| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Lower Risk (IPSS Low or Intermediate-1) Myelodysplastic Syndromes (MDS) |
| Sindromi mielodisplastiche (SMD) a rischio inferiore (IPSS basso o intermedio 1) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myelodysplastic Syndromes (MDS) |
| Sindromi mielodisplastiche (SMD) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028536 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndromes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028533 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1:
- to assess the safety profile of doses and schedules of ASTX727 LD.
- to select the ASTX727 LD dose(s) and schedule(s) to study in Phase 2.
Phase 2:
- to assess the clinical efficacy of ASTX727 dose(s) and schedule(s) studied. |
Fase 1:
- valutare il profilo di sicurezza delle dosi e del programma di ASTX727 LD.
- selezionare la dose(i) e il programma(i) di ASTX727 LD da studiare nella Fase 2.
Fase 2:
- valutare l'efficacia clinica della dose(i) e del programma(i) di ASTX727 in studio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1:
- to assess the pharmacodynamic (PD) activity of doses and schedules of ASTX727 LD.
- to characterize the pharmacokinetics (PK) of decitabine, cedazuridine, and its metabolite cedazuridine-epimer.
- to assess hematologic response.
Phase 2:
- to assess the safety of the ASTX727 dose(s) and schedule(s) studied.
- to assess PD activity and PK of decitabine at the ASTX727 dose(s) and schedule(s) studied. |
Fase 1:
- valutare l'attività farmacodinamica (PD) delle dosi e del programma di ASTX727 LD.
- caratterizzare la farmacocinetica (PK) della decitabina, della cedazuridina e del suo metabolita cedazuridina-epimero.
- valutare la risposta ematologica.
Fase 2:
- valutare la sicurezza della/e dose/e e del/i programma/i ASTX727 studiati.
- valutare l'attività PD e la PK della decitabina alla/e dose/e ASTX727 e alla/e schedula/e studiata/e. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must fulfill all of the following inclusion criteria.
1) Able to understand and comply with the study procedures, understand the risks involved in the study, and provide written informed consent before the first study-specific procedure.
2) Men or women >=18 years with IPSS low risk or Int-1 MDS (all subjects). Subjects must have had at least 1 of the following disease-related criteria during the 8 weeks before randomization:
a) Red blood cell (RBC) transfusion dependence of 2 or more units of RBCs or Hb of <8.5 g/dL in at least 2 blood counts prior to randomization.
b) ANC of <0.5 × 10^9/L in at least 2 blood counts prior to randomization.c) Platelet counts of <50 × 10^9/L in at least 2 blood counts prior to randomization.
3) ECOG performance status of 0 to 2.
4) Adequate organ function defined as follows:
a) Hepatic: Total or direct bilirubin <=2 × upper limit of normal (ULN); aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase (AST/SGOT) and alanine aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase (ALT/SGPT) <=5 × ULN.
b) Renal: serum creatinine <=1.5 × ULN or calculated creatinine clearanceor glomerular filtration rate >=50 mL/min.
5) Women of child-bearing potential (according to recommendations of the Clinical Trial Facilitation Group) must not be pregnant or breastfeeding and must have a negative pregnancy test at screening. Women of childbearing potential must agree to practice 2 highly effective contraceptive measures of birth control (as described in the protocol) and must agree not to become pregnant for 6 months after completing treatment; men with female partners of child-bearing potential must agree to practice 2 highly effective contraceptive measures of birth control (as described in the protocol) and must agree not to father a child while receiving treatment with ASTX727 and for at least 3 months after completing treatment. |
I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione.
1) In grado di comprendere e rispettare le procedure dello studio, comprendere i rischi connessi allo studio e fornire un consenso informato scritto prima della prima procedura specifica per lo studio.
2) Uomini o donne >=18 anni con IPSS a basso rischio o MDS Int-1 (tutti i soggetti). I soggetti devono aver avuto almeno 1 dei seguenti criteri relativi alla malattia durante le 8 settimane prima della randomizzazione:
a) Dipendenza dalla trasfusione di globuli rossi (RBC) di 2 o più unità di RBC o Hb di <8.5 g/dL in almeno 2 conteggi del sangue prima della randomizzazione.
b) ANC di <0.5 × 10^9/L in almeno 2 conteggi del sangue prima della randomizzazione.
c) conta delle piastrine di <50 × 10^9/L in almeno 2 conteggi del sangue prima della randomizzazione.
3) ECOG performance status da 0 a 2.
4) Funzione d'organo adeguata definita come segue:
a) Epatica: Bilirubina totale o diretta <=2 × limite superiore del normale (ULN); aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica del siero (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica del siero (ALT/SGPT) <=5 × ULN.
b) Renale: creatinina del siero <=1,5 × ULN o clearance della creatinina calcolata o velocità di filtrazione glomerulare >=50 mL/min.
5) Le donne in età fertile (secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group) non devono essere incinte o allattare e devono avere un test di gravidanza negativo allo screening. Le donne in età fertile devono accettare di praticare 2 misure contraccettive altamente efficaci di controllo delle nascite (come descritto nel protocollo) e devono accettare di non rimanere incinte per 6 mesi dopo il completamento del trattamento; gli uomini con partner femminili in età fertile devono accettare di praticare 2 misure contraccettive altamente efficaci di controllo delle nascite (come descritto nel protocollo) e devono accettare di non diventare padre di un bambino durante il trattamento con ASTX727 e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Subjects meeting any of the following exclusion criteria will be excluded from the study: 1. Treatment with any investigational drug or therapy within 2 weeks before study treatment, or 5 half-lives, whichever is longer, before the first dose of study treatment, or ongoing clinically significant AEs from previous treatment. 2. Prior treatment with azacitidine, decitabine or gaudecitabine. 3. Treatments for MDS, including erythropoietins, colony-stimulating factors (CSFs), thrombopoietins, chemotherapy, and immunosuppressionincluding calcineurin inhibitors, glucocorticoids, etc., must be concluded 1 month prior to study treatment. 4. Diagnosis of chronic myelomonocytic leukemia (CMML). 5. Poor medical risk because of other conditions such as uncontrolled systemic diseases or active uncontrolled infections. 6. Known significant mental illness or other condition, such as active alcohol or other substance abuse or addiction, that in the opinion of the investigator predisposes the subject to high risk of noncompliance with the protocol. 7. Life-threatening illness, medical condition or organ system dysfunction, or other reasons including laboratory abnormalities, which, in the investigator's opinion, could compromise the subject's safety, interfere with the absorption or metabolism of ASTX727 LD, or compromise the integrity of the study outcomes. 8. Prior malignancy, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, prostate cancer or breast cancer under control with hormone therapy, or other cancer from which the subject has been disease free for at least 1 year. 9. Known active infection with human immunodeficiency virus or hepatitis viruses. |
I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione saranno esclusi dallo studio:
1. Trattamento con qualsiasi farmaco o terapia sperimentale entro 2 settimane prima del trattamento di studio, o 5 emivite, se più lunga, prima della prima dose del trattamento di studio, o AEs clinicamente significativi in corso dal trattamento precedente.
2. Trattamento precedente con azacitidina, decitabina o gaudecitabina.
3. I trattamenti per la SMD, inclusi eritropoietine, fattori stimolanti le colonie (CSF), trombopoietine, chemioterapia e immunosoppressione, inclusi inibitori della calcineurina, glucocorticoidi, ecc., devono essere conclusi 1 mese prima del trattamento dello studio.
4. Diagnosi di leucemia mielomonocitica cronica (CMML).
5. Scarso rischio medico a causa di altre condizioni come malattie sistemiche non controllate o infezioni attive non controllate.
6. Malattia mentale significativa nota o altre condizioni, come l'abuso o la dipendenza attiva da alcol o altre sostanze, che, a giudizio dello sperimentatore, predispongono il soggetto ad un alto rischio di non conformità al protocollo.
7. Malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema degli organi, o altri motivi, comprese le anomalie di laboratorio, che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo di ASTX727 LD, o compromettere l'integrità dei risultati dello studio.
8. Precedenti tumori maligni, ad eccezione del cancro della pelle a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, del cancro cervicale in situ, del cancro alla prostata o del cancro al seno sotto controllo con la terapia ormonale, o di altri tumori da cui il soggetto è stato libero da malattia per almeno 1 anno.
9. Infezione attiva nota con virus dell'immunodeficienza umana o virus dell'epatite. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1
- Safety as determined by incidence of drug-related Grade >=3 AEs or dose-limiting toxicities (DLTs) (if any) for each cohort dose/schedule.
Phase 2
- Hematologic response as defined in the Efficacy Analysis section. |
Fase 1
- Sicurezza determinata dall'incidenza di AE di grado >=3 legati al farmaco o di tossicità limitanti la dose (DLT) (se presenti) per ogni dose/programma della coorte.
Fase 2
- Risposta ematologica come definita nella sezione Analisi dell'efficacia. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The DSRC will comprise the principal investigators (or nominated deputies), medical monitor, study director, PD director, PK director, and other team members as appropriate. Safety, PD, and other clinical data from this study will be assessed for each dose cohort by the DSRC after at least Cycle 1 of Phase 1 Stage A and after at least Cycle 1 of Phase 1 Stage B. The DSRC will recommend the dose(s)/schedule(s) to be taken forward to Phase 2. In Phase 2, the DSRC will review emerging safety data in the first 6 subjects enrolled into the ASTX727 SD Daily×3 dose regimen and expand this safety evaluation to 12 subjects if necessary. [...] |
| Il DSRC comprenderà gli sperimentatori principali (o delegati nominati), il monitor medico, il direttore dello studio, il direttore della PD, il direttore della PK, e altri membri del team come appropriato. La sicurezza, la PD e altri dati clinici di questo studio saranno valutati per ogni coorte di dosi dal DSRC dopo almeno il ciclo 1 della fase 1 della fase A e dopo almeno il ciclo 1 della fase 1 della fase B. Il DSRC raccomanderà la dose/la programmazione da portare avanti nella fase 2. Nella Fase 2, il DSRC esaminerà i dati di sicurezza emergenti nei primi 6 soggetti arruolati nel regime di dosaggio ASTX727 SD Daily×3 ed espanderà questa valutazione della sicurezza a 12 soggetti, se necessario. [...] |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - RBC transfusion independence, as defined in Efficacy Analysis section; - Platelet transfusion independence, as defined in Efficacy Analysis section; - Overall Response Rate (ORR): complete response [CR], marrow complete response [mCR], and hematologic improvement [HI] based on International Working Group IIWG) 2006 MDS response criteria, as defined in Section 11.6; - %LINE-1 methylation change from baseline; - PK parameters, including area under the curve (AUC), maximum concentration (Cmax), Tmax, and t1/2 of decitabine, cedazuridine, and cedazuridine-epimer in the first cycle of treatment; - Safety as determined by incidence of AEs, AEs of Grade >=3, and seriousadverse events (SAEs) (Primary endpoint for Phase 1); - Hematologic response (Secondary endpoint for Phase 1 only); - HbF induction compared with baseline to >1% from <=1%, or increase of 50% in subjects with >=1% at baseline in at least 2 successive measurements; - Time to bone marrow blasts >5%, defined as the number of days from the date of randomization to the date when bone marrow blasts are >5% and increased by >=50%; - Leukemia-free survival, defined as the number of days from the date ofrandomization to the date when bone marrow or peripheral blood blasts reach >=20%, or death from any cause; - Overall survival (OS), defined as the number of days from the date of randomization to the date of death from any cause. |
- Indipendenza dalla trasfusione di RBC, come definito nella sezione Efficacy Analysis;
- Indipendenza dalla trasfusione di piastrine, come definito nella sezione Efficacy Analysis;
- Overall Response Rate (ORR): risposta completa [CR], risposta completa del midollo [mCR], e miglioramento ematologico [HI] basato sui criteri di risposta dell'International Working Group IIWG) 2006 MDS, come definito nella Sezione 11. 6;
- variazione della metilazione %LINE-1 dal basale;
- parametri PK, inclusi area sotto la curva (AUC), concentrazione massima (Cmax), Tmax e t1/2 di decitabina, cedazuridina e cedazuridina-epimero nel primo ciclo di trattamento; - Sicurezza determinata dall'incidenza di AEs, AEs di grado >=3, ed eventi avversi gravi (SAEs) (endpoint primario per la Fase 1);
- risposta ematologica (endpoint secondario solo per la Fase 1);
- induzione di HbF rispetto al basale a >1% da <=1%, o aumento del 50% nei soggetti con >=1% al basale in almeno 2 misure successive;
- Tempo ai blasti del midollo osseo >5%, definito come il numero di giorni dalla data di randomizzazione alla data in cui i blasti del midollo osseo sono >5% e aumentati di >=50%;
- Sopravvivenza libera da leucemia, definita come il numero di giorni dalla data dirandomizzazione alla data in cui i blasti del midollo osseo o del sangue periferico raggiungono >=20%, o morte per qualsiasi causa;
- Sopravvivenza globale (OS), definita come il numero di giorni dalla data di randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study, emerging safety data will be considered by the DSRC in evaluating the potential risks and benefits of ASTX727 LD. In Phase 1, cohorts in which >=33% of subjects are observed to have DLTs will stop further enrollment and not be taken forward to Phase 2. During the conduct of the study, cohorts may be discontinued from treatment with study drug for safety (including, but not limited to DLTs) after review by the DSRC. |
| Nel corso dello studio, i dati di sicurezza emergenti saranno considerati dal DSRC nella valutazione dei potenziali rischi e benefici di ASTX727 LD. Nella Fase 1, le coorti in cui si osserva che >=33% dei soggetti hanno DLTs interromperanno l'arruolamento e non saranno portate avanti nella Fase 2. Durante la conduzione dello studio, le coorti possono essere interrotte dal trattamento con il farmaco in studio per motivi di sicurezza (incluso, ma non limitato alle DLT) dopo la revisione del DSRC. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Hematologic responce |
| Risposta ematologica |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase 1b (safety profile) |
| Fase 1b (profilo di sicurezza) |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Belgium |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| There is no fixed duration for individual participation in this study. Treatment with ASTX727 will be administered orally for each 28-day cycle until disease progression, death, or unacceptable treatment-related toxicity; subjects elect to discontinue study treatment or withdraw consent to continue study participation; if the investigator determines it is in the subject's best interest; or until the study is closed by the sponsor. |
| Non c'è una durata fissa per la partecipazione individuale a questo studio. Il trattamento con ASTX727 sarà somministrato per via orale per ogni ciclo di 28 giorni fino alla progressione della malattia, morte o tossicità inaccettabile legata al trattamento; i soggetti scelgono di interrompere il trattamento dello studio o ritirano il consenso a continuare la partecipazione allo studio; se lo sperimentatore determina che è nel migliore interesse del soggetto; o fino a quando lo studio viene [...] |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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