| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alzheimer's Disease |
| Ziekte van Alzheimer |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001897 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease (incl subtypes) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Change from baseline to week 48 in cognition according to the Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition (ADAS-Cog) compared to placebo.
2. Changes from baseline to week 48 in ability to perform daily activities according to the Activities of Daily Living Scale (ADCS-ADL) compared to placebo.
|
1. Verandering in cognitie tussen baseline en week 48 volgens de Alzheimer Disease Assessment Scale- Cognition (ADAS-Cog) in vergelijking met placebo.
2. Veranderingen in het vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren tussen baseline en week 48 volgens de Activity of Daily Living Scale (ADCS-ADL) in vergelijking met placebo.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Change from baseline to week 48 on Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (CDR-SB) compared to placebo.
2. To establish safety and tolerability of ANAVEX2-73 in patients with AD.
3. To evaluate whether ANAVEX2-73 improves sleep continuity as assessed on a serial basis (weeks 0, 4, 12, 24, 36, and 48) with a questionnaire that assess retrospectively reported sleep continuity (RSCAQ) and the Insomnia Severity Index (ISI).
|
1. Verandering in de Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (CDR-SB) tussen baseline en week 48 in vergelijking met placebo.
2. Vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van ANAVEX2-73 in patiënten met de ziekte van Alzheimer.
3. Bepalen of ANAVEX2-73 de continuïteit van de slaap verbetert, op seriële basis vastgelegd (weken 0, 4, 12, 24, 36 en 48) met behulp van vragenlijsten die retrospectief gerapporteerde slaapcontinuïteit (RSCAQ) en de Insomnia Severity Index (ISI) beoordelen.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients aged 60 to 85 years, inclusive, with a NIA-AA diagnosis of mild cognitive impairment (MCI) due to AD or early stage mild dementia due to AD. AD diagnosis must be made by an appropriately qualified board-certified or equivalent medical specialist.
2. At least one of the following criterion must be utilized to support AD diagnosis:
a. Historical records of amyloid CSF assessment or
b. Historical records of PET scan (amyloid scan or FDG-PET) or
c. Historical CT or MRI scan within 18 months of screening,
which are consistent with a diagnosis of AD. CSF collection or PET scan would be required as part of the screening process unless historical records (CSF or PET) are available, except for participants in Australia and United Kingdom (UK).
3. Mini Mental State Examination (MMSE) score between 20-28, inclusive at both the Screening Visit and the Randomization Visit.
4. Free Recall score ≤17 or Total Recall score <40 on the Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT).
5. Participants are either outpatients, or residents of an assisted-living facility. Participant has a designated study partner, who spends at least 10 hr per week with the participant, in order that assessments (e.g., carer burden instruments) are completed with true knowledge of the participant.
6. No suicidal ideation of type 4 or 5 in the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) in the past 3 months (i.e. active suicidal thought(s) with intent but without specific plan, or active suicidal thought(s) with plan and intent) OR suicidal behavior in the past 2 years (i.e., actual attempt, interrupted attempt, aborted attempt, or preparatory acts or behavior).
7. If taking an acetylcholinesterase inhibitor or other AD medication (e.g. memantine), or OTC supplements/nutraceuticals used to treat AD, dose(s) must be stable for at least 90 days before screening.
8. If taking a psychoactive or anti-seizure medications, dose must be stable for at least 90 days prior to screening. |
1. Patiënten tussen 60 en 85 jaar (beide leeftijden inclusief) met een NIA-AA diagnose van milde cognitieve verslechtering (MCI) vanwege ziekte van Alzheimer of een vroeg stadium van milde dementie vanwege ziekte van Alzheimer. Alzheimer diagnose moet worden gesteld door een voldoende gekwalificeerde, door de raad gecertificeerde of gelijkwaardige medische specialist.
2. Ten minste een van de volgende criteria moet worden gebruikt om de diagnose van AD te ondersteunen:
a. Historische gegevens van beoordeling amyloïd in hersenvocht of;
b. Historische gegevens van PET-scan (amyloïde scan of FDG-PET) of
c. Historische CT- of MRI-scan uitgevoerd binnen 18 maanden voor screening,
die overeenkomen met een Alzheimer diagnose. Verzameling van hersenvocht of PET-scan zijn vereist als onderdeel van het screeningproces, tenzij historische gegevens (hersenvocht of PET) beschikbaar zijn, behalve voor deelnemers in Australië en het Verenigd Koninkrijk (VK).
3. Mini Mental State Examination (MMSE) score tussen 20-28 bij het Screeningbezoek én het Randomisatiebezoek.
4. Free Recall-score ≤17 of Total Recall-score < 40 op de Free en Cued Selective Reminding Test (FCSRT).
5. Deelnemers zijn poliklinische patiënten of bewoners van een instelling voor begeleid wonen. De deelnemer heeft een aangewezen onderzoekspartner, die ten minste 10 uur per week met de deelnemer doorbrengt, zodat beoordelingen (bijvoorbeeld metingen voor mantelzorgers) met echte kennis van de deelnemer worden voltooid.
6. In de afgelopen 3 maanden geen type 4 of 5 suïcidale ideeën volgens de Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (d.w.z. actieve suïcidale gedachte (n) met intentie maar zonder specifiek plan, of actieve suïcidale gedachte(n) met plan en intentie) OF zelfmoordgedrag in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. daadwerkelijke poging, onderbroken poging, afgebroken poging of voorbereidende handelingen of gedrag).
7. Als een acetylcholinesteraseremmer of andere AD-medicatie (bijv. Memantine) wordt gebruikt, of OTC-supplementen / nutraceuticals die worden gebruikt om AD te behandelen, moet de dosis stabiel zijn gedurende ten minste 90 dagen vóór screening.
8. Als psychoactieve of anti-epilepsiegeneesmiddelen gebruikt worden, moet de dosis ten minste 90 dagen vóór screening stabiel zijn. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have a progressive medical or neurological condition that in the opinion of the investigator would interfere with the conduct of the study. Exception: If diagnosed with seizures, must be on stable anti-seizure medication for at least 3 months prior to screening.
2. Current clinically significant systemic illness that is likely to result in deterioration of the patient’s condition or affect the patient’s safety during the study.
3. History or clinically evident stroke or clinically significant carotid or vertebrobasilar stenosis or plaque.
4. History of neurologic (e.g., stroke, traumatic brain injury) or psychiatric condition that the investigator deems may interfere with interpretability of data.
5. History of untreated thyroid disorder, Type 1 diabetes, and insulin dependent or uncontrolled Type II diabetes, as determined by the investigator (e.g., non-insulin-controlled Type II diabetes, whose HbA1c value is higher than 8.0%).
6. If a participant has a Body Mass Index (BMI) > 35, no co-morbidities, related to weight that would preclude participation in the study in the opinion of the investigator.
7. History of clinical hepatic dysfunction.
8. Current symptomatic and unstable/uncontrolled gastrointestinal, hepatic, renal, respiratory, cardiovascular, metabolic, immunological, hematological or hormonal disorders.
9. Indication of liver disease, defined by serum levels of ALT (SGPT), AST (SGOT), or alkaline phosphatase above 3x upper limit of normal (ULN) as determined during screening.
10. Significant history of drug addiction (with the exception of nicotine dependence) or abuse (including alcohol, as defined in DSM-5 or in the opinion of the investigator) within the last two years prior to informed consent, or a positive urine drug screen for cocaine, opioid, phencyclidine (PCP), amphetamine or marijuana at screening. Prescription medication yielding a positive drug screen are acceptable except for tricyclic antidepressants (e.g., Amitriptyline, Amoxapine, Desipramine, (Norpramin) Doxepin, Imipramine (Tofranil), Nortriptyline (Pamelor), Protriptyline (Vivactil), Trimipramine (Surmontil)).
11. Clinically significant infection within the last 30 days prior screening (e.g., chronic persistent or acute infection, urinary tract infections (UTI)).
12. Treatment with tricyclic antidepressants 60 days prior to screening.
13. Treatment with immunosuppressive medications (e.g., systemic corticosteroids), within 90 days prior to screening (topical and nasal corticosteroids and inhaled corticosteroids for asthma are permitted), or chemotherapeutic agents for malignancy within the last 3 years.
14. Myocardial infarction within the last year.
15. History of cancer within the last 3 years, with the exception of basal cell carcinoma and non-metastatic squamous cell carcinoma of the skin and prostate cancer with currently normal PSA.
16. Other clinically significant abnormality on physical, neurological, laboratory, or electrocardiogram (ECG) examination (e.g., atrial fibrillation) that could compromise the study or be detrimental to the participant.
17. Hemoglobin < 11 g/dL.
18. Smoking > 1 pack of cigarettes per day (as assessed for the 30 days prior to screening).
19. Alcohol use of more than 2 drinks per day.
20. Current use of over-the-counter (OTC) supplements or nutraceuticals unless they are on stable dose for at least 3 months prior to screening and are documented in the eCRF.
21. Use of over the counter (OTC) or prescription medication for sleep on 2 or more occasions per week.
22. Being treated with psychoactive medications on a stable dose for less than 3 months.
23. Any prior exposure to ANAVEX2-73.
24. Individuals enrolled in previous AD clinical trial involving an investigational drug treatment less than 3 months ago (longer than 3 months ago allowed).
25. Any known hypersensitivity to any of the excipients contained in the study drug formulation.
26. Any other criteria (such as a clinically significant screening blood test result), which in the opinion of the Investigator causes the participant not to qualify for the study.
27. Evidence of cerebrovascular dementia with a Hachinski score of 4 or more.
28. Use of St. John’s wort within 30 days of screening. |
1. Patiënten met een progressieve medische of neurologische aandoening welke, naar het oordeel van de onderzoeker, het verloop van het onderzoek zou verstoren. Uitzondering: als de patiënt is gediagnosticeerd met epilepsie, moet de patiënt voorafgaand aan screening ten minste 3 maanden stabiele medicatie tegen epilepsie gebruiken.
2. Actuele klinisch significante systemische ziekte die waarschijnlijk zal leiden tot verslechtering van de toestand van de patiënt of van invloed is op de veiligheid van de patiënt tijdens het onderzoek.
3. Bekend met of klinisch duidelijke aanwezige beroerte of klinisch significante halsslagader- of vertebrobasilaire stenose of plaque.
4. Bekend met een neurologische (bijv. beroerte, traumatisch hersenletsel) of een psychiatrische aandoening die volgens de onderzoeker de interpreteerbaarheid van gegevens kan verstoren.
5. Voorgeschiedenis van onbehandelde schildklieraandoening, diabetes type 1 en insuline afhankelijke of ongecontroleerde diabetes type II, zoals bepaald door de onderzoeker (bijvoorbeeld niet-insuline-gecontroleerde diabetes type II, waarvan de HbA1c-waarde hoger is dan 8,0%).
6. Als een deelnemer een Body Mass Index (BMI)> 35 heeft, geen comorbiditeiten, gerelateerd aan het gewicht die deelname aan het onderzoek volgens de onderzoeker uitsluiten.
7. Bekend met klinische leverdisfunctie.
8. Huidige symptomatische en onstabiele/ongecontroleerde gastro-intestinale, lever-, nier-, ademhalings-, cardiovasculaire, metabole, immunologische, hematologische of hormonale aandoeningen.
9. Indicatie van leverziekte, gedefinieerd aan de hand van bloedserumspiegels voor ALT (SGPT), AST (SGOT) of alkalische fosfatase groter dan 3x de bovenste normaalwaarde (ULN) zoals bepaald tijdens screening.
10. Significante voorgeschiedenis van drugsverslaving (met uitzondering van nicotineverslaving) of misbruik (inclusief alcohol, zoals gedefinieerd in DSM-5 of naar de mening van de onderzoeker) in de laatste twee jaar voorafgaand aan het geven van geïnformeerde toestemming, of een positieve urine drugscreening op cocaïne, opioïde, fencyclidine (PCP), amfetamine of marihuana tijdens screening. Voorgeschreven medicatie, welke een positieve drugscreening oplevert, is toegestaan, behalve voor tricyclische antidepressiva (bijv. Amitriptyline, Amoxapine, Desipramine, (Norpramin) Doxepin, Imipramine (Tofranil), Nortriptyline (Pamelor), Protriptyline (Vivactil), Trimipramine (Surmontil)).
11. Klinisch significante infectie in de afgelopen 30 dagen voor screening (bijv. chronische aanhoudende of acute infectie, urineweginfecties).
12. Behandeling met tricyclische antidepressiva in de 60 dagen voor screening.
13. Behandeling met immunosuppressieve medicijnen (bijv. systemische corticosteroïden) in de afgelopen 90 dagen (lokale en nasale corticosteroïden en inhalatiecorticosteroïden voor astma zijn toegestaan) of chemotherapeutische middelen voor maligniteit in de afgelopen 3 jaar.
14. Myocardinfarct in het afgelopen jaar.
15. Geschiedenis van kanker in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van basaal cel carcinoom en niet-gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid en prostaatkanker met momenteel normale PSA.
16. Andere klinisch significante afwijking tijdens lichamelijk, neurologisch, laboratorium- of elektrocardiogram (ECG) onderzoek (bijv. atrium fibrilleren) die het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen of schadelijk kan zijn voor de deelnemer.
17. Hemoglobine <11 g/dl.
18. Roken >1 pakje sigaretten per dag (zoals beoordeeld in de 30 dagen voorafgaand aan screening).
19. Alcoholgebruik van meer dan 2 glazen per dag.
20. Huidig gebruik van vrij verkrijgbare supplementen of nutraceuticals tenzij deze gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan screening in een stabiele dosis worden gebruikt en zijn gedocumenteerd in het eCRF.
21. Gebruik van vrij verkrijgbare of voorgeschreven slaapmedicatie bij 2 of meer gelegenheden per week.
22. Deelnemer wordt behandeld met psychoactieve medicatie in een stabiele dosis gedurende minder dan 3 maanden.
23. Elke eerdere behandeling met ANAVEX2-73.
24. Patiënt heeft in de afgelopen 3 maanden eerdere aan klinische studies met een medicamenteuze behandeling op gebied van Alzheimer deelgenomen (langer dan 3 maanden geleden is toegestaan).
25. Bekend met overgevoeligheidsreacties voor één van de hulpstoffen in het onderzoeksmiddel.
26. Alle andere criteria (zoals een klinisch significante uitslag van bloedonderzoek), die naar de mening van de onderzoeker ervoor zorgen dat de deelnemer niet in aanmerking komt voor het onderzoek.
27. Bewijs van cerebrovasculaire dementie met een Hachinski-score van 4 of meer.
28 Gebruik van St. Janskruid in de 30 dagen voor screening. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Analysis
The primary endpoints, ADAS-Cog and ADCS-ADL, and their corresponding change from baseline values will be summarized by visit and treatment group. Differences between each active treatment group and placebo at week 48 will be assessed based on the LSMeans from a mixed effects repeated measures ANCOVA model with fixed effects for treatment group, visit, treatment by visit interaction, absence/presence of the rs1800866 or rs113895332/rs61143203 variants, and baseline value, and a random effect for subject. |
| De primaire eindpunten, Alzheimer Disease Assessment Scale- Cognition (ADAS-Cog vragenlijst) en Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Activity of Daily Living Scale (ADCS-ADL vragenlijst) en hun overeenkomstige verandering ten opzichte van baseline zullen worden samengevat per bezoek- en behandelgroep. Verschillen tussen elke actieve behandelgroep en placebo in week 48 zullen worden beoordeeld op basis van de LSMeans van een ANCOVA-model met gemengde effecten en herhaalde metingen met vaste effecten per behandelgroep, bezoek, interactie behandeling per bezoek, afwezigheid/ aanwezigheid van de rs1800866 of rs113895332/ rs61143203 gen varianten en baseline waarde en een willekeurig effect voor de deelnemer. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change from baseline to week 48 |
| Verandering tussen baseline en week 48 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Analysis
Similar statistical methods from the primary efficacy analysis (ADAS-Cog and ADCS-ADL) will be applied to CDR-SB.
|
| Voor de verandering in de Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (CDR-SB vragenlijst) tussen baseline en week 48 in vergelijking met placebo zullen soortgelijke statistische methoden worden toegepast uit de primaire analyse van de werkzaamheid (ADAS-Cog en ADCS-ADL vragenlijsten). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change from baseline to week 48 |
| Verandering tussen baseline en week 48 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Germany |
| Netherlands |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
Print
