| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) |
| Trouble du Déficit de l'Attention avec Hyperactivité (TDAH) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Attention Disorder |
| Trouble de l'attention |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Behavioral Disciplines and Activities [F04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether methylphenidate has a different impact on the brain circuits associated with cognitive functions in the two clinical populations studied (adult ADHD patients and patients with attention deficit post-mood disorder) and compared to controls. |
| Déterminer si le méthylphénidate impacte différemment les circuits cérébraux associés à des fonctions cognitives dans les deux populations cliniques étudiées (patients TDAH adultes et patients avec déficit attentionnel post trouble de l'humeur) et en comparaison aux témoins. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1- To determine the effect of methylphenidate on the basal cerebral flow in the two clinical populations and in the controls (healthy subjects).
2- Determine if methylphenidate has a different impact on cognitive performance in the two clinical populations studied and compared to controls (healthy subjects).
3- Confirm the effect of methylphenidate on the maintenance of cortical awakening.
4- Distinguish the brain networks impacted by methylphenidate (maintenance of attention or inhibition) with MRI and EEG. |
1- Déterminer l'effet du méthylphénidate sur le débit cérébral de base dans les deux populations cliniques et chez les témoins (sujets sains).
2- Déterminer si le méthylphénidate a un impact différent sur les performances cognitives dans les deux populations cliniques étudiées et en comparaison aux témoins (sujets sains).
3- Confirmer l'effet du méthylphénidate sur le maintien de l'éveil cortical.
4- Distinguer les réseaux cérébraux impactés par le méthylphénidate (maintien de l'attention ou inhibition) avec l'IRM et l'EEG.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Common criteria for all groups:
- Subject (male or female) aged 18 to 60 years
- Subject affiliated to a social health insurance plan, or beneficiary / beneficiary of such a plan
- Able to understand the objectives and risks of the research and to give dated and signed informed consent
- Subject who has been informed of the results of the prior medical examination
- Subject with a "health pass" in relation to the SARS-Cov2 pandemic as defined by current legislation, if applicable
- Subject agreeing not to consume narcotics during the study (except tobacco and alcohol)
- For a woman of childbearing age:
*blood pregnancy test prescribed at inclusion, the result of which must be negative before taking the study treatment
*effective contraception throughout the study
*and agreement to perform a urine pregnancy test before each MRI
Group A: ADHD patients without associated mood disorder (ADHD-P)
- Diagnosis of ADHD according to DSM-5 (in particular criterion B: presence of symptoms before the age of 12 years) NB: the diagnosis was not necessarily made at this age.
- Subjects benefiting or not from a methylphenidate treatment
Group B: patients with attention deficit due to/accentuated by mood disorders (ADHD-HD)
- Association of ADHD symptoms with attentional disorders according to the combination of the following criteria:
* DSM-5 diagnosis of recurrent depressive disorder or bipolar disorder
*Currently euthymic, i.e., a QIDS-16 depression score < 6 (Appendix 1) and a YRMS mania score < 6 (Appendix 2), and clinically stabilized for at least 6 weeks prior to inclusion (stable treatment and out of acute phase). NB: for QIDS item 10 (concentration/decision making, score only decision making)
*Criterion A of adult ADHD according to DSM-5 (at least 5 symptoms of inattention and/or hyperactivity/impulsivity)
*Absence of Criterion D in childhood, adolescence and prior to mood disorders (i.e., absence of significant impact with reduced social, academic or occupational functioning)
*Criterion D present (symptoms have a significant impact with reduced social, academic or occupational functioning)
- Whether or not the subject is receiving treatment for mood disorders that is approved for:
*mood stabilizers (lithium, valproate, lamotrigine, oxcarbazepine),
*antidepressants (SSRIs, SNRIs ≤150mg/d venlafaxine and ≤60mg/d duloxetine), benzodiazepines at stable doses for more than one month (maximum daily dose of 10mg diazepam equivalent).
- Subjects with or without methylphenidate treatment
Group C: healthy control subjects
- Subjects with no psychiatric or neurological history |
Critères communs à tous les groupes :
- Sujet (homme ou femme) âgé(e) de 18 à 60 ans
- Sujet affilié à un régime de protection sociale d’assurance maladie, ou bénéficiaire / ayant-droit d’un tel régime
- Sujet apte à comprendre les objectifs et les risques liés à la recherche et à donner un consentement éclairé daté et signé
- Sujet ayant été informé des résultats de la visite médicale préalable
- Sujet disposant d’un « pass sanitaire » en relation avec la pandémie SARS-Cov2 tel que défini par la législation en vigueur, si applicable
- Sujet acceptant de ne pas consommer de produits stupéfiants pendant la durée de l’étude (à l’exception du tabac et de l’alcool)
- Pour une femme en âge de procréer :
*test de grossesse sanguin prescrit à l’inclusion et dont le résultat devra être négatif avant toute prise du traitement à l’étude
*contraception efficace tout au long de l’étude
*et acceptation de réaliser un test de grossesse urinaire avant chaque IRM
Groupe A : patients TDAH sans trouble de l'humeur associé (TDAH-P)
- Diagnostic de TDAH selon DSM-5 (notamment critère B : présence de symptômes avant l'âge de 12 ans) NB: le diagnostic n'a pas été forcément posé à cet âge.
- Sujet bénéficiant ou non d'un traitement par méthylphénidate
Groupe B : patients avec déficit attentionnel suite à/accentué par troubles de l'humeur (TDAH-TH)
- Association de symptômes TDAH avec troubles attentionnels selon l'association des critères suivants :
*Diagnostic de trouble dépressif récurrent ou trouble bipolaire selon le DSM-5
*Actuellement euthymique, c'est à dire un score de dépression à la QIDS-16 < 6 (Annexe 1) et un score de manie à la YRMS < 6 (Annexe 2), et cliniquement stabilisé depuis au moins 6 semaines avant l’inclusion (traitement stable et hors phase aigüe). NB: pour l'item 10 de la QIDS (concentration/prise de décision, ne coter que la prise de décision)
*Critère A de TDAH de l'adulte selon DSM-5 (soit au moins 5 symptômes d'inattention et/ou d'hyperactivité/impulsivité)
*Absence du critère D pendant l'enfance, l'adolescence et avant les troubles de l'humeur (c'est-à-dire absence de retentissement significatif avec réduction de la qualité du fonctionnement social, académique ou professionnel)
*Présence du critère D actuellement (les symptômes ont un retentissement significatif avec réduction de la qualité du fonctionnement social, académique ou professionnel)
- Sujet bénéficiant ou non d'un traitement pour les troubles de l'humeur autorisé :
*stabilisateurs de l'humeur (lithium, valproate, lamotrigine, oxcarbazepine),
*antidépresseurs (ISRS, IRSNa ≤150mg/j de venlafaxine et ≤60mg/j de duloxetine), benzodiazepines à doses stables depuis plus d'un mois (dose journalière maximum de équivalent à 10mg de diazepam).
- Sujet bénéficiant ou non d'un traitement par méthylphénidate
Groupe C : sujets sains contrôle
- Sujet sans antécédent psychiatrique et neurologique |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Common criteria for all groups
- Subject with a contraindication to methylphenidate:
* hypersensitivity to the active substance,
* glaucoma
* pheochromocytoma,
* treatment with other indirect sympathomimetics or alpha sympathomimetics (oral and/or nasal), irreversible MAOIs
* Hyperthyroidism or thyrotoxicosis,
* Pre-existing cardiovascular disorders including severe hypertension, heart failure, arterial occlusive disease, angina pectoris, congenital heart disease with hemodynamic impact, cardiomyopathy, myocardial infarction, arrhythmias and potentially life-threatening channelopathies (disorders caused by ion channel dysfunction),
* Pre-existing cerebrovascular disorders, cerebral aneurysms, vascular abnormalities including vasculitis or stroke,
* wheat allergy (other than celiac disease)
- Unstabilized psychiatric disorders: severe depression, anorexia nervosa or anorexic disorder, suicidal tendencies, psychotic symptoms, severe mood disorders, mania, schizophrenia, psychopathic or borderline personality disorder
- Family history of ventricular arrhythmia, sudden death, particularly of cardiac origin, or unexplained death
- Subjects with a contraindication to MRI: presence of a non-removable ferromagnetic body, prosthesis, pacemaker, medication delivered by an implanted pump, vascular clip or stent, heart valve or ventricular bypass
- History that may affect brain anatomy or be related to an abnormality (neonatal distress, neurosurgical operation, comitiveness, stroke, head injury with loss of consciousness of more than 15 minutes and mental retardation)
- History that may affect brain function (general anesthesia or electroconvulsive therapy within 3 months prior to inclusion)
- Substance use disorder, according to DSM-5 criteria (excluding tobacco)
- Pregnant women or, in women of childbearing age and capacity (not infertile), lack of effective contraception
- Subjects participating in other research involving an investigational product
- Nursing women
- Serious or unstabilized somatic pathology.
- Subject deprived of liberty, or under forced care
- Subject under court protection
- Subject under guardianship or curatorship
- Impossibility to give the subject informed information (subject in an emergency situation, difficulties in understanding the subject, ...)
- Subject in a period of exclusion defined by another protocol in progress |
Critères communs à tous les groupes
- Sujet présentant une contre-indication au méthylphénidate :
• hypersensibilité à la substance active,
• glaucome,
• phéochromocytome,
• traitement par d’autres sympathomimétiques indirects ou des sympathomimétiques alpha (voies orale et/ou nasale), IMAO irréversibles
• Hyperthyroïdie ou thyrotoxicose,
• Troubles cardiovasculaires préexistants incluant hypertension sévère, insuffisance cardiaque, artériopathie occlusive, angine de poitrine, cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique, cardiomyopathie, infarctus du myocarde, arythmies et canalopathies (troubles causés par un dysfonctionnement des canaux ioniques) pouvant potentiellement mettre en jeu le pronostic vital,
• Préexistence de troubles cérébrovasculaires, anévrisme cérébral, anomalies vasculaires, y compris vascularite ou accident vasculaire cérébral,
• allergie au blé (autre que la maladie cœliaque)
- Troubles psychiatriques non stabilisés : dépression sévère, anorexie mentale ou troubles anorexiques, tendances suicidaires, symptômes psychotiques, troubles de l’humeur sévères, manie, schizophrénie, trouble de la personnalité psychopathique ou limite (borderline).
- Antécédents familiaux d’arythmie ventriculaire, de mort subite notamment d’origine cardiaque ou de décès inexpliqué
- Sujet ayant une contre-indication à la réalisation d’une IRM : présence de corps ferromagnétique non retirable, prothèse, pacemaker, médicaments délivrés par une pompe implantée, clip ou stent vasculaire, valve cardiaque ou dérivation ventriculaire
- Antécédents susceptibles d’affecter l’anatomie cérébrale ou d’être liés à une anomalie (souffrance néonatale, opération neurochirurgicale, comitialité, AVC, traumatisme crânien avec perte de connaissance de plus de 15 minutes et retard mental)
- Antécédents susceptibles d’affecter le fonctionnement cérébral (une anesthésie générale ou une électroconvulsivothérapie dans les moins de 3 mois précédant l’inclusion)
- Trouble lié à l'usage de substance, selon critères DSM-5 (sauf tabac)
- Femmes enceintes ou, chez les femmes en âge et en capacité de procréer (non stériles), absence d’une contraception efficace
- Sujet participant à une autre recherche portant sur un produit expérimental
- Femmes allaitantes
- Pathologie somatique grave ou non stabilisée.
- Sujet privé de liberté, ou en soins sous contrainte
- Sujet sous sauvegarde de justice
- Sujet sous tutelle ou sous curatelle
- Impossibilité de donner au sujet des informations éclairées (sujet en situation d’urgence, difficultés de compréhension du sujet, …)
- Sujet en période d’exclusion définie par un autre protocole en cours
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Effect of methylphenidate on the task vs. rest in a region defined by its involvement in the cognitive task and its reactivity to methylphenidate. ROI (Region of Interest) analysis to maximize power. |
| Effet du méthylphénidate sur le différentiel d'activation tâche vs. repos dans une région définie par son implication dans la tâche cognitive et sa réactivité au méthylphénidate. Analyse en ROI (Region of Interest) pour maximiser la puissance. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Between Day 14 and day 60 after the randomisation |
| Entre J14 et J60 après la randomisation |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1- Decrease in rCBF (regional Cerebral Blood Flow) in the methylphenidate condition vs. placebo, in the different groups.
2- Improved cognitive performance on tests of sustained attention, working memory and flexibility following the administration of methylphenidate, in the different groups.
3- Stabilization of the power of the EEG spectrum in the low frequencies (delta (1-4Hz) and theta (4-8Hz)) in the methylphenidate condition vs. placebo.
4-a MRI: Interaction group x treatment x task on cerebral activation linked to sustained attention and linked to the inhibition corresponding to each of these tasks.
4-b EEG: Group x treatment x task interaction on the amplitude of the P300 wave linked to sustained attention (P300b) and linked to inhibition (P300a) corresponding to each of these tasks. |
1- Baisse du rCBF (regional Cerebral Blood Flow) dans la condition méthylphénidate vs. placebo, dans les différents groupes.
2- Amélioration des performances cognitives aux tests d'attention soutenue, de mémoire de travail et de flexibilité suite à l’administration du méthylphénidate, dans les différents groupes.
3- Stabilisation de la puissance du spectre EEG dans les basses fréquences (delta (1-4Hz) et theta (4-8Hz)) dans la condition méthylphénidate vs. placebo.
4-a IRM : Interaction groupe x traitement x tâche sur l'activation cérébrale liée à l'attention soutenue et liée à l'inhibition correspondant à chacune de ces tâches.
4-b EEG : Interaction groupe x traitement x tâche sur l'amplitude de l'onde P300 liée à l'attention soutenue (P300b) et liée à l'inhibition (P300a) correspondant à chacune de ces tâches.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Between Day 14 and day 60 after the randomisation |
| Entre J14 et J60 après la randomisation |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 60 |
Print
