| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with relapsed or refractory cHL that has not responded to, or has progressed after, the previous treatment |
| Pazienti con Linfoma di Hodgkin (cHL) recidivato o refrattario che non abbiano risposto o siano andati in progressione dopo il precedente trattamento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with relapsed or refractory cHL that has not responded to, or has progressed after, the previous treatment |
| Pazienti con Linfoma di Hodgkin (cHL) recidivato o refrattario che non abbiano risposto o siano andati in progressione dopo il precedente trattamento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020328 |
| E.1.2 | Term | Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine, in patients with relapsed or refractory cHL, the rate of complete response (CR) to ruxolitinib in combination with brentuximab (Cohort-1) or nivolumab (Cohort-2), reached by the end of treatment with the study drug combination. |
| Determinare il tasso di risposta completa (CR) raggiunto al termine del trattamento di combinazione con ruxolitinib e brentuximab (Coorte-1) o nivolumab (Coorte-2) in pazienti affetti da cHL recidivato/refrattario |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the safety of ruxolitinib in combination with brentuximab (Cohort-1) or nivolumab (Cohort-2).
• To determine the rates of partial response (PR) and stable disease (SD) observed during ruxolitinib treatment and/or at the end of ruxolitinib treatment.
• To determine the rate of CR, PR and SD observed while patients are off-ruxolitinib and may continue brentuximab (Cohort-1) or nivolumab (Cohort-2) on study.
• To assess the rate of successful hematopoietic stem cell harvesting and bridging to transplantation in both cohorts.
• To assess the efficacy of subsequent treatments that the patients might receive after those planned in the current study.
• To assess the survival of patients.
• To identify genetic and non-genetic biomarkers of response through centralized analysis (at the Sponsor Institution) of solid and serial liquid biopsies. |
• Valutare la sicurezza del ruxolitinib utilizzato in combinazione con brentuximab (coorte-1) o nivolumab (coorte-2).
• Determinare i tassi di risposta parziale (PR) e malattia stabile (SD) osservati durante il trattamento con ruxolitinib e al termine dello stesso.
• Determinare i tassi di CR, PR e SD osservati dopo il termine della terapia con ruxolitinib nei pazienti che continuano il brentuximab (Coorte-1) o il nivolumab (Coorte-2) all’interno dello studio.
• Valutare il tasso di riuscita nella raccolta di cellule staminali e “bridging” al trapianto in entrambe le coorti.
• Valutare l’efficacia di trattamenti successivi che il paziente potrà ricevere dopo quelli previsti dallo studio.
• Determinare la durata di risposta e la sopravvivenza dei pazienti.
• Identificare biomarcatori di risposta genetici e non-genetici attraverso un’analisi centralizzata (presso il centro coordinatore) di campioni bioptici tissutali e biopsie liquide seriate. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Cohort-1: ruxolitinib + brentuximab
1. Adult patients with CD30+ cHL relapsed or refractory after autologous stem cell transplantation (ASCT), or after at least two previous lines of treatment if ASCT or polichemotherapy do not represent treatment options (as per AIFA label of brentuximab). Patients must also fulfill other specific inclusion and exclusion criteria described below ("Additional inclusion and exclusion criteria").
[2.Even when fulfilling the criteria of point 1 above, patients cannot be enrolled if:
i) They had previously received an allotransplant (as they would be blocked by the AIFA registry for brentuximab);
ii) or they can receive less than 6 infusions of brentuximab through the AIFA registry (due to previous infusions of the drugs through the registry);
iii) or they had progressed on brentuximab after activating the AIFA registry for this drug (because progression on brentuximab recorded in the AIFA registry would block further requests of the drug through this registry).
3. If complying with the criteria of points 1 and 2 above, patients progressing after previous treatment in Cohort-2 may be enrolled in Cohort-1 upon decision of the Sponsor in conjunction with the clinical investigator(s).
4. If complying with the criteria of points 1 and 2 above, patients taken off Cohort-2 due to important toxicity from nivolumab may be enrolled in Cohort-1, upon decision of the Sponsor in conjunction with the clinical investigator(s), as long as they have not responded (i.e., no PR nor CR) to the treatment received in Cohort-2.
Cohort 2: ruxolitinib + nivolumab
1. Adult patients with relapsed or refractory cHL previously treated with both ASCT and brentuximab (as per AIFA label of nivolumab). Patients must also fulfill other specific inclusion and exclusion criteria described below (see below section "Additional inclusion and exclusion criteria").
2. Patients fulfilling the criteria of point 1 above can be enrolled even if:
i) They had previously received an allotransplant (which does not block the AIFA registry for nivolumab);
ii) They had progressed on nivolumab before activating the AIFA registry for this drug (as they might benefit from combining ruxolitinib to nivolumab). However, even if fulfilling the criteria of point 1 above, patients cannot be enrolled if they progressed on nivolumab after activating the AIFA registry for this drug (because progression on nivolumab recorded in the AIFA registry would block further requests of the drug through this registry).
3. If complying with the criteria of points 1 and 2 above, patients progressing after previous treatment in Cohort-1 may be enrolled in Cohort-2 upon decision of the Sponsor in conjunction with the clinical investigator(s).
4. If complying with the criteria of points 1 and 2 above, patients taken off Cohort-1 due to important toxicity from brentuximab may be enrolled in Cohort-2, upon decision of the Sponsor in conjunction with the clinical investigator(s), as long as they have not responded (i.e., no PR nor CR) to the treatment received in Cohort-1.
Additional inclusion criteria (for both cohorts, see the specific section of the protocol) |
Coorte-1: ruxolitinib + brentuximab
1. Pazienti adulti con cHL CD30+ recidivato o refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ASCT), o dopo almeno due precedenti linee di terapia se l’ASCT o la polichemioterapia non rappresentano opzioni di trattamento (come previsto da indicazione AIFA per brentuximab). I pazienti dovranno inoltre soddisfare ulteriori criteri specifici di inclusione ed esclusione descritti sotto (si veda la sezione "criteri di inclusione ed esclusione addizionali").
[2.Anche in caso soddisfino il criterio di cui sopra al punto 1, i pazienti non potranno essere arruolati nel caso che:
i)abbiano ricevuto in precedenza un trapianto allogenico (in quanto questa fattispecie è bloccata dal registro AIFA del brentuxuimab);
ii)possano ricevere meno di 6 infusioni di brentuximab mediante il registro AIFA (a causa del numero di infusioni già registrate);
iii)siano andati incontro a progressione di malattia durante il trattamento con brentuximab dopo aver attivato il registro AIFA per tale farmaco (in quanto una progressione sotto brentuximab inserita nel registro AIFA bloccherebbe ulteriori richieste di farmaco attraverso il registro stesso). Tuttavia pazienti che soddisfino il criterio 1 potranno essere arruolati anche in caso di progressione in corso di brentuximab se questa è avvenuta prima dell’attivazione del registro AIFA (in quanto in questo caso non sarebbe stata registrata la progressione e i pazienti potrebbero beneficiare della terapia di combinazione con ruxolitinib e brentuximab).]
3. In caso soddisfino i criteri ai punti 1 e 2 di cui sopra, i pazienti in progressione dopo un precedente trattamento in Coorte-2 potranno essere arruolati in Coorte-1 previa decisione congiunta del Promotore e dello sperimentatore(i).
4. In caso soddisfino i criteri ai punti 1 e 2 di cui sopra, i pazienti usciti dalla Coorte-2 a causa di tossicità importante da nivolumab potranno essere arruolati nella Coorte-1, previa decisione congiunta del Promotore e dello sperimentatore(i), in caso di mancata risposta (no PR, no CR) al trattamento ricevuto all’interno della Coorte-2.
Coorte-2: ruxolitinib + nivolumab
1. Pazienti adulti con cHL recidivato o refrattario già trattati in precedenza sia con ASCT che con brentuximab (come previsto da indicazione AIFA per nivolumab). I pazienti dovranno inoltre soddisfare ulteriori criteri specifici di inclusione ed esclusione descritti sotto (si veda la sezione "criteri di inclusione ed esclusione addizionali").
2. I pazienti che soddisfano il criterio di cui sopra al punto 1, potranno essere arruolati anche nel caso che:
i) abbiano ricevuto in precedenza un trapianto allogenico (che non blocca il registro AIFA del nivolumab);
ii) siano andati in progressione in corso di trattamento con nivolumab prima di attivare il registro AIFA per questo farmaco (in quanto potrebbero beneficiare della terapia di combinazione con ruxolitinib e nivolumab).
3. in caso soddisfino i criteri ai punti 1 e 2 di cui sopra, i pazienti in progressione dopo un precedente trattamento in Coorte-1 potranno essere arruolati in Coorte-2 previa decisione congiunta del Promotore e dello sperimentatore(i).
4. in caso soddisfino i criteri ai punti 1 e 2 di cui sopra, i pazienti usciti dalla Coorte-1 a causa di tossicità importante da brentuximab potranno essere arruolati nella Coorte-2, previa decisione congiunta del Promotore e dello sperimentatore(i), in caso di mancata risposta (no PR, no CR) al trattamento ricevuto all’interno della Coorte-1.
Criteri di inclusione addizionali (per entrambi le coorti vedere sezione specifica protocollo). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cohort-1: ruxolitinib + brentuximab
2. Patients cannot be enrolled if:
i) They had previously received an allotransplant (as they would be blocked by the AIFA registry for brentuximab);
ii) or they can receive less than 6 infusions of brentuximab through the AIFA registry (due to previous infusions of the drugs through the registry);
iii) or they had progressed on brentuximab after activating the AIFA registry for this drug (because progression on brentuximab recorded in the AIFA registry would block further requests of the drug through this registry). However, patients fulfilling the criteria of point 1 above can be enrolled if they progressed on brentuximab before activating the AIFA registry (as no record of progression would be present in this registry and the patients might benefit from combining ruxolitinib to brentuximab).
Cohort-2: ruxolitinib + nivolumab
2. ii) Patients cannot be enrolled if they progressed on nivolumab after activating the AIFA registry for this drug (because progression on nivolumab recorded in the AIFA registry would block further requests of the drug through this registry).
Additional exclusion criteria (for both cohorts, except where noted):
1. Previous treatment of cHL with ruxolitinib or another JAK inhibitor received before enrollment in the trial
2. Refractory nausea and vomiting, malabsorption, external biliary shunt, or significant bowel resection that would preclude adequate absorption. Patients must be able to swallow capsules.
3. CNS involvement by lymphoma
4. Currently uncontrolled active infection
5. Other severe, acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may, in the judgment of the clinical investigator and/or the Sponsor, increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, or may make the patient inappropriate for entry into this study
6. Pregnant or lactating females, or patients who are not willing to use an adequate method of birth control until 6 month after the last dose of brentuximab or nivolumab
7. Inability to comply with other requirements of the protocol
8. [for Cohort-2 only] Symptomatic interstitial lung disease or active autoimmune disease (except for vitiligo, type-1 diabetes, hypothyroidism secondary to autoimmune thyroiditis requiring hormonal replacement therapy, and psoriasis not requiring systemic treatment), as per AIFA registry of nivolumab
9. [for Cohort-2 only] Therapy with systemic immunosuppressive agents (which would be blocked by the AIFA registry of nivolumab, except for doses = 10 mg/day of prednisone or equivalent corticosteroids) must have been stopped since at least 2 weeks |
Coorte-1: ruxolitinib + brentuximab
2. I pazienti non potranno essere arruolati nel caso che:
i) abbiano ricevuto in precedenza un trapianto allogenico (in quanto questa fatti specie è bloccata dal registro AIFA del brentuxuimab);
ii) possano ricevere meno di 6 infusioni di brentuximab mediante il registro AIFA (a causa del numero di infusioni già registrate);
iii) siano andati incontro a progressione di malattia durante il trattamento con brentuximab dopo aver attivato il registro AIFA per tale farmaco (in quanto una progressione sotto brentuximab inserita nel registro AIFA bloccherebbe ulteriori richieste di farmaco attraverso il registro stesso). Tuttavia pazienti che soddisfino il criterio 1 potranno essere arruolati anche in caso di progressione in corso di brentuximab se questa è avvenuta prima dell’attivazione del registro AIFA (in quanto in questo caso non sarebbe stata registrata la progressione e i pazienti potrebbero beneficiare della terapia di combinazione con ruxolitinib e brentuximab).
Coorte-2: ruxolitinib + nivolumab
2. ii) I pazienti non potranno essere arruolati in caso di progressione sotto nivolumab avvenuta dopo l’attivazione del registro AIFA per il farmaco (in quanto una progressione sotto nivolumab inserita nel registro AIFA bloccherebbe ulteriori richieste di farmaco attraverso il registro stesso).
Criteri di esclusione addizionali (per entrambe le coorti, eccetto dove diversamente contrassegnato):
1. Precedente trattamento del cHL con ruxolitinib o un altro inibitore di JAK prima dell’arruolamento nello studio.
2. Nausea e vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliare esterno o significativa resezione intestinale che possano precludere l’adeguato assorbimento intestinale. I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule.
3. Localizzazione linfomatosa al sistema nervoso centrale.
4. Presenza di infezione attiva e non controllata.
5. Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche severe o anomalie di laboratorio che possano, a giudizio dello sperimentatore(i) e/o del Promotore, incrementare i rischi associati con la partecipazione allo studio o con la somministrazione dei farmaci in studio, possano interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio, o possano rendere il paziente non idoneo per l’arruolamento in questo protocollo.
6. Donne in gravidanza o durante l’allattamento, o pazienti che non vogliano utilizzare metodi adeguati di contraccezione durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di brentuximab o nivolumab.
7. Incapacità di ottemperare ad altri requisiti del protocollo.
8. [solo per la Coorte-2] malattia interstiziale polmonare sintomatica o malattia autoimmune attiva (con l’eccezione di vitiligine, diabete di tipo-1, ipotiroidismo secondario a tiroidite autoimmune che richieda terapia ormonale sostitutiva e psoriasi tale da non richiedere trattamento sistemico), come previsto dal registro AIFA del nivolumab.
9. [solo per la Coorte-2] il trattamento con immunosoppressori sistemici (che bloccherebbe il registro AIFA del nivolumab, eccetto per dosi = 10 mg/die e di prednisone o equivalenti corticosteroidi) deve essere stato sospeso da almeno due settimane. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in each cohort is to meet or exceed, according to a per-protocol analysis, a pre-determined rate of CR by the end of treatment with the study drug combination (i.e., obtained either at the interim disease evaluation during treatment or at the end of treatment with the study drug combination). The rate of CR has been set at =40% in Cohort-1 and =30% in Cohort-2 (see also "Statistical design and safety measures" below) to improve on the historical CR rates, in relapsed/refractory cHL, of monotherapy with brentuximab (~15-30% depending on the study population) and nivolumab (~10-20%, depending on the study population). The rate of CR will be also assessed according to an intention-to-treat analysis for informative purpose only, because this is a phase-2 non-randomized trial primarily designed to test the anti-lymphoma activity of the study drug combinations. |
| L’endpoint primario in ogni corte è quello di raggiungere o superare, secondo le metodiche di analisi previste dal protocollo, un tasso predeterminato di CR entro la fine del trattamento di combinazione (cioè ottenuto alla rivalutazione di malattia ad interim durante il trattamento di combinazione o alla fine del trattamento di combinazione stesso). I tassi di CR prestabiliti sono =40% per la Coorte-1 e =30% per la Coorte-2 (si veda anche la sezione "disegno statistico e misure di sicurezza" di seguito) al fine di migliorare i tassi di storici di CR, nel cHL recidivato refrattario, della monoterapia con brentuximab (~15-30% in base alla popolazione in studio) e nivolumab (~10-20%, in base alla popolazione in studio). Il tasso di CR sarà anche valutato mediante analisi “intention-to-treat” a solo scopo informativo, in quanto questo è un protocollo di fase-2 non-randomizzato disegnato per testare l’attività anti-linfomatosa della combinazione di farmaci in studio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The timepoints of primary end point evaluation for both treatment cohorts will be after 9 weeks and after 18 weeks of treatment with the study drug combination. |
| I Tempi di rilevazione dell'end point primario per entrambe le coorti di trattamento sono dopo 9 settimane e dopo 18 settimane di trattamento con la combinazione dei due farmaci. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. To describe the type, incidence, grade and relationship to the study drugs of adverse events (AE) occurring in each cohort.
2. To determine the rates of partial response (PR) and stable disease (SD) observed during ruxolitinib treatment and/or at the end of ruxolitinib treatment.
3. To determine the rate of CR, PR and SD observed while patients are off-ruxolitinib and may continue brentuximab (Cohort-1) or nivolumab (Cohort-2) on study.
4. To assess the rate of successful hematopoietic stem cell harvesting and bridging to transplantation in both cohorts.
5. To assess the specific type, efficacy and toxicity of subsequent treatments that the patients might receive after those planned in the current study.
6. To assess the survival of patients:
• Progression-free survival, i.e. from start of treatment until date of
progression;
• Overall survival, i.e. from start of treatment until death from any cause;
• Disease-specific survival, i.e. from start of treatment until death due to the disease or to its treatment;
• Treatment-free survival, i.e. from the end of study treatment until the beginning of a new treatment other than those planned in this study.
7. To identify potential biomarkers of response through centralized analysis (at the Sponsor institution) of:
• Genetic and protein studies on archival and/or newly performed biopsies (e.g., genetic lesions of JAK-STAT pathway members; expression of PDL1, MHC-II, MHC-I and phosphorylated STAT transcription factors)
• Genetic and chemokine (e.g., TARC) studies on liquid biopsies taken before, during and after the study treatments. |
1. Descrivere la tipologia, l’incidenza, il grado e la relazione causale con I farmaci in studio degli eventi avversi (AE) occorsi in ciascuna coorte.
2. Determinare i tassi di risposta parziale (PR) e malattia stabile (SD) osservati durante il trattamento con ruxolitinib e/o alla fine del trattamento con ruxolitinib.
3. Determinare il tasso di CR, PR e SD osservato nei pazienti che, una volta terminato il ruxolitinib continuano il brentuximab (Coorte-1) o il nivolumab (Coorte-2) all’interno dello studio.
4. Valutare il tasso di riuscita nella raccolta di cellule staminali e “bridging” al trapianto in entrambe le coorti.
5. Valutare il tipo specifico, l’efficacia e la tossicità di trattamenti successivi che il paziente potrà ricevere dopo quelli previsti dallo studio
6. Valutare la sopravvivenza dei pazienti:
• “Progression-free survival”, misurata dall’inizio del trattamento fino alla data della progressione;
• “Overall survival”, misurata dall’inizio del trattamento fino alla morte per qualsiasi causa;
• “Disease-specific survival”, misurata dall’inizio del trattamento fino a morte dovuta alla malattia o al suo trattamento;
• “Treatment-free survival”, misurata dalla fine del trattamento previsto dallo studio fino all’inizio di un nuovo trattamento al di fuori di quelli pianificati in questo studio.
7. Identificare potenziali biomarcatori di risposta mediante analisi centralizzata (presso il centro coordinatore) di:
• Studi genetici e di proteine su biopsie da archivio o di nuova esecuzione (ad es. Lesioni genetiche dei membri della via di JAK-STAT; espressione di PDL1, MHC-II, MHC-I e fattori di trascrizione STAT fosforilati)
• Studi genetici e di chemochine (es. TARC) su biopsie liquid prelevate prima, durante e dopo il trattamento previsto dallo studio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The timepoints of secondary end points' evaluation for both treatment cohorts will be during the 3-year follow-up after the end of treatment with the study drug combination. |
| I tempi di rilevazione degli end points secondari per entrambe le coorti di trattamento saranno durante i 3 anni di follow-up dopo la fine del trattamento di combinazione. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| COMBINAZIONE DI FARMACI IN DUE COORTI PARALLELE NON RANDOMIZZATE |
| COMBINATION OF DRUGS IN TWO PARALLEL, NON-RANDOMIZED COHORTS |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 60 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 60 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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