| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Invasive Urothelial Carcinoma with Susceptible FGFR3 Genetic Alterations |
| Carcinoma uroteliale invasivo con alterazioni genetiche suscettibili di FGFR3 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Urothelial Carcinoma |
| Carcinoma uroteliale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046731 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma urethra recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if treatment with infigratinib improves centrally reviewed disease-free survival (DFS) compared with placebo treatment in subjects with invasive urothelial carcinoma with susceptible FGFR3 alterations after nephroureterectomy, distal ureterectomy, or cystectomy |
| Determinare se il trattamento con infigratinib migliora la sopravvivenza libera da malattia (DFS) esaminata a livello centrale rispetto al trattamento con placebo in soggetti affetti da carcinoma uroteliale invasivo con alterazioni genetiche suscettibili di FGFR3 dopo nefroureterectomia, ureterectomia distale o cistectomia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare DFS including intraluminal low-risk recurrence in subjects treated with infigratinib vs placebo
To compare metastasis-free survival (MFS) of subjects treated with infigratinib vs placebo
To compare OS in subjects treated with infigratinib vs placebo
To compare investigator-reviewed DFS in subjects treated with infigratinib vs placebo
To characterize the safety and tolerability of infigratinib when administered as postoperative adjuvant monotherapy |
Confrontare la DFS che include recidiva intraluminale a basso rischio in soggetti trattati con infigratinib rispetto al placebo
Confrontare la sopravvivenza libera da metastasi (MFS) dei soggetti trattati con infigratinib rispetto al placebo
Confrontare l'OS nei soggetti trattati con infigratinib rispetto al placebo
Confrontare la DFS esaminata dallo sperimentatore nei soggetti trattati con infigratinib rispetto al placebo
Caratterizzare la sicurezza e la tollerabilità di infigratinib, quando somministrato in monoterapia adiuvante postoperatoria |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Are =18 years of age (=20 years of age in Taiwan) of either sex.
2. Have signed informed consent.
3. Have histologically or cytologically confirmed, invasive urothelial carcinoma with susceptible FGFR3 alterations within 120 days following nephroureterectomy, distal ureterectomy, or cystectomy:
• Regarding samples and documentation of FGFR3 alterations (see also Section 10.3):
- FGFR3 mutation is confirmed if: FGFR3 gene is mutated in Exon 7 (R248C, S249C), Exon 10 (G370C, A391E, Y373C), or Exon 15 (K650M/T, K650E/Q).
- FGFR3 gene fusion or translocation is confirmed if: gene fusion or translocation is identified.
- The amino acid numbers for the FGFR3 mutations refer to the functional FGFR3 isoform 1 (NP_000133.1) that is the NCBI Refseq ID used to report genetic alterations in FGFR3 by the FoundationOne CDx test.
- Written documentation of central laboratory determination by FoundationOne CDx testing (through Foundation Medicine USA) of FGFR3 alterations is required for study eligibility in study centers outside of
China. For study centers in China, confirmation is needed by a test equivalent to that of the central test.
- For patients who require molecular prescreening to confirm the presence of the FGFR3 alteration to meet the inclusion criteria, an archival tumor sample with a pathology report must be sent to Foundation Medicine USA for FoundationOne CDx testing.
- For study sites in China, written documentation of FGFR3 alterations by the contracted central laboratory is required for study eligibility.
• If status post neoadjuvant chemotherapy, pathologic stage at surgical resection must be AJCC Stage = ypT2 and/or yN+. Prior neoadjuvant therapy is defined as at least 3 cycles of neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy with a planned cisplatin dose of 70 mg/m2/cycle. Patients who received less than this or non-cisplatin-based neoadjuvant treatment will be considered as having received no neoadjuvant chemotherapy.
• If not status post neoadjuvant chemotherapy, is ineligible to receive cisplatin-based adjuvant chemotherapy based on Galsky et al (2011):
Creatinine clearance =60 mL/minute, or Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE version 5.0 or later) Grade =2 hearing loss, or
- CTCAE Grade=2 neuropathy.
• If cisplatin ineligible based on Galsky et al (2011), must also meet the following criteria:
- Upper tract disease should be AJCC Stage =pT2 pN0-2 M0 (postlymphadenectomy or no lymphadenectomy [pNx]).
- UBC should be AJCC Stage =pT3 or pN+.
• Must have a centrally reviewed negative postoperative CT (defined as lymph nodes with short axis <1.0 cm and without growth and no distant metastases according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
[RECIST] v1.1) or negative biopsy within 28 days before randomization to confirm absence of disease at baseline.
4. If have had AEs associated with prior surgery or neoadjuvant chemotherapy, they have stabilized or resolved to Grade =2 before randomization.
5. Have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of =2.
[see remaining criteria on protocol as no enough space here] |
1. Avere età = 18 anni (= 20 anni di età in Taiwan) di entrambi i sessi.
2. Aver firmato il consenso informato.
3. Essere affetti da carcinoma uroteliale invasivo citologicamente confermato con alterazioni genetiche suscettibili di FGFR3 entro i 120 giorni successivi a nefroureterectomia, ureterectomia distale o cistectomia:
• Per quanto riguarda i campioni e la documentazione delle alterazioni di FGFR3: la mutazione di FGFR3 è confermata se: il gene FGFR3 è mutato in Esone 7 (R248C, S249C), Esone 10 (G370C, A391E, Y373C) o Esone 15 (K650M/T, K650E/Q). La fusione o traslocazione genica di FGFR3 è confermata se: la fusione genica o la traslocazione viene identificata. I numeri degli aminoacidi per le mutazioni di FGFR3 fanno riferimento all’isoforma 1 di FGFR3 funzionale (NP_000133.1) che è l’ID Refseq di NCBI usato per segnalare alterazioni genetiche in FGFR3 dal test FoundationOne CDx. Per l'idoneità allo studio nei centri dello studio al di fuori della Cina è richiesta la documentazione scritta della determinazione del laboratorio centrale con FoundationOne CDx (tramite Foundation Medicine USA) delle alterazioni di FGFR3. Per centri dello studio in Cina, è necessaria la conferma da un test equivalente a quello del test centrale. Per i pazienti che necessitano del pre-screening molecolare per confermare la presenza di alterazioni di FGFR3 per soddisfare i criteri di inclusione, un campione tumorale archiviato con un referto del patologo deve essere inviato a Foundation Medicine USA per il test FoundationOne CDx. Per i centri dello studio in Cina, è richiesta la documentazione scritta di alterazioni di FGFR3 da parte del laboratorio centrale incaricato per l'idoneità allo studio.
• Se il soggetto è in stato di post chemioterapia neoadiuvante, lo stadio patologico alla resezione chirurgica deve essere di Stadio AJCC = ypT2 e/o yN+. La precedente terapia neoadiuvante è definita come almeno 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino con una dose di cisplatino pianificata di 70 mg/m2/ciclo. I pazienti che hanno ricevuto meno di questa dose o un trattamento neoadiuvante non a base di cisplatino saranno considerati come se non avessero ricevuto alcuna chemioterapia neoadiuvante.
• Se il soggetto non è in stato di post chemioterapia neoadiuvante, non è idoneo a ricevere chemioterapia adiuvante a base di cisplatino secondo Galsky et al (2011): Clearance della creatinina = 60 ml/minuto, o
Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE versione 5.0 o successiva) perdita dell'udito di Grado = 2, o neuropatia di Grado CTCAE = 2.
• Se non idonei al cisplatino secondo Galsky et al (2011), devono inoltre soddisfare i seguenti criteri:
la malattia del tratto superiore deve essere di Stadio AJCC = pT2 pN0 2 M0 (post-linfadenectomia o senza linfadenectomia [pNx]). Con UBC devono essere di Stadio AJCC = pT3 o pN+.
• Devono presentare un risultato postoperatorio negativo alla TAC esaminato a livello centrale (definito come linfonodi con asse trasversale < 1,0 cm e senza crescita e nessuna metastasi distante in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1) o una biopsia negativa nei 28 giorni precedenti la randomizzazione per confermare l'assenza della malattia al Basale.
4. Se hanno manifestato eventi avversi (EA) associati a un intervento chirurgico precedente o alla chemioterapia neoadiuvante, si sono stabilizzati o presentano risoluzione al Grado = 2 prima della randomizzazione.
5. Presentano stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di =2.
[vedere i rimanenti criteri sul protocollo perchè non c'è spazio sufficiente qui] |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of positive surgical margins following nephroureterectomy, distal ureterectomy, or cystectomy.
2. Have received Bacillus Calmette-Guerin (BCG) or other intravesical therapy for NMIBC within the previous 30 days.
3. Are currently receiving or are planning to receive during participation in this study, treatment with agents that are known strong inducers or inhibitors of CYP3A4 and medications which increase serum phosphorus
and/or calcium concentration. Subjects are not permitted to receive enzyme-inducing anti-epileptic drugs, including carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone. See Appendix 2 (Section 17.2).
• Prior neoadjuvant chemotherapy or immunotherapy is allowed if inclusion criterion #3 is met. Prior chemotherapy must have been completed within a period of time that is greater than the cycle length
used for that treatment before first dose of study drug. Subjects who received biologic therapy should have completed therapy with a period that is =5 half-lives before the first dose of study drug.
4. Are planning to receive other systemic therapies intended to treat invasive urothelial carcinoma while on this study.
5. Have previously or currently is receiving treatment with a MEK or selective FGFR inhibitor.
6. Have a history of primary malignancy within the past 3 years other than (1) invasive UBC or UTUC (ie, disease under study), (2) noninvasive urothelial carcinoma, (3) any adequately treated in situ carcinoma or
non-melanoma carcinoma of the skin, (4) any other curatively treated malignancy that is not expected to require treatment for recurrence during participation in the study, or (5) an untreated cancer on
surveillance that may not affect the subject's survival status for =3 years based on clinician assessment/statement. For any other cancers that do not meet the criteria above, written approval is required by the
Medical Monitor.
7. Have current evidence of corneal or retinal disorder/keratopathy including, but not limited to, bullous/band keratopathy, inflammation or ulceration, keratoconjunctivitis, confirmed by ophthalmic examination.
Subjects with asymptomatic ophthalmic conditions assessed by the Investigator to pose minimal risk for study participation may be enrolled in the study.
8. Have a history and/or current evidence of extensive tissue calcification including, but not limited to, the soft tissue, kidneys, intestine, vasculature, myocardium, and lung with the exception of calcified lymph nodes, minor pulmonary parenchymal calcifications, small renal cyst or stone calcifications, and asymptomatic coronary calcification.
9. Have impaired gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of oral infigratinib (eg, active ulcerative
diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection).
10. Have current evidence of endocrine alterations of calcium/phosphate homeostasis (eg, parathyroid disorders, history of parathyroidectomy, tumor lysis, tumoral calcinosis), unless well controlled.
[see remaining criteria on protocol as no enough space here] |
1. presenza di margini chirurgici positivi in seguito a nefroureterectomia, ureterectomia distale o cistectomia.
2. Aver ricevuto bacillo di Calmette e Guérin (BCG) o altra terapia intravescicale per NMIBC nei precedenti 30 giorni.
3. Stanno attualmente ricevendo o hanno in programma di ricevere durante la partecipazione a questo studio, un trattamento con agenti che sono noti per essere forti induttori o inibitori del CYP3A4 e farmaci che aumentano i livelli sierici di fosforo e/o la concentrazione di calcio. I soggetti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici, inclusi carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e primidone. Vedere Appendice 2 (Sezione 17.2).
• Una precedente chemioterapia neoadiuvante o immunoterapia è consentita se il criterio di inclusione n. 3 è soddisfatto. La precedente chemioterapia deve essere stata completata entro un periodo di tempo che sia maggiore rispetto alla durata del ciclo utilizzata per quel trattamento prima della prima dose di farmaco in studio. I soggetti che hanno ricevuto terapia biologica devono aver completato la terapia con un periodo che sia = 5 emivite prima della prima dose di farmaco in studio.
4. Hanno in programma di ricevere altre terapie sistemiche per il trattamento del carcinoma uroteliale invasivo durante la partecipazione a questo studio.
5. Hanno precedentemente ricevuto o stanno attualmente ricevendo un trattamento con una protein chinasi attivata da mitogeni (mitogen-activated protein kinase, MEK) o un inibitore selettivo di FGFR.
6. Hanno un’anamnesi di neoplasia primaria negli ultimi 3 anni diversa da (1) UBC o UTUC invasivo (ovvero la malattia dello studio), (2) carcinoma uroteliale non invasivo, (3) qualsiasi carcinoma in situ adeguatamente trattato o carcinoma cutaneo non melanoma, (4) qualsiasi altro tumore maligno trattato con intento curativo che non si prevede possa richiedere un trattamento per la recidiva durante la partecipazione allo studio, o (5) un tumore non trattato sotto sorveglianza che può non influenzare lo stato di sopravvivenza del soggetto per = 3 anni in base alla valutazione clinica/dichiarazione del medico. Per eventuali altri tumori che non soddisfano i suddetti criteri, è necessario il consenso per iscritto da parte del responsabile del monitoraggio medico.
7. Presentano evidenza attuale di disturbo corneale o della retina/cheratopatia, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, cheratopatia bollosa/a bande, infiammazione o ulcerazione, cheratocongiuntivite, confermate da esame oftalmico. I soggetti asintomatici che presentano patologie oftalmiche valutate dallo sperimentatore come comportanti un rischio minimo per la partecipazione allo studio possono essere arruolati allo studio.
8. Presentano un’anamnesi e/o attuale evidenza di estesa calcificazione dei tessuti tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, tessuti molli, reni, intestino, vascolatura, miocardio e polmone con l'eccezione di linfonodi calcificati, minori calcificazioni del parenchima polmonare, piccola cisti o calcificazione di calcoli renali e calcificazione coronarica asintomatica.
9. Presentano un disturbo della funzionalità gastrointestinale (GI) o una malattia GI che possa alterare significativamente l'assorbimento orale di infigratinib (per es. malattie ulcerative attive, nausea, vomito, diarrea non controllati, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
10. Presentano evidenza attuale di alterazioni endocrine dell’omeostasi del calcio/del fosfato (per es. disturbi paratiroidei, anamnesi di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale), a meno che non siano ben controllate.
[vedere i rimanenti criteri sul protocollo perchè non c'è spazio sufficiente qui] |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Centrally reviewed DFS, from date of randomization to local/regional or contralateral invasive or metastatic recurrence, or death due to any cause, whichever occurs earlier |
| DFS esaminata a livello centrale, dalla data di randomizzazione alla recidiva locale/regionale o invasiva controlaterale o metastatica, o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Subjects will be evaluated at baseline within 28 days before randomization. Then the subjects will be evaluated for tumor recurrence radiographically every 3 months for the first 24 months, and annually
thereafter or until metastatic recurrence by BICR or metastatic recurrence by investigator assessment if local/regional or contralateral invasive recurrence by BICR has already occurred. Cystoscopy (for subjects with a bladder) and urine cytology/cfDNA will be performed at screening, 3, 6, 9, and 12 months, at C13D28 or EOT, then every 6 months up to 24 months, and then annually until metastatic recurrence by BICR or metastatic recurrence by investigator assessment if local/regional or contralateral invasive recurrence by BICR has already occurred. |
| I soggetti saranno valutati al basale entro 28 giorni prima della randomizzazione. Dopo i soggetti saranno valutati radiograficamente per la recidiva del tumore ogni 3 mesi per i primi 24 mesi e ogni anno o fino a valutazione di recidiva metastatica da parte del BIRC o del PI, qualora si sia già verificata recidiva locale/regionale o invasiva controlaterale come valutata da parte del BIRC. Cistoscopia e citologia urinaria/cfDNA nell’urina saranno eseguite allo Screening, a 3, 6, 9 e 12 mesi, al Giorno 28 del Ciclo 13 (C13G28) o all'EOT, quindi ogni 6 mesi fino a 24 mesi e, successivamente, ogni anno fino a valutazione di recidiva metastatica da parte del BIRC o del PI, qualora si sia già verificata recidiva locale/regionale o invasiva controlaterale come valutata da parte del BIRC. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Investigator-reviewed DFS including intraluminal low-risk recurrence, from date of randomization to any recurrence or death due to any cause, whichever occurs earlier Investigator-reviewed
- MFS, from date of randomization to metastatic recurrence or death due to any cause, whichever occurs earlier
- OS (from date of randomization to death)
- Investigator-reviewed DFS, from date of randomization to local/regional or contralateral invasive or metastatic recurrence, or death due to any cause, whichever occurs earlier
- Type, frequency, and severity of adverse events and serious adverse events, laboratory abnormalities, and other safety findings |
- DFS esaminata dallo sperimentatore, che include recidiva intraluminale a basso rischio, dalla data di randomizzazione a qualsiasi recidiva o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima
- MFS esaminata dallo sperimentatore, dalla data di randomizzazione alla recidiva metastatica o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima
- OS (dalla data di randomizzazione al decesso)
- DFS esaminata dallo sperimentatore, dalla data di randomizzazione alla recidiva locale/regionale o invasiva controlaterale o metastatica, o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima
- Tipologia, frequenza e gravità di eventi avversi ed eventi avversi seri, anomalie di laboratorio e altri risultati di sicurezza |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Subjects will be evaluated at baseline within 28 days before randomization. Then the subjects will be evaluated for tumor recurrence radiographically every 3 months for the first 24 months, and annually
thereafter or until metastatic recurrence by BICR or metastatic recurrence by investigator assessment if local/regional or contralateral invasive recurrence by BICR has already occurred. Cystoscopy (for
subjects with a bladder) and urine cytology/cfDNA will be performed at screening, 3, 6, 9, and 12 months, at C13D28 or EOT, then every 6 months up to 24 months, and then annually until metastatic recurrence by BICR or metastatic recurrence by investigator assessment if local/regional or contralateral invasive recurrence by BICR has already occurred. |
| I soggetti saranno valutati al basale entro 28 giorni prima della randomizzazione. A seguire, i soggetti saranno valutati radiograficamente per la recidiva del tumore ogni 3 mesi per i primi 24 mesi e, successivamente, ogni anno o fino a valutazione di recidiva metastatica da parte del BIRC o del PI, qualora si sia già verificata recidiva locale/regionale o invasiva controlaterale come valutata da parte del BIRC. Cistoscopia e citologia urinaria/cfDNA nell’urina saranno eseguite allo Screening, a 3, 6, 9 e 12 mesi, al C13G28 o all’EOT, quindi ogni 6 mesi fino a 24 mesi e, successivamente, ogni anno fino a valutazione di recidiva metastatica da parte del BIRC o del PI qualora si sia già verificata recidiva locale/regionale o invasiva controlaterale come valutata da parte del BIRC. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| EOS is defined as 1 year after the time at which the final DFS event goal events are reached. |
| La fine dello studio (EOS) è definito come 1 anno dopo il momento di raggiungimento dei goal finali dell’evento di sopravvivenza libera da malattia (DFS). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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