| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Lower Risk (IPSS Low or Intermediate-1) Myelodysplastic Syndromes (MDS) |
| Síndromes mielodisplásicos (SMD) de menor riesgo (IPSS bajo o intermedio-1) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myelodysplastic Syndromes (MDS) |
| Síndromes mielodisplásicos (SMD) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028536 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndromes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028533 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1:
- to assess the safety profile of doses and schedules of ASTX727 LD.
- to select the ASTX727 LD dose(s) and schedule(s) to study in Phase 2.
Phase 2:
- to assess the clinical efficacy of ASTX727 dose(s) and schedule(s) studied. |
Fase 1:
- Evaluar el perfil de seguridad de las dosis y las pautas de ASTX727 LD.
- Seleccionar la(s) dosis y la(s) pauta(s) de ASTX727 LD que se deben estudiar en la fase 2.
Fase 2:
- Evaluar la eficacia clínica de la(s) dosis y la(s) pauta(s) de ASTX727 estudiadas |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1:
- to assess the pharmacodynamic (PD) activity of doses and schedules of ASTX727 LD.
- to characterize the pharmacokinetics (PK) of decitabine, cedazuridine, and its metabolite cedazuridine-epimer.
- to assess hematologic response.
Phase 2:
- to assess the safety of the ASTX727 dose(s) and schedule(s) studied.
- to assess PD activity and PK of decitabine at the ASTX727 dose(s) and schedule(s) studied. |
Fase 1:
- Evaluar la actividad farmacodinámica (FD) de las dosis y las pautas de ASTX727 LD.
- Caracterizar la farmacocinética (FC) de la decitabina, la cedazuridina y su metabolito cedazuridinaepímero.
- Evaluar la respuesta hematológica.
Fase 2:
- Evaluar la seguridad de la(s) dosis y la(s) pauta(s) de ASTX727 estudiadas.
- Evaluar la actividad FD y la FC de la decitabina en la(s) dosis y la(s) pauta(s) de ASTX727 estudiadas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria
Subjects must fulfill all of the following inclusion criteria.
1) Able to understand and comply with the study procedures, understand the risks involved in the study, and
provide written informed consent before the first study-specific procedure.
2) Men or women ≥18 years with IPSS low risk or Int-1 MDS (all subjects). Subjects must have had at least 1 of
the following disease-related criteria during the 8 weeks before randomization:
a) Red blood cell (RBC) transfusion dependence of 2 or more units of RBCs or Hb of <8.5 g/dL in at least 2 blood counts prior to randomization.
b) ANC of <0.5 × 109/L in at least 2 blood counts prior to randomization.
c) Platelet counts of <50 × 109/L in at least 2 blood counts prior to randomization.
3) ECOG performance status of 0 to 2.
4) Adequate organ function defined as follows:
a) Hepatic: Total or direct bilirubin ≤2 × upper limit of normal (ULN); aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase (AST/SGOT) and alanine aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase (ALT/SGPT) ≤5 × ULN.
b) Renal: serum creatinine ≤1.5 × ULN or calculated creatinine clearance or glomerular filtration rate ≥50 mL/min.
5) Women of child-bearing potential (according to recommendations of the Clinical Trial Facilitation Group)
must not be pregnant or breastfeeding and must have a negative pregnancy test at screening. Women of childbearing potential must agree to practice 2 highly effective contraceptive measures of birth control (as described in the protocol) and must agree not to become pregnant for 6 months after completing treatment; men with female partners of child-bearing potential must agree to practice 2 highly effective contraceptive measures of birth control (as described in the protocol) and must agree not to father a child while receiving treatment with ASTX727 and for at least 3 months after completing treatment. |
Criterios de inclusión:
Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión.
1. Capacidad de comprender y cumplir los procedimientos del estudio, comprender los riesgos que implica el estudio y proporcionar un consentimiento informado legalmente válido antes del primer procedimiento específico del estudio.
2. Hombres o mujeres >/= 18 años con IPSS de SMD de riesgo bajo o Int-1 (todos los pacientes). Los pacientes deben haber tenido al menos 1 de los siguientes criterios relacionados con la enfermedad durante las 8 semanas anteriores a la aleatorización:
a) Dependencia de transfusión de eritrocitos de 2 o más unidades de eritrocitos o Hb de <8,5 g/dl en al menos 2 hemogramas antes de la aleatorización.
b) NAN de <0,5 × 109 /l en al menos 2 hemogramas antes de la aleatorización.
c) Número de trombocitos de <50 × 109 /l en al menos 2 hemogramas antes de la aleatorización.
3. Estado funcional del paciente de 0 a 2 según la escala de la ECOG.
4. La función adecuada de los órganos se define de la siguiente manera:
a) Hepática: bilirrubina total o directa </=2 × límite superior de la normalidad (LSN); aspartatoaminotransferasa/ transaminasa glutámico-oxalacética sérica (AST/SGOT) y alaninaaminotransferasa/ transaminasa glutámico-pirúvica sérica (ALT/SGPT) </=5 × LSN.
b) Renal: creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina calculado o tasa de filtración glomerular >/=50 ml/min.
5. Las mujeres con capacidad para concebir (según las recomendaciones del Grupo de facilitación de ensayos clínicos [CTFG]) no deben estar embarazadas ni amamantando y deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo que se realizará en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar 2 medidas anticonceptivas altamente eficaces (como se describe en el protocolo) y deben aceptar no quedarse embarazadas durante 6 meses después de finalizar el tratamiento. Los hombres con parejas femeninas con capacidad para concebir deben aceptar utilizar 2 medidas anticonceptivas altamente eficaces (como se describe en el protocolo) y deben aceptar no concebir un hijo mientras reciben tratamiento con ASTX727 y, al menos, durante 3 meses después de haber finalizado el tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following exclusion criteria will be excluded from the study:
1. Treatment with any investigational drug or therapy within 2 weeks before study treatment, or 5 half-lives,
whichever is longer, before the first dose of study treatment, or ongoing clinically significant AEs from previous treatment.
2. Prior treatment with azacitidine, decitabine or gaudecitabine.
3. Treatments for MDS, including erythropoietins, colony-stimulating factors (CSFs), thrombopoietins, chemotherapy, and immunosuppression including calcineurin inhibitors, glucocorticoids, etc., must be concluded 1 month prior to study treatment.
4. Diagnosis of chronic myelomonocytic leukemia (CMML).
5. Poor medical risk because of other conditions such as uncontrolled systemic diseases or active uncontrolled infections.
6. Known significant mental illness or other condition, such as active alcohol or other substance abuse or addiction, that in the opinion of the investigator predisposes the subject to high risk of noncompliance with the protocol.
7. Life-threatening illness, medical condition or organ system dysfunction, or other reasons including laboratory abnormalities, which, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety, interfere with the absorption or metabolism of ASTX727 LD, or compromise the integrity of the study outcomes.
8. Prior malignancy, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, prostate cancer or breast cancer under control with hormone therapy, or other cancer from which the subject has been disease free for at least 1 year.
9. Known active infection with human immunodeficiency virus or hepatitis viruses. |
Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios de exclusión quedarán excluidos del estudio:
1. Tratamiento con cualquier fármaco o tratamiento en fase de investigación en las 2 semanas previas al tratamiento del estudio, o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, o AA con significación clínica en curso provocados por el tratamiento anterior.
2. Tratamiento previo con azacitidina, decitabina o guadecitabina.
3. Los tratamientos para el SMD, que incluyen la eritropoyetina, los factores estimulantes de colonias (CSF), las trombopoyetinas, la quimioterapia y la inmunosupresión, incluidos los inhibidores de la calcineurina, los glucocorticoides, etc., deben finalizarse 1 mes antes del tratamiento del estudio.
4. Diagnóstico de leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).
5. Riesgo médico deficiente debido a otras afecciones como enfermedades sistémicas no controladas o infecciones activas no controladas.
6. Enfermedad mental significativa conocida u otra afección, como el abuso activo de alcohol u otras sustancias o la adicción activa a estos, que en opinión del investigador predispone al paciente a un alto riesgo de incumplimiento del protocolo.
7. Enfermedad, afección médica o disfunción de aparatos o sistemas potencialmente mortales, u otros motivos, entre los que se incluyen las anomalías del laboratorio, que, en opinión del investigador, podrían comprometer la seguridad del paciente, interferir con la absorción o el metabolismo de ASTX727 LD o comprometer la integridad de los resultados del estudio.
8. Antecedentes de neoplasia maligna, excepto en los casos de cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de próstata o cáncer de mama bajo control con tratamiento hormonal u otro cáncer del cual el paciente haya estado libre durante al menos 1 año.
9. Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o los virus de la hepatitis. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoints
Phase 1
·Safety as determined by incidence of drug-related Grade ≥3 AEs or dose-limiting toxicities (DLTs) (if any) for each cohort dose/schedule.
Phase 2
·Hematologic response as defined in the Efficacy Analysis section. |
Criterios de valoración primarios
Fase 1
- Seguridad determinada por la incidencia de AA de grado ≥3 relacionados con el fármaco o TLC (si las hubiera) para la dosis/pauta de cada cohorte.
Fase 2
- Respuesta hematológica según se define en la sección de análisis de la eficacia. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The DSRC will comprise the principal investigators (or nominated deputies), medical monitor, study director, PD director, PK director, and other team members as appropriate. Safety, PD, and other clinical data from this study will be assessed for each dose cohort by the DSRC after at least Cycle 1 of Phase 1 Stage A and after at least Cycle 1 of Phase 1 Stage B. The DSRC will recommend the dose(s)/schedule(s) to be taken forward to Phase 2. In Phase 2, the DSRC will review emerging safety data in the first 6 subjects enrolled into the ASTX727 SD Daily×3 dose regimen and expand this safety evaluation to 12 subjects if necessary. The DSRC will also review the data when at least 20 subjects in each regimen have been followed up for at least 1 cycle of safety data, or earlier if warranted. |
El CVDS evaluará la seguridad, la FD y otros datos clínicos para cada cohorte de dosis después de los estadios A y B. Cuando todos los pacientes de cada cohorte tengan disponibles todos los datos del ciclo 1, el CVDS los revisará para seleccionar la(s) pauta(s) posológica(s) para pasar a la fase 2. En la fase 2, el CVDS revisará los datos de seguridad obtenidos de los primeros 6 pacientes incluidos en la pauta de ASTX727 SD en administración Diaria × 3 y, en caso necesario, ampliará dicha evaluación
de seguridad a 12 pacientes. El CVDS también revisará los datos de seguridad cuando se haya seguido al menos a 20 pacientes de cada pauta posológica durante al menos 1 ciclo de datos de seguridad, o antes si se justifica. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints
- RBC transfusion independence, as defined in Efficacy Analysis section;
- Platelet transfusion independence, as defined in Efficacy Analysis section;
- Overall Response Rate (ORR): complete response [CR], marrow complete response [mCR], and hematologic improvement [HI] based on International Working Group IIWG) 2006 MDS response criteria, as defined in Section 11.6;
- %LINE-1 methylation change from baseline;
- PK parameters, including area under the curve (AUC), maximum concentration (Cmax), Tmax, and t1/2 of decitabine, cedazuridine, and cedazuridine-epimer in the first cycle of treatment;
- Safety as determined by incidence of AEs, AEs of Grade ≥3, and serious adverse events (SAEs) (Primary endpoint for Phase 1);
- Hematologic response (Secondary endpoint for Phase 1 only);
- HbF induction compared with baseline to >1% from ≤1%, or increase of 50% in subjects with ≥1% at baseline in at least 2 successive measurements;
- Time to bone marrow blasts >5%, defined as the number of days from the date of randomization to the date when bone marrow blasts are >5% and increased by ≥50%;
- Leukemia-free survival, defined as the number of days from the date of randomization to the date when bone marrow or peripheral blood blasts reach ≥20%, or death from any cause;
- Overall survival (OS), defined as the number of days from the date of randomization to the date of death from any cause. |
Criterios de valoración secundarios
- Independencia de las transfusiones de hematíes, según se define en la Sección 11.6.
- Independencia de las transfusiones de plaquetas, según se define en la Sección 11.6.
- Tasa de respuesta global (TRG): respuesta completa (RC), respuesta completa en la médula ósea (RCm) y mejoría hematológica (MH), basándose en los criterios de respuesta de 2006 para el SMD del Grupo de Trabajo Internacional (International Working Group, IWG), según se define en la Sección 11.6.
- Cambio de % de metilación de LINE-1 desde el valor inicial.
- Parámetros de FC, que incluyen el área bajo la curva (ABC), la concentración máxima (Cmáx), el Tmáx y la t1/2 de la decitabina, la cedazuridina y la cedazuridina-epímero en el primer ciclo de tratamiento.
- Seguridad determinada por la incidencia de AA, AA de grado >/=3 y acontecimientos adversos graves (AAG).
- Respuesta hematológica (criterio de valoración secundario únicamente para fase 1).
- Inducción de HbF en comparación con el valor inicial a >1 % desde </=1 %, o aumento del 50 % en pacientes con ≥1 % en el momento inicial en, al menos, 2 mediciones sucesivas.
- Tiempo hasta los blastos de la médula ósea >5 %, definido como el número de días desde la fecha de aleatorización hasta la fecha en la que los blastos de la médula ósea son >5 % y se incrementan en >/=50 %.
- Supervivencia sin leucemia, definida como el número de días desde la fecha de aleatorización hasta la fecha en la que los blastos de la médula ósea o de la sangre periférica alcanzan ≥20 % o la muerte por cualquier causa.
- Supervivencia global (SG), definida como el número de días desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de fallecimiento por cualquier causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study, emerging safety data will be considered by the DSRC in evaluating the potential risks and benefits of ASTX727 LD. In Phase 1, cohorts in which ≥33% of subjects are observed to have DLTs will stop further enrollment and not be taken forward to Phase 2. During the conduct of the study, cohorts may be discontinued from treatment with study drug for safety (including, but not limited to DLTs) after review by the DSRC. |
| Durante el curso del estudio, el CVDS considerará los datos de seguridad emergentes al evaluar los riesgos y beneficios potenciales de ASTX727 LD. En la Fase 1, las cohortes en las que se observe que ≥33% de los sujetos tienen TLC detendrán la inscripción adicional y no pasarán a la Fase 2. Durante la realización del estudio, las cohortes pueden interrumpir el tratamiento con el fármaco del estudio por seguridad (incluyendo, pero no limitado a los TLC) después de la revisión por parte del CVDS. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| hematologic responce |
| Respuesta hematológica |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| phase 1b (safety profile) |
| fase 1b (perfil de seguridad) |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Belgium |
| Germany |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| There is no fixed duration for individual participation in this study. Treatment with ASTX727 will be administered orally for each 28-day cycle until disease progression, death, or unacceptable treatment-related toxicity; subjects elect to discontinue study treatment or withdraw consent to continue study participation; if the investigator determines it is in the subject’s best interest; or until the study is closed by the sponsor. |
| No existe duración fija para la participación individual en este estudio.El tratamiento con ASTX727 se administrará por vía oral para cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad,la muerte o una toxicidad inaceptable relacionada con el tratamiento;hasta que los pacientes elijan discontinuar el tratamiento del estudio o retirar su consentimiento para seguir participando;hasta que el investigador determine que es lo mejor para el paciente;o hasta que el promotor cierre el estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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