| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| X-linked hypophosphatemia (XLH) is a disorder of renal phosphate wasting, and the most common heritable form of rickets. In XLH patients, high circulating levels of fibroblast growth factor 23 (FGF23) impair normal phosphate reabsorption in the kidney. Low serum phosphorus levels result in hypomineralization of bone and associated abnormalities including rickets, bowing of the legs, and short stature. |
X-chromosomale Hypophosphatämie (XLH) ist eine Störung der Nierenphosphatverschwendung und die häufigste vererbbare Form von Rachitis. Bei XLH-Patienten beeinträchtigen hohe zirkulierende Spiegel des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23) die normale Phosphat-Reabsorption in der Niere. Niedrige Serumphosphorspiegel führen zu einer Hypomineralisierung des Knochens und damit verbundenen Anomalien wie Rachitis, Beugung der Beine und Kleinwuchs.
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| The disease leads to a low phosphate level in the blood and thus to a demineralization of the bones with associated malformations in bones. |
| Die Krankheit zeigt einen niedrigen Phosphatspiegel im Blut und führt zu einer Demineralisierung der Knochen mit damit verbundenen Fehlbildungen bei Knochen. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10077957 |
| E.1.2 | Term | X-linked hypophosphatemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To confirm the efficacy of Burosumab treatment in terms normalizing phosphorous metabolisms in adults with XLH irrespective of baseline pain level. |
Bestätigung der Wirksamkeit der Burosumab-Behandlung im Hinblick auf die Normalisierung des Phosphormetabolismus bei Erwachsenen mit XLH, unabhängig vom Ausgangsschmerzniveau.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of Burosumab treatment on mobility, daily activity and physical functioning as well as the outcome of the quality of life (QoL).
Establish the safety and tolerability profile of Burosumab in the treatment of adults with XLH including adverse events (AEs), ectopic mineralization risk, immunogenicity, and cardiovascular effects. |
Bewertung der Auswirkungen der Burosumab-Behandlung auf Mobilität, tägliche Aktivität und körperliche Funktionsfähigkeit sowie das Ergebnis der Lebensqualität (QoL).
Festlegung des Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils von Burosumab bei der Behandlung von Erwachsenen mit XLH, einschließlich unerwünschter Ereignisse (UE), Risiko einer ektopischen Mineralisierung, Immunogenität und kardiovaskulärer Wirkungen.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male or female, aged ≥ 18 years, inclusive
2) Diagnosis of X-linked Hypophosphatemia supported by classic clinical features of adult XLH (e.g. short statue or bowed legs, clinical symptoms as judged by the investigator) and at least one of the following at Screening visit:
a) documented PHEX mutation in either the patient, or in a directly related family member with appropriate X-linked inheritance
b) Increased serum levels of c-term FGF23 or iFGF23
3) Biochemical findings consistent with XLH at Screening visit following overnight fasting:
a) Serum phosphorus level or
b) TmP/GFR below lab specific lower limit of normal (LLN)
4) Estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥ 60 mL/min (using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equitation) or eGFR of 30 up to 60 mL/min at Screening visit with confirmation that the renal insufficiency is not due to nephrocalcinosis
5) Subjects who provide written informed consent after the nature of the study has been explained, and prior to any research-related procedures.
6) Must, in the opinion of the investigator, be willing and able to complete all aspects of the study, adhere to the study visit schedule and comply with the assessments.
7) Females of child-bearing potential must have a negative urine pregnancy test at Screening and be willing to have additional pregnancy tests during the study. Females considered not to be of child-bearing potential include those who have been in menopause for at least 2 years prior to Screening, or have had tubal ligation at least one year prior to Screening, or have had a total hysterectomy or bilateral salpingo-oophorectomy.
8) Female Participants of child-bearing potential who are sexually active must consent to use an effective method of contraception as determined by the site investigator (i.e. oral hormonal contraceptives, patch hormonal contraceptives, vaginal ring, intrauterine devices, surgical hysterectomy, vasectomy, tubal ligation, or true abstinence) from the period following the signing of the informed consent through 12 weeks after the last dose of study drug. |
1. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren, einschließlich
2. Diagnose einer X-chromosomalen Hypophosphatämie, die durch klassische klinische Merkmale der XLH bei Erwachsenen (z.B. kurze Statur oder gebogene Beine – klinische Symptome, wie vom Prüfer beurteilt) und mindestens eines der folgenden Symptome beim Screening-Besuch gestützt wird:
a) dokumentierte PHEX-Mutation entweder beim Patienten oder bei einem direkt verwandten Familienmitglied mit entsprechender X-chromosomaler Vererbung
b) Erhöhte Serumspiegel von c-Term FGF23 oder iFGF23
3. Biochemische Befunde im Einklang mit XLH beim Screening-Besuch bei Fasten über Nacht:
a) Serumphosphatspiegel oder
b) TmP/GFR unter der laborspezifischen Untergrenze des Normalwerts (LLN)
4. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 mL/min (unter
Verwendung der Gleichung der „Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration“) oder
eGFR von 30 bis 60 mL/min beim Screening-Besuch mit Bestätigung, dass die Niereninsuffizienz nicht auf Nephrokalzinose zurückzuführen ist
5. Patienten, die nach Erläuterung der Art der Studie und vor allen forschungs-bezogenen Maßnahmen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
6. Muss nach Auffassung des Prüfers bereit und in der Lage sein, alle Aspekte der Studie abzuschließen, den Zeitplan für den Studienbesuche einzuhalten und sich an die Beurteilungen zu halten.
7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Urinschwangerschaftstest vorweisen und bereit sein, während der Studie zusätzliche Schwangerschaftstests durchzuführen. Zu den Frauen, die als nicht gebärfähig eingestuft werden, gehören Frauen, die sich vor dem Screening mindestens 2 Jahre in den Wechseljahren befanden oder mindestens ein Jahr vor dem Screening eine Tubenligatur hatten oder eine totale Hysterektomie oder bilaterale Salpingo-Oophorektomie hatten.
8. Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, müssen in der Zeit nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 12 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen, die von der Prüfstelle bestimmt wird (d.h. orale hormonelle Kontrazeptiva, hormonelle Patch-Kontrazeptiva, Vaginalring, Intrauterinpessare, chirurgische Hysterektomie, Vasektomie, Tubenligatur oder echte Abstinenz).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Hypocalcemia or hypercalcemia, defined as serum calcium levels outside the age-adjusted normal limits and deemed as clinically significant in the opinion of the investigator.
2) Vitamin D deficiency (25OH D3 < 20ng/ml); if Vitamin D is low at screening, substitution is allowed and recompensation has to be confirmed before treatment start by normalized levels of Vitamin D (25OH D3 ≥ 20ng/ml)
3) Serum intact parathyroid hormone (iPTH) >2.5-fold the upper limit of normal (ULN)
4) Severe renal insufficiency with a Glomerular filtration rate (eGFR)
<30 at screening
5) Treatment with oral phosphate and / or active vitamin D analogues
in addition to Burosumab treatment. (In order to ensure appropriate
patient care and preclude any harm due to deficient supply, required
supplementation with oral phosphate salts and/or active vitamin D
analogues at screening can be continued during the run-in phase but has
to be stopped before Baseline and Initiation of treatment with
Burosumab.)
6) Treatment with bisphosphates or Denosumab within the last 6 months
7) Treatment with Teriparatide within the last 3 months
8) Intake of calcimimetics within 30 days before screening
9) Patients with known hypersensitivity to Burosumab and the active
substances of any of the excipients of Burosumab
10) Presence of a concurrent disease or condition that would interfere
with study participation or affect safety in the opinion of the investigator
11) Use of any investigational product other than Burosumab or
investigational medical device within 30 days prior to screening, or
requirement for any investigational agent prior to completion of all
scheduled study assessments. |
1. Hypokalzämie oder Hyperkalzämie, definiert als Serumkalziumspiegel außerhalb der altersangepassten normalen Grenzen und als klinisch signifikant nach Meinung des Prüfarztes
2. Vitamin-D-Mangel (25OH D3 <20ng/ml); wenn Vit D beim Screening niedrig ist, ist eine Substitution erlaubt und die Rekompensation muss vor Behandlungsbeginn durch normalisierte Vitamin-D-Spiegel (25OH D3 ≥ 20ng/ml) bestätigt werden
3. Serumintaktes Parathormon (iPTH) >2,5-fache der Obergrenze des normalen (ULN) bestätigt werden
4. Schwere Niereninsuffizienz mit einer glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 bei der Screening-Visite
5. Behandlung mit oralem Phosphat und/oder aktiven Vitamin-D Analoga zusätzlich zur Behandlung mit Burosumab. (Um eine angemessene Patientenversorgung zu gewährleisten und eine Schädigung durch Mangelversorgung auszuschließen, kann die erforderliche Supplementierung mit oralen Phosphatsalzen und/oder aktiven Vitamin-D-Analoga ab Screening und während der Run-in-Phase fortgesetzt werden, muss aber vor der Baseline-Visite und dem Beginn der Behandlung mit Burosumab beendet werden).
6. Behandlung mit Bisphosphaten oder Denosumab innerhalb der letzten 6 Monate
7. Behandlung mit Teriparatid innerhalb der letzten 3 Monate
8. Einnahme von Kalzimimetika innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
9. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Boursumab und die Wirkstoffe eines der Hilfsstoffe von Boursumab
10. Vorliegen einer gleichzeitigen Krankheit oder eines Zustandes, der nach Ansicht des Prüfers die Studienteilnahme beeinträchtigen oder die Sicherheit beeinträchtigen würde
11. Verwendung eines anderen Prüfpräparats als Burosumab oder eines zu untersuchenden Medizinproduktes innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder Anforderung eines Prüfpräparats vor Abschluss aller geplanten Studienbewertungen. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the achievement of mean serum phosphorus levels defined as the proportion of subjects attaining a serum phosphorus concentration within the normal range. The individual value for this endpoint is calculated based on the average of a subject's individual values at the midpoint of the representative q4w dosing intervals (week 10, 22, 34 and 50) i.e., two weeks after IMP administration. |
| Der primäre Endpunkt ist das Erreichen von mittleren Serumphosphorwerten, definiert als der Anteil der Patienten, die eine Serumphosphorkonzentration innerhalb des Normbereichs erreichen. Der individuelle Wert für diesen Endpunkt wird auf der Grundlage des Durchschnitts der individuellen Werte eines Probanden in der Mitte der repräsentativen q4w-Dosierungsintervalle (Woche 10, 22, 34 und 50), d.h. zwei Wochen nach Verabreichung des Prüfpräparats, berechnet. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 12, 22, 34 and 50 |
| Woche 12, 22, 34 und 50 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Laboratory parameters of phosphorus and calcium homeostasis (TmP/GFR)
• Changes from baseline regarding 6-Minute-Walk Test
• Changes from baseline in Chair rise Test completion time
• Changes from baseline in Timed-up and down stair Test completion time
• Activity tracking using ‘Actibelt®’, including data on average gait speed per day, number of steps per day, total walking distance, and total hours of physical activity measured before treatment initiation and four times during treatment for at least seven consecutive days.
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- Laborparameter der Phosphor- und Kalziumhomöostase (TmP/GFR)
- Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bezüglich des 6-Minuten-Gehtests
- Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Anstieg des Vorsitzes Testabschlusszeit
- Änderungen von der Grundlinie in der Aufwärts- und Abwärts-Test-Abschlusszeit
- Aktivitätsverfolgung mit dem 'Actibelt®', einschließlich Daten zur durchschnittlichen Gehgeschwindigkeit pro Tag, Anzahl der Schritte pro Tag, Gesamtgehstrecke und Gesamtstunden körperlicher Aktivität, gemessen vor Behandlungsbeginn und viermal während der Behandlung an mindestens sieben aufeinander folgenden Tagen. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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