| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia (AML) |
| leucemia mieloide acuta (LMA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Leukemia is cancer of the white blood cells. |
| La leucemia è un tumore dei globuli bianchi. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024330 |
| E.1.2 | Term | Leukemia acute |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024348 |
| E.1.2 | Term | Leukemia myelogenous |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether the combination of pevonedistat + venetoclax + azacitidine improves EFS compared with venetoclax + azacitidine in patients with newly diagnosed AML who are unfit for intensive chemotherapy. EFS is defined as the time from study randomization to the date of failure to achieve CR/CRi (ie, discontinuing treatment without achieving CR/CRi), relapse from CR or CRi, or death from any cause, whichever occurs first. |
| L’obiettivo primario dello studio è quello di determinare se la combinazione di pevonedistat + venetoclax + azacitidina migliora l’EFS rispetto a venetoclax + azacitidina in pazienti con LMA di nuova diagnosi non idonei a chemioterapia intensiva. L’EFS è definita come l’intervallo di tempo che intercorre dalla randomizzazione nello studio alla data di mancato raggiungimento della CR/CRi (ovvero, interruzione del trattamento in assenza di CR/CRi), recidiva da CR o CRi o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objective is to determine whether the combination of pevonedistat + venetoclax
+ azacitidine improves OS when compared with venetoclax + azacitidine in an unfit population of patients with AML.
(Please refer to protocol for detailed list of other secondary objectives) |
Obiettivo secondario principale è determinare se la combinazione di pevonedistat + venetoclax + azacitidina migliora l’OS rispetto a venetoclax + azacitidina in pazienti con LMA di nuova diagnosi non idonei a chemioterapia intensiva.
(Si faccia riferimento al protocollo di studio per l'elenco dettagliato degli obiettivi secondari) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female patients age >=18 years with newly diagnosed AML, morphologically confirmed (World Health Organization [WHO] criteria 2008). Patients may have newly diagnosed primary de novo AML or secondary AML (sAML) defined as AML after myelodysplastic syndromes (MDS) or myeloproliferative neoplasms (MPN), or therapy-related AML (t-AML) following cytotoxic therapy, and/or radiotherapy for a malignant or nonmalignant disease.
• To qualify for this study, a patient must be considered to be unfit for treatment with a standard Ara-C and anthracycline induction regimen due to age or co-morbidities defined by 1 of the following:
>=75 years of age
OR
>=18 to <75 years of age with at least one of the following:
- ECOG performance status of 2 or 3.
- History of cardiac heart failure requiring treatment or ejection fraction =<55% or chronic stable angina.
- Carbon monoxide lung diffusion capacity (DLCO) =<65% or forced expiratory volume in 1 second (FEV1) =<65% or significant history of chronic pulmonary obstructive disease.
- Any other patient’s comorbidity or disease condition that the physician judges to be incompatible with intensive chemotherapy must be reviewed and approved by the project clinician before study enrollment.
• Clinical laboratory values within the following parameters (repeat within 3 days before the first dose of study drug if laboratory values used for randomization were obtained more than 3 days before the first dose of study drug):
- Total bilirubin =<1.5 times the upper limit of the normal range (ULN) except in patients with Gilbert’s syndrome. Patients with Gilbert’s syndrome may enroll with direct bilirubin =<3 times the ULN of the direct bilirubin. Elevated indirect bilirubin due to posttransfusion hemolysis is allowed.
- Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) =<3.0 times the ULN.
- Creatinine clearance >=30 mL/minute (calculated by the Cockcroft-Gault formula).
- Albumin >2.7 g/dL.
• White blood cell count (WBC) <25 × 10^9/L. Patients who are cytoreduced with leukapheresis or with hydroxyurea may be enrolled if they meet the eligibility criteria before starting therapy.
(Please refer to protocol for complete list of all inclusion criteria) |
• Pazienti di sesso maschile o femminile, di età >=18 anni, con LMA di nuova diagnosi morfologicamente confermata (criteri 2008 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS]). I pazienti possono presentare nuova diagnosi di LMA primaria (de novo) o LMA secondaria (sLMA), definita come LMA che insorge dopo una sindrome mielodisplastica (SMD) o una neoplasia mieloproliferativa (NMP) o come LMA correlata alla terapia (t-LMA) successiva a terapia citotossica e/o radioterapia per una malattia maligna o non maligna.
• Per poter partecipare a questo studio, un paziente deve essere considerato non idoneo al trattamento con un regime di induzione standard con Ara-C e antraciclina per ragioni di età o per la presenza di comorbilità; la non idoneità è definita sulla base di 1 dei seguenti criteri:
Età >=75 anni
OPPURE
Età da >=18 a <75 anni con almeno uno dei seguenti:
- Stato di validità ECOG di 2 o 3.
- Anamnesi di insufficienza cardiaca con necessità di trattamento oppure frazione di eiezione =<55% o angina cronica stabile.
- Capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (carbon monoxide lung diffusion capacity, [DLCO]) =<65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo (forced expiratory volume in 1 second, [FEV1]) =<65% o anamnesi significativa di pneumopatia cronica ostruttiva.
- Qualsiasi altra comorbilità o condizione patologica del paziente che il medico ritenga incompatibile con un trattamento chemioterapico intensivo dovrà essere valutata e approvata dal medico di progetto prima dell’arruolamento nello studio.
• Valori clinici di laboratorio entro i seguenti parametri (ripetere entro 3 giorni prima della prima dose di farmaco sperimentale qualora i valori di laboratorio utilizzati per la randomizzazione siano stati ottenuti più di 3 giorni prima della prima dose di farmaco sperimentale):
¿ Bilirubina totale =<1,5 volte il limite superiore dell’intervallo normale (upper limit of normal range, [ULN]), eccetto in pazienti affetti da sindrome di Gilbert. I pazienti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati in presenza di valori di bilirubina diretta =<3 volte l’ULN per la bilirubina diretta. La presenza di alti livelli di bilirubina indiretta dovuti a emolisi post-trasfusionale è consentita.
¿ Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =<3,0 volte l’ULN.
¿ Clearance della creatinina >=30 ml/minuto (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault).
¿ Albumina >2,7 g/dl.
• Conta dei globuli bianchi (GB) <25 × 109/l. I pazienti sottoposti a citoriduzione con leucaferesi o con idrossiurea possono essere arruolati se soddisfano i criteri di idoneità prima dell’avvio della terapia
(Si faccia riferimento al protocollo di studio per l'elenco completo dei criteri di inclusione) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• History of myeloproliferative neoplasm with BCR-ABL1 translocation or AML with BCR-ABL1 translocation.
• Genetic diagnosis of acute promyelocytic leukemia.
• Extramedullary AML without evidence of bone marrow involvement.
• Prior treatment with hypomethylating agents for AML (treatment with hypomethylating agents for prior myelodysplastic syndromes [MDS] is not exclusionary).
• Eligible for intensive chemotherapy and/or allogeneic stem cell transplantation.
• Patients with either clinical evidence of or history of central nervous system involvement by AML.
• Diagnosed or treated for another malignancy (except for adequately-treated carcinoma in situ of any organ or nonmelanoma skin cancer) within 1 year before randomization or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease that may compromise the administration of pevonedistat, venetoclax or azacitidine. Prior MDS is also allowed, but the patient cannot have received treatment for MDS within 14 days before first dose of any study drug.
• Patient has a WBC count >=25 × 10^9/L.
• Patient with known hypersensitivity to pevonedistat, venetoclax, or azacitidine, and/or their excipients.
• Uncontrolled HIV infection.
• Patient is known to be positive for hepatitis B or C infection, with the exception of those with an undetectable viral load within 3 months.
• Known hepatic cirrhosis.
• Treatment with strong cytochrome P450 (CYP)3A4 inducers within 14 days before the first dose of the study drug.
• Patients with the following will be excluded: uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to known cardiopulmonary disease defined as unstable angina, clinically significant arrhythmia, congestive heart failure (New York Heart Association Class III or IV), and/or ST elevation myocardial infarction within 6 months before first dose, or severe symptomatic pulmonary hypertension requiring pharmacologic therapy, severe uncontrolled
ventricular arrhythmias, or electrocardiographic evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities.
• Patient who has chronic respiratory disease that requires continuous oxygen, or significant history of renal, neurologic, psychiatric, endocrinologic, metabolic, immunologic, hepatic, or cardiovascular disease that, in the medical judgement of the investigator, may compromise the delivery of pevonedistat, venetoclax, and/or azacitidine.
• Patients with uncontrolled coagulopathy or bleeding disorder.
(Please refer to protocol for complete list of all exclusion criteria) |
• Anamnesi di neoplasia mieloproliferativa con traslocazione BCR-ABL1 o LMA con traslocazione BCR-ABL1.
• Diagnosi genetica di leucemia promielocitica acuta.
• LMA extramidollare senza evidenza di coinvolgimento del midollo osseo.
• Precedente trattamento con agenti ipometilanti per LMA (il trattamento con agenti ipometilanti per una pregressa sindrome mielodisplastica [SMD] non costituisce un criterio di esclusione).
• Idoneità alla chemioterapia intensiva e/o al trapianto allogenico di cellule staminali.
• Evidenza clinica o anamnesi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte della LMA.
• Diagnosi di, o trattamento per un’altra neoplasia (eccetto carcinoma in situ di qualsiasi organo o tumore cutaneo non melanoma adeguatamente trattati) entro 1 anno prima della randomizzazione o diagnosi pregressa di un’altra neoplasia con qualsiasi evidenza di malattia residua che potrebbe compromettere la somministrazione di pevonedistat, venetoclax o azacitidina. È ammessa anche una diagnosi precedente di SMD, ma il paziente non può aver ricevuto alcun trattamento per SMD nei 14 giorni precedenti la prima dose di qualsiasi farmaco sperimentale.
• Conta dei GB >=25 × 109/l.
• Ipersensibilità nota a pevonedistat, venetoclax o azacitidina e/o ai relativi eccipienti.
• Infezione non controllata da virus dell’immunodeficienza umana (human immunodeficiency virus, [HIV]).
• Positività nota per infezione da epatite B o C, salvo in caso di carica virale non rilevabile entro 3 mesi.
• Cirrosi epatica nota.
• Trattamento con induttori potenti del citocromo P450 (CYP)3A4 entro 14 giorni prima della prima dose di farmaco sperimentale.
• Anamnesi positiva per le seguenti: malattia intercorrente non controllata, tra cui, in modo non limitativo, malattia cardiopolmonare nota, definita come angina instabile, aritmia clinicamente significativa, insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association [Associazione dei cardiologi di New York]) e/o infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST entro 6 mesi prima della prima dose oppure grave ipertensione polmonare sintomatica con necessità di terapia farmacologica, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie attive del sistema di conduzione.
• Malattia respiratoria cronica con necessità di ossigenoterapia continua, oppure anamnesi significativa di malattia renale, neurologica, psichiatrica, endocrinologica, metabolica, immunologica, epatica o cardiovascolare che, secondo il giudizio medico dello sperimentatore, potrebbe compromettere la somministrazione di pevonedistat, venetoclax e/o azacitidina.
• Coagulopatia non controllata o disturbo emorragico
(Si faccia riferimento al protocollo di studio per l'elenco completo dei criteri di esclusione) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is EFS defined as failure to achieve CR/CRi, relapse from CR/CRi, or death. |
| L’endpoint primario dello studio è l’EFS. L’EFS è definita come l’intervallo di tempo che intercorre dalla randomizzazione nello studio alla data di mancato raggiungimento della CR/CRi (ovvero, interruzione del trattamento in assenza di CR/CRi), recidiva da CR o CRi o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 4 years |
| Fino a 4 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoint is OS (Overall Survival) defined as the time from randomization to death from any cause.
Other secondary endpoints:
• 6-month, 1-year, and 2-year survival rates.
• 30- and 60-day mortality rates defined as the proportion of patients who survive at most 30/60 days from the first dose of study drug(s).
• Disease response rates as evaluated by IRC:
– CR rate
– CCR (CR + CRi) rate
– ORR (CR + CRi + PR) rate
– CR + CRh rate
– Leukemia response rate (CR + CRi + PR + MLFS [marrow CR])
• Duration of CR, CRi, CCR, and ORR.
• Time to first CR, CRi, and PR.
• Time to relapse from CR/CRi or death, whichever occurs first.
• HRQOL: Measured by the domains from EORTC-QLQ-C30, selected EORTC supplemental items, and EQ 5D-5L.
• Pevonedistat plasma concentration data.
• RBC and platelet transfusion independence rates for each arm.
• Hospitalization rates for patients for each arm. |
L’endpoint secondario principale è l’OS.
Altri endpoint secondari:
• Tassi di sopravvivenza a 6 mesi, 1 anno e 2 anni.
• Tassi di mortalità a 30 e 60 giorni definiti come la percentuale di pazienti che sopravvivono al massimo 30/60 giorni dalla prima dose del farmaco o dei farmaci in studio.
• Tassi di risposta della malattia: CR; CCR (CR + CRi); ORR (CR + CRi + PR); CR + CRh; e tasso di risposta della leucemia (CR + CRi + PR + MLFS [marrow CR]).
• Durata della CR, CRi e CCR e dell’ORR.
• Tempo alla prima CR, CRi e PR.
• Tempo alla recidiva da CR/CRi o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
• HRQOL valutata mediante EORTC-QLQ-C30, voci EORTC supplementari selezionate ed EQ-5D-5L.
• Dati sulla concentrazione plasmatica rispetto al tempo di pevonedistat.
• Tassi di indipendenza dalla trasfusione di GR e piastrine per ciascun braccio di trattamento.
• Tassi di ricovero per ciascun braccio di trattamento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 4 years |
| Fino a 4 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be considered complete after the final analysis (FA) for EFS has been completed or the study has been terminated by the sponsor. The estimated time frame for study completion is approximately 30 to 48 months after the first patient is enrolled, depending upon the event size determined for the final analysis at the IA |
| Lo studio sarà considerato completo dopo che l'analisi finale (AF) per l'EFS sarà stata completata oppure lo studio sarà stato interrotto dallo sponsor. Il periodo di tempo stimato per il completamento dello studio è di circa 30-48 mesi dopo l'arruolamento del primo paziente, a seconda della dimensione dell'evento determinata per l'analisi finale all’AI |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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