| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy (ATTR Amyloidosis with Cardiomyopathy) |
| Amiloidosis cardiaca por transtiretina (amiloidosis por ATTR con miocardiopatía) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy (ATTR Amyloidosis with Cardiomyopathy) |
| Amiloidosis cardiaca por transtiretina (amiloidosis por ATTR con miocardiopatía) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10007509 |
| E.1.2 | Term | Cardiac amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of vutrisiran compared to placebo on reducing all-cause mortality and Cardiovascular (CV) -related hospitalizations |
| Evaluar la eficacia de vutrisirán en comparación con placebo en cuanto a la reducción de la mortalidad global y las hospitalizaciones por causas cardiovasculares (CV) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of vutrisiran compared with placebo treatment on:
- Functional capacity
- Patient-reported health status and healthrelated quality of life
- Cardiac structure and function
- Additional assessments of death and hospitalization outcomes
- Components of the primary composite outcome endpoint (all-cause mortality, and CV hospitalizations)
- Cardiac biomarkers |
Evaluar la eficacia de vutrisirán en comparación con placebo en cuanto a:
- Capacidad funcional
- Estado de salud y calidad de vida relacionada con la salud comunicados por el paciente
- Estructura y función cardiacas
- Otras evaluaciones de variables relacionadas con la muerte y hospitalización
- Componentes del criterio de valoración principal combinado (mortalidad global y hospitalizaciones por causas CV)
- Biomarcadores cardiacos |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age 18 (or age of legal consent per local regulations, whichever is older) to 85 years, inclusive.
2. Documented diagnosis of ATTR amyloidosis with cardiomyopathy, classified as either hATTR amyloidosis with cardiomyopathy or wtATTR amyloidosis with cardiomyopathy
3. Medical history of HF with at least 1 prior hospitalization for HF (not due to arrhythmia or a conduction system disturbance treated with a permanent pacemaker) OR clinical evidence of HF (with or without hospitalization) manifested by signs and symptoms of volume overload or elevated intracardiac pressures (eg, elevated jugular venous pressure, shortness of breath or signs of pulmonary congestion on x-ray or auscultation, peripheral edema) that currently requires treatment with a diuretic.
4. Patient meets one of the following criteria:
a. Tafamidis-naïve and not actively planning to commence treatment with tafamidis during the first 12 months following randomization (per exclusion criterion #7); or
b. On tafamidis (Note: must be on-label use of commercial tafamidis per the approved indication and dose in the country of use)
5. Patient is clinically stable, with no CV-related hospitalizations within 6 weeks prior to randomization, as assessed by the Investigator.
6. Screening NT-proBNP >600 ng/L and <8500 ng/L.
7. Able to complete ≥150 meters on the 6-MWT at Screening.
8. Have a Karnofsky performance status of ≥60%.
9. Patient is able to understand and is willing and able to comply with the study requirements and to provide written informed consent.
10. Patient agrees to sign a separate medical records release form, where allowed by local regulations, to allow for the collection of information on vital status, cardiac transplant procedures, left-ventricular assist device placement, and hospitalizations, for the duration of the DB Period of the study. |
Podrán ser incluidos en el estudio los pacientes que cumplan todos los criterios siguientes:
Edad
1. Edad comprendida entre 18 (o edad de consentimiento legal según la normativa local, la que sea mayor) y 85 años, ambos inclusive.
Características de los pacientes y de la enfermedad
2. Diagnóstico documentado de amiloidosis por transtiretina (ATTR) con miocardiopatía, clasificada como amiloidosis hATTR con miocardiopatía o amiloidosis wtATTR con miocardiopatía:
a. Amiloidosis por ATTR hereditaria (ATTRh) con miocardiopatía diagnosticada basándose en el cumplimiento de todos los criterios siguientes:
i. Documentación de una mutación patógena de TTR compatible con amiloidosis hATTR.
ii. Signos de afectación cardíaca en la ecocardiografía con un grosor telediastólico del tabique interventricular > 12 mm (según la interpretación centralizada del ecocardiograma en la selección).
iii. Depósitos de amiloide en el tejido cardíaco o no cardíaco (p. ej., aspirado de cuerpos adiposos, glándulas salivales, vaina conjuntiva del nervio mediano) confirmados por tinción con rojo Congo (o equivalente) O gammapatía con tecnecio (99mTc) (99mTc-ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico [DPD-Tc] o 99mTc-pirofosfato [PYP-Tc]) con captación cardíaca de grado 2 o 3 (confirmada centralmente), si se ha descartado una gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI).
iv. Si el paciente presenta signos de GMSI basados en electroforesis de proteínas en suero y orina y cadenas ligeras libres en suero, será necesaria la documentación de la presencia de proteína TTR en el tejido con inmunohistoquímica o espectrometría de masas.
b. Amiloidosis por ATTR natural (wtATTR) con miocardiopatía diagnosticada basándose en el cumplimiento de todos los criterios siguientes:
i. Documentación de la ausencia de mutación patógena de TTR.
ii. Signos de afectación cardíaca en la ecocardiografía con un grosor telediastólico del tabique interventricular > 12 mm (según la interpretación centralizada del ecocardiograma en la selección).
iii. Depósitos de amiloide en el tejido cardíaco con identificación de la proteína TTR mediante IHQ, espectrometría de masas O gammagrafía con tecnecio (99mTc) (99mTc-ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico [DPD-Tc] o 99mTc-pirofosfato [PYP-Tc]) con captación cardíaca de grado 2 o 3 confirmada centralmente, si se ha descartado una GMSI.
iv. Si el paciente presenta signos de GMSI basados en electroforesis de proteínas en suero y orina y cadenas ligeras libres en suero, será necesaria la documentación de la presencia de proteína TTR en el tejido con inmunohistoquímica o espectrometría de masas.
2. Antecedentes médicos de insuficiencia cardiaca (IC) con al menos una hospitalización previa por IC (no debida a arritmias ni a un trastorno del sistema de conducción tratado con un marcapasos permanente) O BIEN indicios clínicos de IC (con o sin hospitalización) manifestada por signos y síntomas de sobrecarga de volumen o presión intracardíaca elevada (p. ej., presión venosa yugular elevada, disnea o signos de congestión pulmonar en la radiografía o la auscultación, edema periférico) que precisen actualmente tratamiento con un diurético.
3. El paciente cumple uno de los criterios siguientes:
a. No ha sido tratado previamente con tafamidis y no tiene previsto activamente empezar tratamiento con tafamidis durante los 12 primeros meses después de la aleatorización (según el criterio de exclusión n.º 7) (Nota: además de los pacientes que nunca hayan recibido tafamidis, se considerará que aquellos que hayan recibido previamente tafamidis durante ≤ 30 días en total y que no hayan recibido tafamidis en los 6 últimos meses no han sido tratados previamente con tafamidis a los efectos de este estudio); o
b. Está recibiendo tafamidis (Nota: deberá utilizarse tafamidis comercial conforme a la ficha técnica, según la indicación y la dosis aprobadas en el país de uso).
4. El paciente se encuentra clínicamente estable, sin hospitalizaciones por causas CV en las 6 semanas previas a la aleatorización, según la evaluación del investigador.
5. NT-proBNP en la selección > 600 ng/l y < 8500 ng/l.
6. Es capaz de completar ≥ 150 metros en la 6-MWT en la selección.
7. Tiene un estado funcional de Karnofsky ≥ 60%.
Consentimiento informado
8. El paciente es capaz de comprender y está dispuesto y es capaz de cumplir los requisitos del estudio y de otorgar su consentimiento informado por escrito.
9. El paciente accede a firmar un documento aparte autorizando el acceso a su historia clínica, siempre que lo permita la normativa local, para permitir la recopilación de información sobre el estado vital, los procedimientos de trasplante cardíaco, la colocación de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda y las hospitalizaciones, durante el período doble ciego del estudio (véase la sección 6.1). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has known primary amyloidosis or leptomeningeal amyloidosis.
2. NYHA Class IV heart failure; or NYHA Class III heart failure AND ATTR Amyloidosis Disease Stage 3 (defined as NT-proBNP >3000 ng/L and eGFR <45 ml/min)
3. Has a polyneuropathy disability (PND) Score IIIa, IIIb, or IV (requires cane or stick to walk due to polyneuropathy, or is wheelchair bound) at the Screening visit.
4. Has any of the following laboratory parameter assessments at Screening:
a. AST or ALT levels >1.5 × ULN,
b. Total bilirubin >1.5 × ULN. Patients with elevated total bilirubin that is secondary to documented Gilbert’s syndrome are eligible if the total bilirubin is <2 × ULN)
c. International normalized ratio (INR) >1.5 (unless patients were on anticoagulant therapy in which case excluded if INR >3.5)
5. Has eGFR <30 mL/min/1.73 m2 (using the modification of diet in renal disease [MDRD] formula) at Screening.
6. Has known human immunodeficiency virus infection; or evidence of current or chronic hepatitis C virus or hepatitis B virus infection.
7. Tafamidis-naïve patients (at baseline) for whom the Investigator actively plans or anticipates commencing treatment with tafamidis during the first 12 months following randomization, taking into consideration clinical status, patient preference and/or commercial availability of tafamidis.
8. Received prior TTR-lowering treatment (including revusiran, patisiran or inotersen) or participated in a gene therapy trial for hATTR amyloidosis.
9. Is currently taking diflunisal; if previously on this agent, must have at least a 3-month wash-out prior to dosing (Day 1).
10. Is currently taking doxycycline or tauroursodeoxycholic acid; if previously on any of these agents, must have completed a 30-day wash-out prior to dosing (Day 1).
11. Unwilling to avoid any concurrent treatment with diflunisal, tauroursodeoxycholate/doxycycline, or TTR lowering agents (eg, patisiran, inotersen)
12. Current or future participation in another investigational device or drug study, scheduled to occur during this study, or has received an investigational agent or device within 30 days (or 5 half-lives of the investigational drug, whichever is longer) prior to dosing (Day 1). In the case of investigational TTR stabilizer drugs, washout for 3 months prior to dosing (Day 1) is required; this does not apply to patients who are on tafamidis at baseline (per inclusion criterion #4).
13. Requires treatment with or is unwilling to avoid any concurrent treatment with nondihydropyridine calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem).
14. Other non-TTR cardiomyopathy, hypertensive cardiomyopathy, cardiomyopathy due to valvular heart disease, or cardiomyopathy due to ischemic heart disease (eg, prior myocardial infarction with documented history of cardiac enzymes and ECG changes) that the Investigator feels is a significant contributor or the predominant cause of the patient’s heart failure.
15. Unstable congestive heart failure (CHF) (including patients who require adjustment of existing diuretics or addition of new diuretics at time of screening for purposes of achieving optimal management of CHF).
16. Had acute coronary syndrome or unstable angina within the past 3 months.
17. Has history of sustained ventricular tachycardia or aborted ventricular fibrillation.
18. Has history of atrioventricular nodal or sinoatrial nodal dysfunction for which a pacemaker is indicated but will not be placed.
19. Has persistent elevation of systolic (>170 mmHg) or diastolic (>100 mmHg) blood pressure that is considered uncontrolled by physician.
20. Has untreated hypo- or hyperthyroidism.
21. Has an active infection requiring systemic antiviral, antiparasitic or antimicrobial therapy that will not be completed prior to dosing (Day 1).
22. Prior or anticipated (during the first 12 months after randomization) heart, liver or other organ transplant or implantation of left-ventricular assist device.
23. History of multiple drug allergies; or history of allergic reaction to an oligonucleotide or GalNAc.
24. History of intolerance to SC injection(s) or significant abdominal scarring that could potentially hinder study drug administration or evaluation of local tolerability.
25. Has other medical conditions or comorbidities which, in the opinion of the Investigator, would interfere with study compliance or data interpretation.
26. Is not willing to comply with the contraceptive requirements during the study period.
27. Female patient is pregnant, planning a pregnancy, or breast-feeding.
28. Unwilling or unable to limit alcohol consumption throughout the course of the study.
29. History of alcohol abuse, within the last 12 months before screening, in the opinion of the Investigator.
30. History of illicit drug abuse within the past 5 years that in the opinion of the Investigator would interfere with compliance with study procedures or follow-up visits. |
1.Presencia conocida de amiloidosis primaria o leptomeníngea.
2. Insuficiencia cardíaca clase IV o clase III de NYHA y amiloidosis por ATTR en estadio 3 (NT-proBNP > 3000 ng/l y FGe < 45 ml/min)
3.Puntuación de discapacidad por polineuropatía IIIa, IIIb o IV (necesita bastón para caminar debido a la polineuropatía o confinado a silla de ruedas) en selección.
4. Presencia de alguno de los valores analíticos siguientes en selección:
a. AST o ALT > 1,5 LSN
b. Bilirrubina total > 1,5 LSN. Los pacientes con elevación de bilirrubina total secundaria a un síndrome de Gilbert documentado podrán participar si bilirrubina total es < 2 LSN.
c. INR> 1,5 (a menos que paciente reciba tratamiento anticoagulante, en cuyo caso se excluirá si INR es > 3,5).
5.FGe < 30 ml/min/1,73 m2 (fórmula MDRD ) en selección.
6. Infección conocida por el VIH; o indicios de infección actual o crónica por virus hep C o B.
7.Pacientes no tratados previamente con tafamidis (momento basal) en quienes el investigador planifique activamente o prevea empezar el tratamiento con tafamidis durante 12 primeros meses después de aleatorización.
8.Ha recibido previamente tratamiento reductor de TTR (incluidos revusirán, patisirán o inotersén) o ha participado en un ensayo de terapia génica para amiloidosis ATTRh.
9.Está tomando diflunisal; si ha recibido previamente este fármaco, deberá completar un lavado de al menos 3 meses antes del tratamiento.
10.Está tomando doxiciclina o ac. tauroursodesoxicólico; si ha recibido previamente alguno de estos fármacos, deberá haber completado un período de lavado de 30 días antes del tratamiento.
11.No está dispuesto a evitar cualquier tratamiento concomitante con diflunisal, tauroursodesoxicolato/doxiciclina o fármacos reductores de TTR (p. ej., patisirán, inotersén).
12.Participación actual o futura en otro estudio de un dispositivo o fármaco en investigación prevista durante este estudio, o ha recibido un fármaco o dispositivo en investigación en los 30 días (o periodo equivalente a 5 semividas del fármaco en investigación, lo que suponga más tiempo) previos al tratamiento. En el caso de los fármacos estabilizadores de TTR en investigación, es obligatorio un período de lavado de 3 meses antes del tratamiento (día 1); esto no se aplica a pacientes que estén recibiendo tafamidis en el momento basal
13.Necesita o no está dispuesto a evitar el tratamiento concomitante con antagonistas del calcio no dihidropiridínicos (p ej, verapamilo o diltiazem).
14.Otra miocardiopatía no relacionada con TTR, miocardiopatía hipertensiva, miocardiopatía por cardiopatía valvular o miocardiopatía por cardiopatía isquémica (p ej, infarto de miocardio previo con antecedentes documentados de enzimas cardíacas y alteraciones del ECG) que investigador considere que contribuye de manera significativa o que es la causa predominante de la insuficiencia cardíaca.
15.Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) inestable (incluidos los pacientes que precisen un ajuste de diuréticos existentes o adición de nuevos diuréticos en el momento de selección para lograr un tratamiento óptimo de ICC).
16.Ha sufrido un síndrome coronario agudo o una angina inestable en 3 últimos meses.
17.Antecedentes de taquicardia ventricular sostenida o de fibrilación ventricular interrumpida.
18.antecedentes de disfunción del nódulo auriculoventricular o del nódulo sinoauricular para la que está indicado un marcapasos, pero no se va a implantar.
19.Presenta una elevación persistente de la presión arterial sistólica (> 170 mm Hg) o diastólica (> 100 mm Hg) que el médico considera no controlada.
20.Tiene hipo o hipertiroidismo no tratado.
21.Presenta una infección activa con necesidad de tratamiento antiviral, antiparasitario o antimicrobiano sistémico que no se completará antes de la administración (día 1).
22.Trasplante de corazón, hígado u otro órgano o implantación de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda previos o previstos (los 12 primeros meses después de la aleatorización).
23. Antecedentes de alergias a varios fármacos o de reacción alérgica a un oligonucleótido o a GalNAc.
24. Antecedentes de intolerancia a inyecciones SC o fibrosis abdominal importante que pudieran dificultar la administración del fármaco del estudio o la evaluación de la tolerabilidad local.
25. Otras afecciones médicas o enfermedades (neoplasia maligna, trastorno neuropsiquiátrico, etc.) que podrían interferir en el cumplimiento del estudio o la interpretación de los datos.
26.No está dispuesto a cumplir los requisitos de anticoncepción durante el estudio
27.La paciente está embarazada, tiene previsto quedarse embarazada o está dando el pecho.
28. No está dispuesto a limitar el consumo de alcohol durante el estudio o no es capaz de hacerlo.
29. Antecedentes de alcoholismo en 12 meses previos a selección.
30. Antecedentes abuso de drogas en últimos 5 años que interferiría en cumplimiento de los procedimientos o visitas de seguimiento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Composite outcome of all-cause mortality and recurrent CV hospitalizations |
| Criterio de valoración combinado de mortalidad global y hospitalizaciones recurrentes por causas CV |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in 6-minute walk test (6-MWT)
- Change from baseline in the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary (KCCQ-OS)
- Change from baseline in mean left ventricular (LV) wall thickness (by echocardiographic assessment)
- Change from baseline in global longitudinal strain (by echocardiographic assessment)
- Composite endpoint of all-cause mortality and recurrent all-cause hospitalizations
- All-cause mortality
- Recurrent CV hospitalizations
- Change from baseline in N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) |
• Variación con respecto al momento basal de la prueba de marcha de 6 minutos (6-MWT)
• Variación con respecto al momento basal de la puntuación KCCQ-OS (Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City-resumen global)
- Variación con respecto al momento basal del grosor medio de la pared del ventrículo izquierdo (VI) (según la evaluación ecocardiográfica)
- Variación con respecto al momento basal de la tensión longitudinal global (según la evaluación ecocardiográfica)
- Criterio de valoración combinado de mortalidad global y hospitalizaciones recurrentes por cualquier causa
- Mortalidad global
- Hospitalizaciones recurrentes por causas CV
- Variación con respecto al momento basal de la concentración de fragmento aminoterminal de la prohormona péptido natriurético de tipo B (NT-proBNP) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
6-MWT: Weeks 1, 24, 48, 72, 84, 108, 132
KCCQ-OS: Weeks 1, 24, 48, 72, 84, 108, 132
echocardiogram: Weeks 48, 72, 108, 132
NT-proBNP: Weeks 12, 24, 36, 48, 72, 108, 132
mortality and CV hospitalization assessed over 36 month period |
6-MWT:Semanas 1, 24, 48, 72, 84, 108, 132
KCCQ-OS: Semanas 1, 24, 48, 72, 84, 108, 132
echocardiograma: Weeks 48, 72, 108, 132
NT-proBNP: Semanas 12, 24, 36, 48, 72, 108, 132
Mortalidad y evaluaciones por causas CV evaluadas durante un periodo de 36 meses |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Croatia |
| Cyprus |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Lebanon |
| Lithuania |
| Malaysia |
| Mexico |
| Moldova, Republic of |
| Netherlands |
| Norway |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Saudi Arabia |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
| Jordan |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
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