E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced solid tumors |
Tumori solidi avanzati |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10065252 |
E.1.2 | Term | Solid tumor |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 2 Study • Determine the antitumor activity of repotrectinib in pediatric and young adult subjects with advanced or metastatic malignancies harboring ALK, ROS1 or NTRK1-3 alterations. |
Fase 2: • Determinare l’attività antitumorale di repotrectinib nei soggetti pediatrici e giovani adulti con patologie maligne avanzate o metastatiche con alterazioni di ALK, ROS1 o NTRK1-3. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Determine the antitumor activity in terms of DOR, overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) following treatment with repotrectinib • Determine intracranial antitumor activity of repotrectinib • Evaluate the safety and tolerability of repotrectinib at the pediatric RP2D • Characterize the PK of repotrectinib at the pediatric RP2D |
• Determinare l’attività antitumorale in termini di DOR, sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da malattia (PFS) in seguito al trattamento con repotrectinib • Determinare l’attività antitumorale intracranica di repotrectinib • Valutare la sicurezza e la tollerabilità di repotrectinib alla RP2D pediatrica • Caratterizzare la PK di repotrectinib alla RP2D pediatrica |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Phase 2: EU will not participate in Cohort 1. Cohort 2: Subjects with NTRK+ advanced solid tumors (including primary CNS tumors), TRK TKI-pretreated. Nonresponse, disease progression or intolerability to at least 1 but no more than 2 prior TRK TKIs. Any prior lines are allowed. Cohort 3: in the EU: (1) subjects with NTRK fusions without centrally confirmed measurable disease but otherwise eligible for Cohort 2, and (2) subjects with ROS1 fusions. •Documented genetic ALK, ROS1, or NTRK1-3 alteration as identified by local testing in a CLIA laboratory in the US or equivalent. •For subjects enrolled per tissue-based test, adequate tumor tissue should be sent prior to enrollment to the central lab. If archived tumor tissue is not available, a fresh biopsy should be obtained. For subjects enrolled by liquid biopsy test; blood samples should be sent prior to enrollment to the central lab. 2.Subjects must have recovered from the acute toxic effects of all previous therapies prior to study enrollment to CTCAE v4.03 criteria =grade 1, with the exception of alopecia. Subjects must not have received the therapies indicated below for the specified time period: •Chemotherapy: Last dose given at least 14 days or 5 half-lives before the start date for repotrectinib. •Monoclonal antibodies (not including IO therapeutic antibodies): Last dose given at least 21 days prior to the start date for repotrectinib. •Immunotherapy (eg, IO therapeutic antibodies or tumor vaccine): Subject is eligible after 28 days of completion prior to first dose of repotrectinib. Steroids are not considered immunotherapy. •Radiation therapy: Subjects must not have received radiation for a minimum of 2 weeks prior to study enrollment. If extensive bone marrow radiation, at least 42 days must have elapsed. •HSCT: Subjects are eligible 12 weeks after infusion following myeloablative therapy (timed from first day of repotrectinib). Subjects who have received an infusion to support nonmyeloablative therapy (such as 131I MIBG) are eligible at any time as long as they meet the other criteria. •131I-MIBG therapy: A minimum of 6 weeks must have elapsed after 131I-MIBG therapy prior to start of repotrectinib. •Growth factors: Subjects are eligible 14 days after last dose of long-acting growth factor or 7 days after short-acting growth factor. •Any investigational agent or anticancer therapy other than chemotherapy and not otherwise noted: Not within 2 weeks prior to planned start of repotrectinib or 5 half-lives, whichever is shorter. •Any prior treatment with a TKI of ALK/ROS1/NTRK does NOT exclude subject from study. 3.All subjects must have measurable disease by RECIST v1.1 or RANO criteria at time of enrollment. For Phase 2 subjects in Cohort 2 must have prospectively confirmed measurable disease by BICR prior to enrollment. •Exception: Neuroblastoma subjects are permitted to have evaluable disease only. 4.Subjects with Primary CNS Tumors or metastases must be neurologically stable on a stable or decreasing dose of steroids for at least 14 days prior to enrollment. 5.Subjects must have a Lansky (<16 years) or Karnofsky (=16 years) score =50. Subjects who are unable to walk because of paralysis or tumor pain, but who are up in a wheelchair, will be considered ambulatory for the performance score. 6.Life expectancy =12 weeks. 7.Screening Local laboratory values: ANC=1.500/mm3, = 750/mm3, if known bone marrow involvement PLT= 100.000/mm3 independent of platelets transfusion support for at least 7 days prior to dosing, = 50.000/mm3, if known bone marrow involvement Hemoglobin= 8.0 g/dL independent of red blood cell transfusion support for at least 7 days prior to dosing, unless bone marrow involvement identified at enrollment Serum creatinine or creatinine clearance* Within normal limits per age or creatinine clearance or nuclear GFR>40 mL/min Total serum bilirubin < 1.5 × ULN AST/ALT<2.5 × ULN; <5 × ULN if liver metastases are present ALP <2.5 × ULN; <5 × ULN if liver and/or bone metastasis are present. Serum calcium, magnesium, and potassium: Normal or =CTCAE grade 1 with or without supplementation. 8.WOCBP must have a negative serum pregnancy test during screening and be neither breastfeeding nor intending to become pregnant during study participation. Female subjects will be considered to be of childbearing potential unless they have undergone permanent contraception or have premature menopause. For WOCBP and for men, agreement to use an effective contraceptive method from the time of screening until 5 weeks (WOCBP) or 6 months (men) after administration of the last dose of any study medication. 9.Ability to comply with study procedures. 10.The subject, parent or guardian must voluntarily sign and date an informed consent approved (in addition to pediatric assent, if required) by an IEC, prior to the initiation of any study specific procedures. 11.=25 years at C1D1. |
1. Fase 2: L’UE non parteciperà alla Coorte 1. Coorte 2: Sog con tumori solidi avanzati NTRK+ (compresi tumori primari del SNC), pre-trattati con TKI di TRK. Si richiede assenza di risposta, progressione di malattia o intolleranza ad almeno 1 ma a non più di 2 precedenti TKI di TRK . Sono ammessi i sogg che si siano sottoposti a un numero qualsiasi di cicli di chemio- o immunoterapia. Coorte 3: Nell’UE, (1) soggetti con fusioni di NTRK senza malattia misurabile confermata da valutazione centralizzata ma altrimenti idonei per la Coorte 2, e (2) soggetti con fusioni di ROS1. - Alterazione genetica documentata di ALK, ROS1 o NTRK1-3 identificata mediante test locale in un lab conforme al regolamento CLIA negli US o altro lab accreditato equivalente -Per i sogg arruolati in base a un test diagnostico su tessuto, un campione di tessuto adeguato deve essere inviato prima dell’arruolamento al lab centrale. Nei casi in cui non sia disponibile un tessuto tumorale archiviato, deve essere ottenuta una nuova biopsiao. - Per i sogg arruolati in base a un test su biopsia liquida, saranno richiesti campioni di sangue da inviare al lab centralizzato prima dell’arruolamento 2. i sogg devono essersi ristabiliti dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie prima dell’arruolamento, raggiungendo il grado 1 o inferiore dei CTCAE v 4.03, con l’eccezione dell’alopecia. I sogg non devono aver ricevuto le terapie indicate sotto per il periodo di tempo specificato: Chemioterapia: ultima dose somministrata almeno 14 giorni o 5 emivite prima della data di inizio di repotrectinib. Anticorpi monoclonali (esclusi anticorpi terapeutici IO): Ultima dose almeno 21 giorni prima della data di inizio di repotrectinib. Immunoterapia (ad es, anticorpi terapeutici IO o vaccino per il tumore): il sogg è idoneo dopo 28 giorni di completamento prima della prima dose di repotrectinib. Gli steroidi non sono considerati immunoterapia Terapia con radiazioni: i sogg non devono aver ricevuto radiazioni per un minimo di 2 settimane prima dell’arruolamento nello studio. Nel caso di irradiazioni estese, devono essere trascorsi almeno 42 giorni. (HSCT): i sogg sono idonei 12 sett dopo l’infusione di cellule staminali ematopoietiche autologhe in seguito alla terapia mieloablativa (tempo al primo giorno di repotrectinib). I sogg che hanno ricevuto un’infusione di cellule staminali ematopoietiche autologhe a supporto di una terapia non-mieloablativa (come 131I-MIBG) sono idonei in qualsiasi momento, a condizione che soddisfino gli altri criteri di idoneità. Terapia 131I-MIBG: min 6 sett dopo la terapia 131I-MIBG prima di iniziare repotrectinib. Fattori di crescita: i sogg sono idonei 14 giorni dopo l’ultima dose di fattore di crescita a lunga durata o 7 giorni dopo il fattore di crescita a breve durata. Altri agenti sperimentali o terapia antitumorale diversa dalla chemioterapia e non altrimenti indicata: non entro 2 sett prima dell’inizio programmato di repotrectinib o 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più breve. Qualsiasi eventuale trattamento con un TKI di ALK/ROS1/NTRK NON esclude il sogg dallo studio 3. Tutti i sogg devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 o i criteri RANO al momento dell’arruolamento. Solo per la fase 2: i sogg nella Coorte 2 devono avere una malattia misurabile confermata prospetticamente dal BICR prima dell’arruolamento. Eccez: i sogg con neuroblastoma possono avere solo la malattia valutabile 4.i sogg con un tumore primario del SNC o metastasi al SNC devono essere stabili dal punto di vista neurologico a una dose stabile o in corso di diminuzione di steroidi per almeno 14 giorni prima dell’arruolamento 5. I sogg devono avere un punteggio Lansky (< 16 anni) o Karnofsky (= 16 anni) =50. I sogg che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o dolore a causa del tumore, ma che sono in sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti allo scopo di valutare il punteggio di performance. 6. Aspettativa di vita = 12 settimane. 7. Valori di laboratorio allo screening ANC=1.500/mm3, = 750/mm3, nel caso di interessamento noto del midollo osseo PLT= 100.000/mm3 indipendentemente da terapia di supporto con trasfusione di piastrine per almeno 7 giorni prima del dosaggio, = 50.000/mm3 nel caso di interessamento noto del midollo osseo Emoglobina = 8.0 g/dL indipendentemente da terapia di supporto con trasfusione di globuli rossi per almeno 7 giorni prima del dosaggio, a meno che non venga identificato l’interessamento del midollo osseo all’arruolamento Creatinina sierica o clearance della creatinina*Entro i limiti di normalità o clearance della creatinina o GFR nucleare > 40 ml/min Bilirubina sierica totale < 1.5 × ULN AST/ALT<2.5 × ULN; <5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche ALP <2.5 × ULN; <5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche e/o ossee. Calcio, magnesio e potassio sierici: Normali o = CTCAE grado 1 con o senza integrazione. 8. per i restanti criteri di inc si prega di riferirsi al Protocollo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Concurrent participation in another therapeutic clinical trial. 2. Subjects with neuroblastoma with only bone marrow disease evaluable by bone marrow aspiration only. 3. Major surgery within 14 days (2 weeks) prior to Cycle 1 Day 1. Central venous access (Broviac, Mediport, etc.) placement does not meet criteria for major surgery. 4. Subjects who are pregnant or breast feeding. 5. Subjects with known active infections requiring ongoing treatment (bacterial, fungal, or viral, including HIV). 6. Subjects with gastrointestinal disease (eg, Crohn’s disease, ulcerative colitis, short gut syndrome) or other malabsorption syndromes that would impact on drug absorption. 7. Any of the following cardiac criteria: • Mean resting corrected QT interval (electrocardiogram [ECG] interval measured from the onset of the QRS complex to the end of the T wave) for heart rate (QTc) > 480 msec obtained from 3 ECGs, using the screening clinic ECG machine-derived QTc value • Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction, or morphology of resting ECG (eg, complete left bundle branch block, third degree heart block, second degree heart block, PR interval >250 msec) • Any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events such as heart failure, hypokalemia, congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome, or any concomitant medication known to prolong the QT interval (Appendix 5) 8. Subjects with peripheral neuropathy with CTCAE grade = 2. 9. Subjects with other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that, per the judgement of the Investigator or Sponsor, may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or that may interfere with the interpretation of study results, or make the subject inappropriate for entry into the study, or could compromise protocol objectives. 10. Subjects being treated with or anticipating the need for treatment with strong CYP3A4 inhibitors or inducers as listed in Appendix 4. |
1. Partecipazione concomitante ad altra sperimentazione clinica terapeutica. 2. Soggetti con neuroblastoma con sola malattia del midollo osseo valutabile solo mediante aspirato midollare. 3. Intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni (2 settimane) precedenti il Ciclo 1 Giorno 1. Il posizionamento di un accesso venoso centrale (Broviac, Mediport, ecc.) non soddisfa i criteri di un intervento maggiore. 4. Soggetti in gravidanza o allattamento. 5. Soggetti con infezione attiva nota che richiede un trattamento continuo (batterica, fungina o virale, compreso HIV). 6. Soggetti con patologie gastrointestinali (ad es. malattia di Crohn, colite ulcerosa, sindrome dell’intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che influenzerebbero l’assorbimento del farmaco. 7. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: • Intervallo QT medio a riposo corretto (intervallo all’elettrocardiogramma [ECG] misurato dall’inizio del complesso QRS alla fine dell’onda T) per frequenza cardiaca (QTc) > 480 ms ottenuto da 3 ECG, utilizzando il valore QTc dell’apparecchiatura ECG dell’ospedale utilizzata per lo screening • Qualsiasi anomalia clinicamente rilevante del ritmo, della conduzione o morfologia sull’ECG a riposo (per esempio: blocco di branca sinistro, blocco atrioventricolare di II o III grado, intervallo PR > 250 ms) • Qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o eventuali farmaci concomitanti che notoriamente possono causare il prolungamento dell’intervallo QT ( Appendice 5) 8. Soggetti con neuropatia periferica di grado CTCAE = 2. 9. Soggetti con altre patologie cliniche gravi acute o croniche o psichiatriche, oppure alterazioni di laboratorio che, secondo il giudizio dello Sperimentatore o del Promotore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco dello studio, o che potrebbero interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio oppure rendere il soggetto non idoneo all'arruolamento nello studio oppure potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo. 10. Soggetti in trattamento o che necessiteranno di trattamento con forti inibitori o induttori di CYP3A4 come elencati nell’Appendice 4. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
for Phase 2: • ORR as determined by BICR |
per la Fase 2: Tasso di risposta globale (ORR) determinato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The ORR will be defined as the proportion of subjects with a confirmed complete response (CR) or partial response (PR). A confirmed response is a response that persists on a repeat-imaging performed at least 4 weeks after initial documentation of response. Subjects with a confirmed objective response (CR or PR) will be referred to as responders. Nonresponders will include subjects without a confirmed objective response, SD, or PD. The ORR will be reported as the proportion of responders along with the corresponding 2-sided 95% Clopper-Pearson exact CI. |
L'ORR sarà definito come la proporzione di soggetti con una risposta completa confermata (CR) o una risposta parziale (PR). Una risposta confermata è una risposta che persiste su una ripetizione dell'imaging eseguita almeno 4 settimane dopo la documentazione iniziale della risposta. I soggetti con una risposta obiettiva confermata (CR o PR) saranno indicati come responder. I non responder includeranno soggetti senza una risposta obiettiva confermata, SD o PD. L'ORR verrà riportato come percentuale di responder insieme al corrispondente IC esatto di Clopper-Pearson al 95% a 2 code. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• DOR, TTR, and CBR • Intracranial tumor response • Central nervous system progression-free survival (CNS-PFS) in subjects with measurable brain metastases • PFS and OS • Type, incidence, severity, timing, seriousness, and relatedness of AEs and laboratory abnormalities |
• DOR, TTR e CBR • Risposta tumorale intracranica • Sopravvivenza libera da progressione del sistema nervoso centrale (SNC-PFS) nei soggetti con metastasi cerebrali misurabili • PFS e OS • Tipo, incidenza, intensità, tempistica, gravità e correlazione degli AE e delle alterazioni di laboratorio |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The DOR will be defined from the first date of objective response (either CR or PR) to first documentation of radiographic disease progression, as assessed by RECIST v1.1. The DOR will be censored at the last tumor assessment date for subjects without disease progression who have not died within 28 days of the last dose of study treatment. The DOR will only be calculated for the subgroup of subjects with a confirmed objective tumor response. The DOR will be summarized in the populations of subjects with a confirmed CR or PR using the Kaplan-Meier method and will be displayed graphically where appropriate. The median event time (if appropriate) and 2-sided 95% CI for the median will be provided. |
Il DOR sarà definito dalla prima data di risposta obiettiva (CR o PR) alla prima documentazione della progressione della malattia radiografica, come valutato da RECIST v1.1. Il DOR sarà censurato alla data dell'ultima valutazione del tumore per i soggetti senza progressione della malattia che non sono deceduti entro 28 giorni dall'ultima dose del trattamento in studio. Il DOR verrà calcolato solo per il sottogruppo di soggetti con una risposta tumorale obiettiva confermata. Il DOR sarà riassunto nelle popolazioni di soggetti con una CR o PR confermata utilizzando il metodo Kaplan-Meier e sarà visualizzato graficamente ove appropriato. Sarà fornito il tempo mediano all’evento (se appropriato),i con i rispettivi CI bilaterali al 95%. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
This is a Phase I/II study, but only Phase II will be conducted in Italy. |
Questo è uno studio di fase I/II, ma solo la fase II sarà condotta in Italia. |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Korea, Democratic People's Republic of |
Singapore |
Taiwan |
United States |
France |
Spain |
Italy |
Denmark |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |