| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) |
| Leucemia linfocitica cronica (LLC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| CLL is a type of a cancer in which the bone marrow (BM) makes too many lymphocytes (a type of white blood cell) |
| LLC è un tipo di tumore in cui il midollo osseo (BM) produce troppi linfociti (un tipo di globuli bianchi) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To evaluate the efficacy of venetoclax (Venclexa® or Venclyxto®) in combination with obinutuzumab (Gazyva® or Gazyvaro®) (VEN + G) compared with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR)/ bendamustine and rituximab (BR) on the basis of minimal residual disease (MRD) response rate |
L'obiettivo primario di efficacia di questo studio è la valutazione dell'efficacia di venetoclax (Venclexta®o Venclyxto®) in associazione con vobinutuzumab (Gazyvaro® o Gazyvaro®) (VEN+ G) rispetto a fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR)/bendamustina e rituximab (BR) sulla base dei seguenti endpoint:
• Tasso di risposta di malattia minima residua (minimal residual disease, MRD), determinato come percentuale di pazienti con MRD negativa (definita come <1 cellula di leucemia linfatica cronica (LLC) in 10.000 leucociti), misurata nel sangue periferico (peripheral blood, PB) al Mese 15 nei primi 140 pazienti arruolati |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of VEN + G compared with FCR/BR on the basis of progression-free survival, MRD response rate in PB and BM, objective response rate, complete response rate, duration of objective response, best response achieved, event-free survival, overall survival
- To evaluate safety of VEN + G compared with FCR/BR on the basis of nature, frequency, and severity of adverse events, changes in vital signs, physical findings, clinical laboratory test results, premature withdrawals
- To compare disease and treatment-related symptoms and to evaluate changes in physical functioning, role functioning, and global health status/quality of life following treatment with the combination
of VEN + G compared with FCR/BR in patients with previously untreated CLL without del(17p) or TP53 mutation measured by M.D. Anderson Symptom Inventory (MDASI-CLL) and European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30)
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-Valutare efficacia di VEN+G rispetto a FCR/BR sulla base di sopravvivenza libera da progressione,tasso risposta MRD in PB e BM, tasso risposta obiettiva,tasso risposta completo,durata della risposta obiettiva,migliore risposta raggiunta,evento- sopravvivenza libera,sopravvivenza globale
- Valutare sicurezza di VEN+G rispetto a FCR/BR sulla base di natura,frequenza e gravità degli eventi avversi,cambiamenti nei segni vitali,risultati fisici,risultati di test clinici di laboratorio,prelievi prematuri
- Confrontare i sintomi correlati alla malattia e al tratt e valutare i cambiamenti nel funzionamento fisico, nel funzionamento del ruolo e nello stato di salute/qualità della vita globale dopo trattamento con l'associazione di VEN+G rispetto a FCR/BR in pazienti con CLL preced non trattata senza mutazione del (17p) o TP53 misurata da MD Anderson Symptom Inventory (MDASI-CLL) e Organizzazione europea per la ricerca e il tratt del cancro Quality of Life Questionnaire Core 30 ( EORTC QLQ-C30) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Ability to comply with the study protocol, in the investigator's judgment
- Aged 18 years or older
- Have previously untreated documented CLL according to the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) criteria
- CLL requiring treatment according to the iwCLL criteria
- Cumulative illness rating scale score <=6 and creatinine clearance >=70 mL/min
- Hematology values within the following limits, unless cytopenia is caused by the underlying disease (i.e., no evidence of additional BM dysfunction; e.g., myelodysplastic syndrome, hypoplastic BM):
o Absolute neutrophil count >=1.0 × 10^9/L, unless there is BM involvement
o Platelet count >=75 × 10^9/L and more than 7 days since last transfusion, or >=30 × 10^9/L if there is BM involvement
- Adequate liver function as indicated by a total bilirubin, aspartate aminotransferase, and Alanine transaminase <=2 times the institutional upper limit of normal value, unless directly attributable to the patient’s CLL
- Life expectancy >6 months
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraception and agreement to refrain from donating eggs, women must remain abstinent or use contraceptive methods with a failure rate of <=1% per year during the treatment period and for at least 30 days after the last dose of venetoclax or 18 months after the last dose of obinutuzumab for patients in Arm A and for at least 6 months after the last dose of bendamustine, fludarabine or cyclophosphamide or 12 months after the last dose of rituximab for patients in Arm B, whichever is later
- For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods, and agreement to refrain from donating sperm, with a female partner of childbearing potential who is not pregnant, men who are not
surgically sterile must remain abstinent or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of <1% per year during the treatment period and for at least 90 days after the last dose of venetoclax or 18 months after the last dose of obinutuzumab for patients in Arm A, and for at least 6 months after the last dose of bendamustine, fludarabine, or cyclophosphamide or 12 months after the last dose of rituximab for patients in Arm B, whichever is later
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• Modulo di consenso informato firmato
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore, Età pari o superiore a 18 anni
• LLC documentata non trattata in precedenza secondo i criteri del workshop internazionale sulla LLC (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL)
• LLC che necessita di trattamento secondo i criteri iwCLL
• Punteggio CIRS <=6 e clearance della creatinina (CrCl) >=70 ml/min
• Valori ematologici entro i seguenti limiti, a meno che la citopenia non sia causata dalla malattia di base (ovvero nessuna evidenza di ulteriore disfunzione a livello del BM; per es. sindrome mielodisplastica, BM ipoplasico):
– Conta assoluta dei neutrofili >=1,0 x 10^9/l, a meno che non sia presente coinvolgimento del BM
– Conta piastrinica >=75 x 10^9/l e più di 7 giorni dall'ultima trasfusione o >=30 x10^9/l in presenza di coinvolgimento del BM
• Funzionalità epatica adeguata, come indicato da valori di bilirubina totale, AST e ALT <=2 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) dell'istituzione, se non direttamente attribuibile alla LLC del paziente
• Aspettativa di vita >6 mesi
• Per le donne in età fertile: accettazione a praticare l'astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o a utilizzare metodi contraccettivi e accettazione ad astenersi dalla donazione di ovociti, come definito di seguito:
Le donne devono praticare l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi che determinino un tasso di insuccesso <=1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax oppure 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab per i pazienti nel Braccio A e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di bendamustina, fludarabina o ciclofosfamide oppure 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab per i pazienti nel Braccio B, a seconda di quale sia la scadenza successiva. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovociti durante questo stesso periodo.
• Per gli uomini: accettazione a praticare l'astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o a utilizzare metodi contraccettivi e accettazione ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito:
Con una compagna in età fertile che non sia in gravidanza, gli uomini che non sono stati sterilizzati chirurgicamente devono praticare l'astinenza o utilizzare il preservativo più un ulteriore metodo contraccettivo che insieme determinino un tasso di insuccesso <1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax oppure 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab per i pazienti nel Braccio A e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di bendamustina, fludarabina o ciclofosfamide oppure 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab per i pazienti nel Braccio B, a seconda di quale sia la scadenza successiva. Gli uomini devono astenersi dalla donazione di sperma durante questo stesso periodo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Transformation of CLL to aggressive non-Hodgkin’s lymphoma
- Patients with small lymphocyclic lymphoma
- Known central nervous system involvement
- Patients with a history of confirmed progressive multifocal leukoencephalopathy
- Detected del (17p) or TP53 mutation
- An individual organ/system impairment score of 4 as assessed by the CIRS definition limiting the ability to receive the treatment regimen of this trial with the exception of eyes, ears, nose, throat organ system
- Patients with uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or immune thrombocytopenia
- History of prior malignancy
- Patients with infections requiring IV treatment (Grade 3 or 4) within the last 8 weeks prior to enrollment
- Evidence of other clinically significant uncontrolled condition(s) including but not limited to active or uncontrolled systemic infection
- History of severe allergic or anaphylactic reactions to humanized or murine monoclonal antibodies or known sensitivity or allergy to murine products
- Hypersensitivity to fludarabine, bendamustine, cycolphosphamide, rituximab, obinutuzumab, or venetoclax or to any of the excipients
- Pregnant women and nursing mothers
- Vaccination with a live vaccine <=28 days prior to randomization
- Prisoners or patients who are institutionalized by regulatory or court order or persons who are in dependence to the Sponsor or an investigator
- History of illicit drug or alcohol abuse within 12 months prior to screening, in the investigator’s judgment
- Positive test results for chronic hepatitis B virus infection and for hepatitis C
- Patients with known infection with HIV or Human T-Cell Leukemia Virus 1
- Any serious medical condition or abnormality in clinical laboratory tests that, in the investigator’s judgment, precludes the patient’s safe participation in and completion of the study
- Received any of the following agents within 28 days prior to the first dose of study treatment:
o Immunotherapy
o Radiotherapy
o Hormone therapy
o Any therapies intended for the treatment of lymphoma/leukemia whether approved or experimental
- Patients who have received the following agents:
o Strong and moderate CYP3A inhibitors and inducers within 7 days prior to the initiation of study treatment
o Steroid therapy for anti-neoplastic intent with the exception of inhaled steroids for asthma, topical steroids, or replacement/stress corticosteroids within 7 days prior to the first dose of study drug administration
o Consumed grapefruit, grapefruit products, Seville oranges , or star fruit within 3 days prior to the first dose of study drug and throughout venetoclax administration
- Inability to swallow a large number of tablets
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•Trasformazione della LLC in linfoma non Hodgkin (LNH) aggressivo•Pz con linfoma linfocitico a piccole cellule•Coinvolgimento accertato del sistema nervoso centrale•Pz che presentano anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) confermata.•Rilevamento di delezione(17p) o mutazione TP53•Punteggio di compromissione singolo organo/sistema pari a 4, come valutato dalla definizione CIRS, che limiti la capacità di ricevere il regime di trattamento di questa sperimentazione, fatta eccezione per occhi, naso e gola •Pz con anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia immune non controllata•Anamnesi di neoplasia maligna precedente, •Pz con infezioni che abbiano necessitato di trattamento EV (Grado 3 o 4) nelle 8 settimane precedenti all'arruolamento•Evidenza di altra condizione clinicamente significativa non controllata, inclusa, ma non solo, un'infezione sistemica attiva o non controllata (per es. virale, batterica o fungina)•Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali umanizzati o murini oppure nota sensibilità o allergia a prodotti murini•Ipersensibilità a fludarabina, bendamustina, ciclofosfamide, rituximab, obinutuzumab o venetoclax oppure a uno qualsiasi degli eccipienti (per es. treialosio)•Donne in gravidanza o che allattano al seno•Vaccinazione con un vaccino vivo nei 28 giorni precedenti alla randomizzazione•Detenuti o pazienti istituzionalizzati per ordine del tribunale oppure persone alle dipendenze dello Sponsor o di uno sperimentatore•Anamnesi di abuso di droghe illegali o alcool nei 12 mesi precedenti allo screening, secondo il parere dello sperimentatore•Risultati positivi del test dell'infezione da virus dell'epatite B (HBV) cronica •Risultati positivi del test per l'epatite C (test sierologico dell'anticorpo del virus dell'epatite C [HCV])
I pz positivi all'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (polymerase chain reaction, PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.•Pz con infezione accertata da HIV o virus umano della leucemia a cellule T 1 (HTLV-1)Nei paesi in cui è obbligatoria l'analisi delle autorità sanitarie, sarà eseguito il test dell'HIV.Il test dell'HTLV è necessario per i pazienti dei paesi endemici (Giappone, paesi del bacino dei Caraibi; Sud America, America Centrale, Africa sub sahariana e Melanesia).•Qualsiasi condizione medica o anomalia delle analisi cliniche di laboratorio seria che, secondo il parere dello sperimentatore, impedisca la partecipazione sicura del paziente e il suo completamento dello studio.•Somministrazione di uno qualsiasi dei seguenti farmaci nei 28 giorni precedenti alla prima dose di trattamento dello studio:–Immunoterapia–Radioterapia–Terapia ormonale (fatta eccezione per contraccettivi, terapia ormonale sostitutiva o megestrol acetato).–Qualsiasi terapia destinata al trattamento del linfoma/leucemia, sia approvata sia sperimentale (al di fuori di questo studio)•Pz già trattati con i seguenti farmaci:–Inibitori forti e moderati del CYP3A nei 7 giorni precedenti all'inizio del trattamento dello studio–Induttori forti e moderati del CYP3A nei 7 giorni precedenti all'inizio del trattamento dello studio–Terapia steroidea con intento anti-neoplastico, fatta eccezione per steroidi inalatori per l'asma, steroidi topici o corticosteroidi sostitutivi/per stress nei 7 giorni precedenti alla prima dose di somministrazione di farmaco dello studio–Consumo di pompelmo, prodotti contenenti pompelmo, arance amare (compresa marmellata contenente arance amare) o frutto della passione nei 3 giorni precedenti alla prima dose di farmaco dello studio e per l'intera somministrazione di venetoclax•Incapacità di deglutire un grande numero di compresse |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. MRD response rate measured in PB at Month 15 in the first 140 patients recruited
2. Nature , frequency, and severity of adverse events and serious adverse events
|
1. Tasso di risposta MRD misurato in PB al mese 15 nei primi 140
pazienti randomizzati nello studio
2. Natura, frequenza e gravità degli eventi avversi e gravi
eventi avversi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At Month 15 for each patient, Month 36 in the study
2. Up to 28 days after the last dose of study drug, or until initiation of another anti-cancer therapy
|
1. Al mese 15 per ogni paziente, mese 36 nello studio
2. Fino a 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio o fino all'inizio di un'altra terapia anticancro |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression-free survival
2. MRD response rate, in PB at end of treatment response visit
3. MRD response rate in BM at end of treatment response visit
4. Objective response rate
5. Complete response rate
6. MRD response rate in PB in patients with a complete remission /complete remission with incomplete blood count recovery (CR/Cri) at Month 15
7. MRD response rate in BM in patients with a CR/CRi at end of treatment visit
8. Best response
9. Duration of objective response
10. Event-free survival
11. Overall survival
12. Changes in vital signs, physical findings, and clinical laboratory test results during and following study treatment
13. Premature withdrawals
14. Change in disease and treatment-related symptoms following treatment with the combination of VEN + G compared with FCR/BR in patients with previously untreated CLL without del (17p) or TP53 mutation as measured by MDASI-CLL
15. Change in physical functioning, role functioning and health-related quality of life following treatment with the combination of VEN + G compared with FCR/BR in patients with previously with previously untreated CLL without del(17p) or TP53 mutation as measured by EORTC QLQ-C30
|
1. Sopravvivenza libera da progressione
2. Tasso di risposta alla MRD, in PB alla fine della visita di risposta al trattamento
3. Tasso di risposta alla MRD in BM al termine della visita di risposta al trattamento
4. Tasso di risposta obiettiva
5. Tasso di risposta completo
6. Tasso di risposta alla MRD in PB in pazienti con remissione completa / remissione completa con recupero emocromo incompleto (CR / Cri) al 15 ° mese
7. Tasso di risposta alla MRD in BM in pazienti con CR / CRi al termine della visita di trattamento
8. Migliore risposta
9. Durata della risposta obiettiva
10. Sopravvivenza libera da eventi
11. Sopravvivenza globale
12. Cambiamenti nei segni vitali, nei risultati fisici e nei risultati dei test clinici di laboratorio durante e dopo il trattamento in studio
13. Prelievi prematuri
14. Modifica della malattia e dei sintomi correlati al trattamento a seguito del trattamento con l'associazione di VEN + G rispetto a FCR / BR in pazienti con CLL precedentemente non trattata senza mutazione del (17p) o TP53 misurata da MDASI-CLL
15. Modifica del funzionamento fisico, del ruolo e della qualità della vita correlata alla salute in seguito al trattamento con la combinazione di VEN + G rispetto a FCR / BR in pazienti con mutazione CLL precedentemente non trattata senza mutazione del (17p) o TP53 misurata da EORTC QLQ-C30 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Every year after disease progression until end of study (up to 46 months)
2-3. At end of treatment response visit (up to 36 months)
4-6. At Month 15 for each patient, Month 36 in the study
7. At end of treatment response visit (up to 36 months)
8. At Month 15 for each patient, Month 36 in the study
9-11. Every year after disease progression until end of study (up to 46 months)
12. Up to 28 days after the last dose of study drug, or until initiation of another anti-cancer therapy
13. Up to 46 months
14-15. Arm A: Day 1 of Cycle 1-12, Day 28 after treatment completion/early termination (TC/ET), follow up (FU) visits; Arm B: Day 1 of Cycle 1-6, Day 28 after TC/ET, end of combination treatment response visit and FU visit |
1. Ogni anno dopo progressione della malattia fino alla fine dello studio (fino a 46 m)
2-3. Al termine della visita risposta al trattamento (fino a 36 m)
4-6. Al mese 15 per ogni paziente, m 36 nello studio
7. Al termine della visita di risposta al trattamento (fino a 36 m)
8. Al mese 15 per ogni paziente, mese 36 nello studio
9-11. Ogni anno dopo la progressione della malattia fino alla fine dello studio (fino a 46 mesi)
12. Fino a 28 gg dopo l'ultima dose del farmaco in studio o fino all'inizio di un'altra terapia anticancro
13. Fino a 46 mesi
14-15. Braccio A: gg 1 del ciclo 1-12, gg 28 dopo il completamento del trat / interruzione anticipata (TC / ET), visite di contr (FU); Braccio B: gg 1 del ciclo 1-6, gg 28 dopo TC / ET, visita di risposta al trat di fine combinazione e visita FU |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient reported Outcomes (PRO) |
| Esiti riportati dal paziente (PRO) |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| France |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is defined as 2 years after the last patient is enrolled, allowing for completion of the maximum duration of planned therapy (in the absence of disease progression) as well as at least 1 year of follow-up for all patients.
In addition, the Sponsor may decide to terminate the study at any time. |
La fine dello studio è definita come 2 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente, consentendo il completamento della durata massima della terapia pianificata (in assenza di progressione della malattia) e di almeno 1 anno di follow-up per tutti i pazienti.
Inoltre, lo sponsor può decidere di interrompere lo studio in qualsiasi momento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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