| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Targeting triple negative BREAst cancer |
| Carcinoma mammario triplo negativo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Targeting triple negative BREAst cancer |
| Carcinoma mammario triplo negativo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025541 |
| E.1.2 | Term | Malignant breast neoplasm |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate if the experimental treatments, consisting in the combination of triweekly anthracycline-taxane chemotherapy with cyclic FMD, with or without daily metformin, are able to increase the rate of pCR when compared to historical results with standard anthracycline-taxane chemotherapy. |
| Investigare se uno dei due trattamenti sperimentali, consistenti nell’associazione di chemioterapia standard e DMD, da sola o in combinazione con metformina, sia in grado di incrementare il tasso di risposte patologiche complete (pCRs) rispetto al dato storico relativo alla sola chemioterapia a base di antracicline e taxani. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the tolerability of the experimental arms(AEs)
-To evaluate the safety of each experimental treatment
-To study patient compliance
-To estimate clinical tumor responses, as assessed through Magnetic Resonance Imaging (MRI- RECIST 1.1)
-To estimate patient relapse-free survival (RFS)
-To evaluate distant metastasis-free survival (DMFS)
-To evaluate Overall Survival (OS)
-To study the short-term (intra-cycle) and long-term (across subsequent cycles) effects of the experimental treatments on systemic metabolism
-To correlate experimental treatment-induced modifications of systemic metabolism and immunity with treatment activity
-To correlate tumor gene expression profiles with the efficacy of the experimental arms
-To correlate the tumor mutational status of genes involved in DNA repair, and in the mechanistic Target Of Rapamycin Complex 1 (mTORC 1), PP2A, autophagy and Beclin 1 pathways with the efficacy of the experimental treatments, defined as the rate of pCRs. |
-Verificare la tollerabilità di ciascun braccio di terapia sperimentale (AE G3 e 4)
-Valutare la sicurezza al trattamento sperimentale (AE)
-Studiare la compliance al trattamento
-Stimare la risposta obiettiva tumorale, rilevata mediante le indagini radiologiche (RECIST 1.1)
-Stimare la sopravvivenza libera da malattia (RFS)
-Stimare la sopravvivenza libera da malattia metastatica a distanza (DMFS)
-Studiare gli effetti a breve termine (intra-ciclo) e a lungo termine (inter-ciclo) dei trattamenti sperimentali sul metabolismo sistemico
-Correlare i cambiamenti metabolici ed immunologici indotti dalla DMD con l’attività anti-tumorale della terapia sperimentale
-Correlare il profilo genetico e di espressione genetica tumorale con l’efficacia dei trattamenti sperimentali
-Correlare l’attivazione delle vie di segnalazione di PP2A/GSK-3ß and Beclin1/Vps34 al basale con l’efficacia del trattamento sperimentale
-Correlare le modificazioni del metabolismo sistemico e tumorale (pCR) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Female sex
2.Age = 18 and = 75 years.
3.Evidence of a personally signed and dated informed consent document (ICD) indicating that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study before enrollment
4.Willingness and ability to comply with the prescribed FMD regimen, metformin intake, the scheduled visits, treatment plans, laboratory tests and other procedures.
5.Histologically confirmed diagnosis of invasive TNBC candidate to neoadjuvant chemotherapy and subsequent curative surgery. On the basis of International Guidelines, TNBC is defined by absent or minimal (<1%) expression of oestrogen and progesterone receptors at IHC, and absence of HER2 over-expression or amplification, as defined as an IHC score of 0, 1+, or an IHC score of 2+ with in situ hybridization (ISH) analysis excluding HER2 gene amplification.
6.Patients with localized disease (clinical stage I-III according to TNM). Patients with Stage I TNBC will be included only if the primary tumor is at least 10 mm in greatest dimension (clinical T1c as determined through baseline MRI assessment).
7.Presence of an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1.
8.Presence of adequate bone marrow and organ function as defined by the following laboratory values:
a)ANC = 1.5 x 103/l
b)platelets = 100 x 103/l
c)hemoglobin = 9.0 g/dl
d)calcium (corrected for serum albumin) within normal limits or = grade 1 according to NCI-CTCAE version 5.0 if not clinically significant
e)potassium within the normal limits, or corrected with supplements
f)creatinine < 1.5 ULN
g)blood uric acid < 10 mg/dl
h)ALT and AST = 2 x ULN
i)total bilirubin < 1.5 ULN except for patients with Gilbert syndrome who may only be included if the total bilirubin is < 3.0 x ULN or direct bilirubin < 1.5 x ULN
j)Fasting glucose = 250 mg/dl.
9.Female patients of childbearing potential must agree to sexual abstinence or to use two highly effective methods of contraception throughout the study and for at least six months after the end of the FMD. Abstinence is only acceptable if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Examples of contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year include tubal ligation, male sterilization, hormonal implants, established, proper use of combined oral or injected hormonal contraceptives, and certain intrauterine devices. Alternatively, two methods (e.g., two barrier methods such as a condom and a cervical cap) may be combined to achieve a failure rate of < 1% per year. Barrier methods must always be supplemented with the use of a spermicide. A patient is of childbearing potential if, in the opinion of the Investigator, she is biologically capable of having children and is sexually active.
10.Female patients are not of childbearing potential if they meet at least one of the following criteria:
a) Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy
b) Have medically confirmed ovarian failure
c)Achieved post-menopausal status, defined as: = 12 months of non-therapy-induced amenorrhea or surgically sterile (absence of ovaries) and have a serum FSH level within the
laboratory’s reference range for postmenopausal females. |
1.Pazienti di sesso femminile
2.Età = 18 e = 75 anni.
3.Consenso informato firmato personalmente e datato dal paziente, indicativo del fatto che il medesimo sia stato informato circa tutti gli aspetti dello studio prima dell’arruolamento.
4.Volontà e capacità da parte del paziente di rispettare le indicazioni del protocollo riguardo alla dieta mima-digiuno (DMD), all’assunzione della metformina, alle visite schedulate, al piano di trattamento, agli esami di laboratorio e ad altre procedure.
5.Diagnosi confermata istologicamente di carcinoma mammario triplo-negativo in stadio I-III, candidato a chemioterapia preoperatoria e successivo intervento chirurgico a scopo curativo. Il tumore è definito triplo-negativo, in accordo alle linee guida internazionali, sulla scorta dell’espressione minima o assente (<1%) dei recettori di estrogeni e progesterone all’analisi immunoistochimica (IHC), e dalla concomitante assenza di sovraespressione dell’oncoproteina HER2, definita da un punteggio di 0 o 1 all’esame IHC, oppure da un punteggio di 2 associato all’essenza di amplificazione dell’oncogene HER2 all’esame di ibridazione in situ (ISH).
6.Stadio clinico I-III. Pazienti con neoplasie in stadio I sono arruolabili solo se il tumore ha diametro maggiore superiore a 10 mm (stadio clinico T1c).
7.Performance status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
8.Adeguata funzione midollare e d’organo, definita dai seguenti valori di laboratorio:
a)conta assoluta di neutrofili = 1.5 x 103/L;
b)conta di piastrine = 100 x 103/L;
c)emoglobina = 9.0 g/dL;
d)calcio (corretto per l’albumina sierica) nei limiti di norma o con alterazioni di grado = 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 se non
clinicamente significativo;
e)potassio nei limiti di norma o corretto con supplementi;
f)creatinina < 1.5 volte i limiti di norma
g)uricemia < 10 mg/dL;
h)AST e ALT = 2 volte i limiti superiori di norma.
i)bilirubinemia < 1.5 volte i limiti di norma tranne per pazienti con sindrome di Gilbert, che potranno essere arruolate se la bilirubina totale è < 3.0 volte i limiti di norma o la
bilirubina diretta è < 1.5 volte i limiti di norma;
j)Glicemia a digiuno = 250 mg/dL.
9.Per le donne in età fertile, consenso a mantenere l’astinenza dai rapporti sessuali o a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (cioè con un tasso di fallimento < 1%/anno) per tutta la durata dello studio e per almeno sei mesi dopo la conclusione della DMD. L’astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita abituale della paziente. Metodi contraccettivi adeguati includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile, gli impianti ormonali, i contraccettivi ormonali orali o iniettabili e alcuni dispositivi intra-uterini. In alternativa a questi metodi, è necessario combinare due metodi contraccettivi differenti (es. due metodi di barriera come il condom e il cappuccio cervicale) al fine di ottenere un tasso di fallimento < 1%/anno. I metodi di barriera devono sempre essere associati a uno spermicida.
10.Le donne sono considerate fertili se rispettano uno dei seguenti criteri:
a)sono state sottoposte ad isterectomia o annessiectomia bilaterale
b)soffrono di insufficienza ovarica documentata clinicamente
c)sono in stato menopausale, definito come = 12 mesi di amenorrea non iatrogena e livelli plasmatici di FSH adeguati allo stato menopausale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior systemic treatment for breast cancer or other malignancies within 5 years of treatment enrollment.
2.Prior treatment with anthracyclines
3.Diagnosis of other malignancies in advanced stages (unresectable, locally advanced or metastatic), or that required systemic (neo)adjuvant chemotherapy in the previous 5 years. Other malignancies diagnosed more than 5 years before the diagnosis of breast cancer must have been radically treated without evidence of relapse at the moment of patient enrollment in the trial.
4.Body mass index (BMI) < 20 kg/m2.
5.History of alcohol abuse.
6.Non-intentional weight loss = 5% in the previous 3 months, unless the patient has a BMI > 22 kg/m2 and weight loss has been lower than 10% at the time of enrollment in the study; or non-intentional weight loss of = 10% in the previous 3 months, unless the patients has a BMI > 25 kg/m2 and weight loss has been lower than 15% at the time of the enrollment in the study. In both cases, weight must have been stable for at least one month before study enrollment.
7.Active pregnancy or breast feeding.
8.Known active B or C hepatitis or human immunodeficiency virus (HIV) infection, or occasional finding of active hepatitis B/C infection during screening tests before chemotherapy initiation, as defined as positive polymerase chain reaction (PCR) testing for HBV-DNA and HCV-RNA and qualitative PCR for HIV-RNA, or requiring active treatment at study enrollment.
9.Serious infections in the previous 4 weeks before the FMD initiation, including, but not limited to, potential hospitalizations for complications of infections, bacteriemia or serious pneumonitis.
10.Active autoimmune diseases requiring systemic treatments (e.g. systemic steroids or immune suppressants).
11.Active chronic therapy with systemic steroids at a dose = 10 mg per day of prednisone or equivalent at study enrollment.
12.Known recent diagnosis of hypothyroidism requiring systemic replacement hormonal therapy and without stabilization of hormonal profile (fT3, fT4 and TSH within the normal range).
13.Diagnosis of type 1 or 2 diabetes mellitus requiring pharmacologic therapy (including, but not limited to, insulin, secretagogues and metformin). A diagnosis of type 2 diabetes mellitus not requiring pharmacological treatments based on the judgment of a diabetologist, is compatible with patient enrollment in the trial.
14.Active gastric or intestinal ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small intestine resection.
15.Anamnesis of clinically significant heart disease including:
a) angina pectoris, coronary bypass, symptomatic pericarditis, myocardial infarction in the previous 12 months from the beginning of experimental therapy;
b) congestive heart failure (NYHA III-IV).
16.Anamnesis of clinically meaningful cardiac arrhythmias, such as ventricular tachycardia, chronic atrial fibrillation, complete bundle branch block, high grade atrio-ventricular block like bi-fascicular block, type II Mobitz and third grade atrio-ventricular block, nodal arrhythmias, supra-ventricular arrhythmia.
17.Left ventricular ejection fraction lower than 50% at the cardiac scan with radionuclides or at echocardiography.
18.Previous episodes of symptomatic hypotension leading to loss of consciousness.
19.Baseline plasma fasting glucose = 60 mg/dL.
20.Medical or psychiatric comorbidities rendering the patient not candidate to the clinical trial, according to the investigator’s judgement.
21.Other cardiac, liver, lung or renal comorbidities, not specified in the previous inclusion or exclusion criteria, but potentially exposing the patient to a high risk of lactic acidosis. |
1.Precedente terapia sistemica per carcinoma mammario.
2.Pregresso trattamento con antracicline
3.Diagnosi di altre neoplasie maligne in fase metastatica, o per quali è stato somministrato un trattamento sistemico a scopo neo(adiuvante) nei precedenti 5 anni. Eventuali altre neoplasie maligne diagnosticate più di 5 anni prima la diagnosi di tumore mammario devono essere state trattate radicalmente e non devono essere mai recidivate al momento dell’arruolamento.
4.Indice di massa corporea (IMC) < 20 kg/m2.
5.Anamnesi di abuso alcolico.
6.Calo ponderale non intenzionale > 5% nei tre mesi precedenti, a meno che la paziente non abbia un IMC > 25 kg/m2 al momento dell’arruolamento nello studio, oppure calo ponderale non intenzionale = 10% nei tre mesi precedenti, a meno che la paziente non abbia un IMC > 22 kg/m2 al momento dell’arruolamento nello studio. In entrambi i casi, il peso deve essersi definitivamente stabilizzato nell’ultimo mese.
7.Gravidanza o allattamento in atto.
8.Nota diagnosi di epatite B o C attive o infezione da HIV, oppure riscontro di epatite B o C attive durante gli esami ematochimici di routine prima dell’inizio della chemioterapia. La presenza di infezione B, C o da HIV attive, sono definite da positività al test PCR (polymerase chain reaction) per HBV-DNA e HCV-RNA, e PCR qualitativa per HIV-RNA, che richiedono trattamento attivo al momento dell’arruolamento.
9.Infezioni gravi entro le 4 settimane prima dell’inizio della DMD, inclusi, ma non limitate a, eventuali ricoveri per complicanze di batteriemie o polmoniti gravi.
10.Malattie autoimmuni attive che richiedano trattamenti sistemici (es. con steroidi o immunosoppressori).
11.Terapia quotidiana in atto con steroidi sistemici a un dosaggio = 10 mg/die di prednisone o equivalenti.
12.Diagnosi recente e nota di ipotiroidismo necessitante terapia ormonale sostitutiva e profilo ormonale ematico non ancora stabilizzato (fT3, fT4 e TSH nel range di normalità).
13.Diagnosi di diabete mellito di tipo I o II necessitante terapia farmacologica (inclusa, ma non limitata a, insulina, secretagoghi e metformina). La diagnosi di diabete di tipo II non necessitante terapia farmacologica a giudizio di uno specialista diabetologo risulta invece compatibile con l’arruolamento nello studio.
14.Compromissione grave della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che potrebbe alterare la digestione o l’assorbimento di nutrienti durante la fase di ri-alimentazione (es. malattia ulcerosa dello stomaco o dell’intestino in fase attiva, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome malassorbitiva, resezione del piccolo intestino).
15.Anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa e/o di recenti patologie cardiache incluse:
a)angina pectoris, bypass coronarico, pericardite sintomatica, infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti l’avvio della terapia sperimentale;
b)scompenso cardiaco congestizio (NYHA III-IV).
16.Anamnesi di aritmie cardiache (es. tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale cronica, blocco di branca completo, blocco atrio- ventricolare di alto grado come il blocco bi fascicolare, il Mobitz di tipo II e blocco atrio-ventricolare di terzo grado, aritmie nodali, aritmie sopraventricolari) o anomalie di condizione nei 12 mesi precedenti l’avvio della terapia sperimentale.
17.Riduzione della frazione di eiezione ventricolare a meno del 50% alla determinazione con scintigrafia cardiaca con radionuclidi (MUGA) o all’ecocardiografia.
18.Precedenti episodi di ipotensione sintomatica causanti perdita di coscienza.
19.Glicemia plasmatica a digiuno = 60 mg/dL.
20. Comorbidità mediche o psichiatriche gravi che a giudizio del ricercatore rendano il paziente non candidabile allo studio clinico.
21.Altre comorbidità cardiache, epatiche, polmonari o renali gravi, non specificate espressamente nei criteri d’inclusione ed esclusione, ma che potrebbero esporre il paziente a rischio elevato di acidosi lattica |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pathologic complete response (pCR), as defined as the absence of residual tumor cells in both breast tissue and axillary lymph nodes |
| Risposta patologica completa (pCR), definita come l'assenza di cellule tumorali residue sia nel tessuto mammario che nei linfonodi ascellari |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Relapse free survival (RFS), as defined as the time from surgery to tumor recurrence, either local or distant
2.Distant metastasis free survival (DMFS), as defined as the time from surgery to the occurrence of distant metastases
3.Overall Survival (OS), as defined as the time from randomization to the date of death. Patients alive at time of data cut-off and analysis will be censored at their last contact date
4.Metabolic biomarkers (e.g. plasma glucose, insulin, insulin-like growth factor 1 (IGF-1) levels and whole blood and plasma lipid profile, fecal microbiota) assessed at baseline and at each chemotherapy cycle
5.Role of DNA repair, mTORC 1, PP2A, autophagy and Beclin 1 pathways in the efficacy of the experimental treatments, defined as the rate of pCRs.; 1.Sopravvivenza libera da recidiva (RFS), definita come il tempo dall'intervento chirurgico alla recidiva del tumore, sia locale che distante
2.Sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS), definita come il tempo dall'intervento chirurgico al verificarsi di metastasi a distanza
3.Sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo che va dalla randomizzazione alla data del decesso. I pazienti vivi al momento del taglio dei dati e delle analisi saranno censurati all'ultima data di contatto
4.Biomarcatori metabolici (ad es. Glucosio nel plasma, insulina, livelli di fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) e profilo lipidico nel sangue intero e nel plasma, microbiota fecale) valutati al basale e ad ogni ciclo di chemioterapia
5.Ruolo delle vie di riparazione del DNA, mTORC 1, PP2A, autofagia e Beclin 1 nell'efficacia dei trattamenti sperimentali, definito come il tasso di pCR. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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