| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| pulmonary arterial hypertension (PAH) |
| ipertensione arteriosa polmonare (IAP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| high lung blood pressure |
| pressione sanguigna polmonare alta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10077731 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary hypertension WHO functional class I |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effects of ralinepag therapy on exercise capacity as assessed by change in peak oxygen consumption (VO2) derived from cardiopulmonary exercise testing (CPET) after 28 weeks of treatment |
| Valutare gli effetti della terapia con ralinepag sulla capacità di esercizio valutata in base alla variazione nel picco di consumo di ossigeno (VO2) derivato dal test da sforzo cardiopolmonare (CPET) dopo 28 settimane di trattamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effects of ralinepag on:
1. N-terminal pro b-type natriuretic peptide (NT-proBNP)
2. Minute ventilation (VE)/carbon dioxide output (VCO2) slope
3. WHO/New York Heart Association (NYHA) Functional Class (FC)
4. Health-related quality of life (HRQoL) measured by the Short Form (36) Health Survey (SF-36)
5. Time to first all-cause nonelective hospitalization
6. Safety and tolerability |
Valutare gli effetti di ralinepag su:
1. Peptide natriuretico pro-tipo B N-terminale (NT-proBNP)
2. Pendenza del rapporto ventilazione minuto (VE)/emissione di anidride carbonica (VCO2)
3. Classe funzionale (CF) secondo l’OMS/New York Heart Association (NYHA)
4. Qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) misurata attraverso il Modulo breve a 36 voci del questionario sulla salute (SF-36)
5. Tempo al primo ricovero non elettivo per qualsiasi causa
6. Sicurezza e tollerabilità |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Optional evaluation of proteomics, metabolomics, transcriptomics, and pharmacogenetic analysis:
For subjects who agree to participate in the optional proteomics, metabolomics, and transcriptomics analyses, blood samples will be collected at Baseline, the Week 28 Visit, or the Study Drug Termination Visit; for subjects who agree to participate in the optional genetic analysis, a blood sample will be collected at Baseline.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Analisi facoltativa di proteomica, metabolomica, trascrittomica e analisi genetica:
per i soggetti che accettano di partecipare alle analisi facoltative di proteomica, metabolomica e trascrittomica, saranno prelevati campioni di sangue al basale, alla visita della settimana 28 o alla visita di interruzione del trattamento dello studio; per i soggetti che accettano di partecipare all'analisi genetica opzionale, verrà prelevato un campione di sangue al basale.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each subject must meet ALL of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment into the study:
1) Evidence of a personally signed and dated Informed Consent Form (ICF) indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study prior to initiation of any study-related procedures.
2) At least 18 years of age at the time of consent.
3) Primary diagnosis of PAH classified by one of the following subgroups:
a. Idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH)
b. Heritable pulmonary arterial hypertension (HPAH)
c. Drugs or toxins induced based on prior exposure to drugs, chemicals, or toxins, such as fenfluramine derivatives, other anorexigens, toxic rapeseed oil, or L-tryptophan
d. PAH associated with:
i. Connective tissue disease (CTD)
ii. Human immunodeficiency virus (HIV) infection
iii. Congenital systemic-pulmonary shunt (must have undergone surgical correction at least 1 year prior to Screening) and have no, or a clinically insignificant, shunt fraction (1.0=pulmonary-systemic flow ratio [QP/QS] =1.5)
4. Has had a diagnostic right heart catheterization (RHC) performed within 1 year of Screening (or during Screening if one is not available) that is consistent with the diagnosis of PAH, meeting all of the following criteria:
a) Pulmonary artery pressure mean (PAPm) >20 mmHg (at rest)
b) Pulmonary artery wedge pressure (PAWP) =15 mmHg (If PAWP cannot be reliably attained, then left ventricular end diastolic pressure [LVEDP] =15 mmHg)
c) Pulmonary vascular resistance (PVR) =3 Wood units or =240 dynes/sec/cm5
If more than 1 RHC was performed within 1 year of Screening, the most recent RHC that includes parameters sufficient to evaluate the above criteria must be used for this assessment.
5) Has WHO/NYHA FC 2 to 3 symptoms at Baseline.
6) Must have initiated first PAH-specific oral therapy with an endothelin receptor antagonist (ERA) and/or a phosphodiesterase type 5 inhibitor (PDE5-I) or a soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator within 9 months prior to Screening, and be on a stable dose(s), defined as no change in dose or regimen for at least 30 days prior to Screening.
Subjects may be on a stable dose of either a PDE5-I or a sGC stimulator, not both.
a) If the subject's disease-specific PAH therapy does not include a PDE5-I, the use of PDE5-I as needed for erectile dysfunction (ED), up to 3 doses per week, is permitted. The subject should not have taken a dose within 48 hours of Baseline.
7) Has a 6MWD of =150 meters during Screening.
8) Has a VE/VCO2 slope =38 during the Screening CPET, as assessed by the CPET core lab.
9) Has a peak VO2 of =10 to <18 mL·kg-1·min-1 during the Screening CPET, as assessed by the CPET core lab.
10) If the subject is taking concomitant medications that may affect PAH (ie, calcium channel blockers, digoxin, diuretics, beta blockers, Angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, or L-arginine), the subject must be on a stable dose for at least 30 days prior to the Baseline Visit and the dosage maintained throughout the study. The exception is that the dose of diuretics should remain stable for at least the 10 days prior to Baseline.
11. Both male and female subjects agree to use a highly effective method of birth control throughout the entire study period from informed consent through to the Week 28 Visit/28-day Follow-up Visit, if the possibility of conception exists. Eligible male and female subjects must also agree not to participate in a conception process (ie, actively attempt to become pregnant or to impregnate, sperm donation, in vitro fertilization) during the study and for 4 weeks after the last dose of study drug. |
1) Evidenza di Modulo di consenso informato personalmente firmato e datato con cui il soggetto indica di essere stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio prima dell’inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2) Età di almeno 18 anni al momento del consenso.
3) Diagnosi primaria di IAP classificata in base a uno dei seguenti sottogruppi:
a. Ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (IAPI)
b. Ipertensione arteriosa polmonare ereditaria (IAPE)
c. Indotta da farmaci o tossine in base alla precedente esposizione a farmaci, sostanze chimiche e tossine, quali derivati della fenfluramina, altri anoressizzanti, olio di colza tossico oppure L-triptofano
d. IAP associata a:
i. malattia del tessuto connettivo (CTD);
ii. infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV);
iii. shunt sistemico-polmonare congenito (intervento chirurgico correttivo almeno 1 anno prima dello screening) e frazione di shunt assente o clinicamente non significativa (1,0 =rapporto di flusso polmonare-sistemico [QP/QS] =1,5).
4) Il soggetto deve essersi sottoposto a cateterizzazione cardiaca destra (RHC) a scopo diagnostico entro 1 anno dallo screening (o durante lo screening se non ve ne è una disponibile) che sia coerente con la diagnosi di IAP, soddisfacendo tutti i seguenti criteri:
a) Pressione arteriosa polmonare media (PAPm) >20 mmHg (a riposo)
b) Pressione arteriosa polmonare di incuneamento (PAWP) =15 mmHg (se la PAWP non può essere misurata in modo affidabile, pressione telediastolica del ventricolo sinistro [LVEDP] =15 mmHg)
c) Resistenza vascolare polmonare (RVP) =3 unità Wood o =240 dyne/sec/cm5
Qualora sia stata eseguita più di 1 RHC entro 1 anno dallo screening, per questa valutazione deve essere usata la RHC più recente che comprenda parametri sufficienti per valutare i suddetti criteri.
5) Presenza di sintomi di CF da 2 a 3 secondo l’OMS/NYHA al basale.
6) Il soggetto deve aver iniziato la prima terapia orale specifica per IAP con un antagonista dei recettori dell’endotelina (ERA) e/o un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5-I) o uno stimolatore solubile della guanilato ciclasi (sGC) nei 9 mesi che precedono lo screening ed essere in terapia con una o più dosi stabili, definite come assenza di variazioni nella dose o nel regime per almeno 30 giorni prima dello screening. I soggetti possono assumere una dose stabile di un PDE5-I o uno stimolatore della sGC, ma non entrambi.
a) Se la terapia per IAP specifica per la malattia del soggetto non include un PDE5-I, è consentito l’uso di PDE5-I, se necessario, in caso di disfunzione erettile (DE) fino a 3 dosi a settimana. Il soggetto non deve avere assunto una dose entro 48 ore dalla visita basale.
7) Il soggetto presenta una distanza percorsa camminando per 6 minuti (6MWD) =150 metri durante lo screening.
8) Il soggetto presenta una pendenza del rapporto VE/VCO2 =38 durante il CPET eseguito allo screening, come valutato dal laboratorio centrale che esegue il CPET.
9) Il soggetto presenta un VO2 di picco da =10 a <18 ml kg-1 min-1 durante il test CPET di screening, come valutato dal laboratorio centrale che esegue il CPET.
10) Se il soggetto sta assumendo farmaci concomitanti che potrebbero influire sulla IAP (vale a dire, bloccanti dei canali del calcio, digossina, diuretici, beta bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o L-arginina), deve assumere una dose stabile per almeno 30 giorni prima della visita basale e il dosaggio deve essere mantenuto per tutta la durata dello studio. L’eccezione è che la dose dei diuretici deve rimanere stabile per almeno 10 giorni prima del basale.
11) I soggetti ambosessi devono acconsentire all’uso di un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per tutta la durata dell’intero periodo di studio, dal consenso informato fino alla visita della Settimana 28/visita di follow-up a 28 giorni, qualora sussista il rischio di concepimento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) For subjects with known HIV-associated PAH, a cluster designation 4 (CD4+) T-cell count <200/mm3 at Screening.
2) Has 3 or more of the following left ventricular disease/dysfunction risk factors:
a) Body mass index (BMI) =30 kg/m2
b) History of systemic hypertension
c) Diabetes mellitus - any type
d) Historical evidence of significant coronary artery disease established
by any 1 of the following:
i) History of myocardial infarction or percutaneous coronary intervention or angiographic evidence of coronary artery disease (>50% stenosis in at least 1 coronary artery)
ii) Positive stress test with imaging
iii) Previous coronary artery bypass graft
iv) Angina
e) Chronic atrial fibrillation
3) Current unstable angina.
4) Symptomatic coronary disease and/or myocardial infarction within past 6 months.
5) Current symptomatic aortic or mitral valve disease.
6) Has evidence of more than mild lung disease on pulmonary function tests (PFTs) performed within 1 year prior to, or during, Screening. Subjects with any of the following criteria will be excluded:
a. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <60% predicted; or
b. Total lung capacity (TLC) <60% predicted
7) Has evidence of thromboembolic disease as determined by ventilation-perfusion (V/Q) lung scan or local standard of care diagnostic evaluation at or after diagnosis of PAH.
8) Current diagnosis of uncontrolled sleep apnea in the clinical opinion of the Investigator.
9) Requires use of supplemental oxygen during CPET procedures.
10) Respiratory exchange ratio (RER) <1.0 at Screening CPET, as determined by the CPET core laboratory.
11) Acute non-cardiac disorder that may affect exercise performance or be aggravated by exercise (eg, infection, renal failure, thyrotoxicosis).
12) Male subjects with a corrected QT interval using Fridericia's formula (QTcF) >450 msec and female subjects with QTcF >470 msec on electrocardiogram (ECG) recorded in triplicate at Screening in subjects without evidence of intraventricular conduction delay (IVCD). In presence of IVCD, subjects will be excluded if QTcF is >500 msec for both males and females.
13) Severe chronic liver disease (ie, Child-Pugh C), portal hypertension, cirrhosis, or complications of cirrhosis/portal hypertension (eg, history of variceal hemorrhage, encephalopathy).
14) Confirmed active infection with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV).
15) Subjects with alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) =3 times the upper limit of normal (ULN) or total bilirubin =2 × ULN at Screening.
16) Chronic renal insufficiency as defined by serum creatinine >2.5 mg/dL or requiring dialysis at Screening.
17) Hemoglobin concentration <9 g/dL at Screening.
18) Subjects treated with an intravenous (IV) or subcutaneous (SC) prostacyclin pathway agent (eg, epoprostenol, treprostinil, or iloprost) at any time prior to Baseline (use in vasoreactive testing is permitted).
19) Subjects treated with an inhaled or oral prostacyclin pathway agent (iloprost, treprostinil, beraprost, or selexipag) that was stopped for a safety or tolerability issue.
• If a subject discontinued for other reasons, the subject is eligible if the subject has been off therapy and stable (ie, no change in WHO/NYHA FC or change in PAH-specific background therapy) for 90 days prior to Baseline.
20) Subject has pulmonary veno-occlusive disease.
21) Malignancy diagnosed and/or treated within 5 years of Screening, with the exception of localized non-metastatic basal cell or squamous cell carcinoma of the skin or in-situ carcinoma of the cervix excised with curative intent.
22. Subject tests positive for amphetamine, cocaine, methamphetamine, methylenedioxymethamphetamine, or phencyclidine in urine drug screen performed at Screening or has a recent history (6 months) of alcohol or drug abuse. |
1) Per i soggetti con nota IAP associata a infezione da HIV, conta delle cellule T positiva per il cluster di differenziazione 4 (CD4+) <200/mm3 allo screening.
2) Presenza di 3 o più dei seguenti fattori di rischio di malattia/disfunzione ventricolare sinistra:
a) Indice di massa corporea (IMC) =30 kg/m2
b) Anamnesi di ipertensione sistemica
c) Diabete mellito di qualsiasi tipo
d) Evidenza anamnestica di coronaropatia significativa accertata in base a 1 qualsiasi dei seguenti fattori:
i) anamnesi di infarto miocardico o intervento coronarico percutaneo o evidenza angiografica di coronaropatia (stenosi >50% in almeno 1 arteria coronarica);
ii) positività al test da sforzo con diagnostica per immagini;
iii) precedente innesto di bypass coronarico;
iv) angina.
e) Fibrillazione atriale cronica
3) Attuale angina instabile.
4) Malattia coronarica sintomatica e/o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi.
5) Attuale malattia sintomatica della valvola aortica o mitrale.
6) Il soggetto presenta evidenza di malattia polmonare più che lieve rilevata ai test della funzionalità polmonare (PFT) eseguiti entro 1 anno prima o durante lo screening. I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi:
a. volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <60% del previsto; o
b. capacità polmonare totale (CPT) <60% del previsto.
7) Il soggetto presenta evidenza di malattia tromboembolica determinata mediante scansione polmonare con rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) o valutazione diagnostica secondo lo standard di cura locale in occasione di o dopo la diagnosi di IAP.
8) Attuale diagnosi di apnea del sonno non controllata secondo il parere clinico dello sperimentatore.
9) Il soggetto richiede l’uso di ossigeno supplementare durante le procedure CPET.
10) Rapporto di scambio respiratorio (RER) <1,0 al CPET eseguito allo screening, come determinato dal laboratorio centrale addetto al CPET.
11) Disturbo acuto non cardiaco che potrebbe influire sulle prestazioni fisiche o essere aggravato da attività fisica (ad es., infezioni, insufficienza renale, tireotossicosi).
12) Soggetti di sesso maschile con un intervallo QT corretto usando la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec e soggetti di sesso femminile con QTcF >470 msec all’elettrocardiogramma (ECG) registrato in triplicato allo screening in soggetti che non presentano evidenze di ritardo della conduzione intraventricolare (IVCD). In presenza di IVCD, i soggetti saranno esclusi se il QTcF è >500 msec per i soggetti di sesso maschile e femminile.
13) Grave epatopatia cronica (ovvero, classe Child-Pugh C), ipertensione portale, cirrosi o complicazioni della cirrosi/ipertensione portale (es. anamnesi di emorragia variceale, encefalopatia).
14) Infezione attiva confermata da virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV).
15) Soggetti con alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) =3 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale =2 volte l’ULN allo screening.
16) Insufficienza renale cronica, definita da un valore di creatinina sierica >2,5 mg/dl o che necessita di dialisi allo screening.
17) Concentrazione di emoglobina <9 g/dl allo screening.
18) Soggetti trattati con un agente endovenoso (EV) o sottocutaneo (SC) che agisce sulla via di trasduzione del segnale delle prostacicline (es. epoprostenolo, treprostinil o iloprost) in qualsiasi momento prima del basale (è consentito l’uso nei test di vasoreattività).
19) Soggetti trattati con un agente inalatorio od orale che agisce sulla via di trasduzione del segnale delle prostacicline (iloprost, treprostinil, beraprost o selexipag) che è stato interrotto per un problema di sicurezza o tollerabilità.
• Se un soggetto si è ritirato per altri motivi, è idoneo se non ha assunto la terapia ed è rimasto stabile (ovvero, nessuna variazione nella CF secondo l’OMS/NYHA o nella terapia di base specifica per IAP) per 90 giorni prima del basale. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is the change from Baseline in peak VO2 after 28 weeks of treatment with study drug. |
| L’endpoint primario dello studio è la variazione rispetto al basale nel VO2 di picco dopo 28 settimane di trattamento con il farmaco in studio. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through the study. |
| Per tutto lo studio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following secondary endpoints will be analyzed in hierarchical order:
• Change from Baseline at Week 28 in NT-proBNP: NT-proBNP with log transformation will be analyzed in the ITT population using mixed-effect model repeated measures (MMRM) analysis with treatment, the stratification factors, week, and treatment-by-week interaction as factors and baseline NT-proBNP as a covariate
• Change from Baseline at Week 28 in VE/VCO2 slope: VE/VCO2 slope will be analyzed in the mITT population and repeated in the ITT population using ANCOVA with a model that includes treatment and the stratification factors as factors and Baseline VE/VCO2 slope as a covariate.
• Change in SF-36 scores from Baseline to Week 28: the component and domain scores will be analyzed in the ITT population using MMRM analysis with treatment, the stratification factors, week, and treatmentby-week interaction as factors and baseline component/domain score as a covariate.
• Time to first all-cause nonelective hospitalization in randomized subjects during the study period will be analyzed in the ITT population using Cox proportional hazard regression model that includes treatment and the stratification factors.; I seguenti endpoint secondari verranno analizzati in ordine gerarchico:
• Modifica rispetto al basale alla settimana 28 nel NT-proBNP: NT-proBNP con log transformation sarà analizzata nella popolazione ITT usando un modello misto per misure ripetute (MMRM) con trattamento, il fattori di stratificazione, settimana e interazione trattamento per settimana come fattori e NT-proBNP basele come covariata
• Modifica dal basale alla settimana 28 della pendenza VE / VCO2: pendenza VE / VCO sarà analizzato nella popolazione mITT e ripetuto nella popolazione ITT che utilizza ANCOVA con un modello che include il trattamento e i fattori di stratificazione come fattori e la pendenza VE / VCO2 basale come covariata.
• Modifica dei punteggi SF-36 dal basale alla settimana 28: il componente e i punteggi di dominio saranno analizzati nella popolazione ITT usando MMRM con trattamento, fattori di stratificazione, settimana e l'interazione trattamento per settimana, come fattori e punteggio del componente / dominio di base come covariata.
• Momento del primo ricovero non elettivo per qualsiasi causa per i soggetti randomizzati durante il periodo di studio sarà analizzato nella popolazione ITT utilizzando il modello di regressione proporzionale del rischio Cox che include il trattamento e i fattori di stratificazione. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study. |
| Per tutto lo studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Optional evaluation of proteomics, metabolomics, transcriptomics, and genetics |
| Valutazione opzionale di proteomica, metabolomica, trascrittomica e genetica |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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