| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| unresectable advanced hepatocellular carcinoma |
| Carcinoma hepatocelular avanzado no resecable |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| liver cancer |
| Cáncer de hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of CS1003 in combination with lenvatinib compared to placebo in combination with lenvatinib |
| Comparar la eficacia de CS1003 en combinación con lenvatinib frente a placebo en combinación con lenvatinib |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the efficacy of CS1003 in combination with lenvatinib compared to placebo in combination with lenvatinib
- To compare the safety of CS1003 in combination with lenvatinib compared to placebo in combination with lenvatinib
- To characterize the population pharmacokinetics (popPK) and immunogenicity of CS1003 when dosed in combination with lenvatinib
- To assess the disease/treatment-related patient-reported outcome (PRO), Health related Quality of Life (HRQoL)/Global health status (GHS) and function of subjects treated with CS1003 in combination with lenvatinib compared to placebo in combination with lenvatinib |
-Comparar la eficacia de CS1003 en combinación con lenvatinib frente a placebo en combinación con lenvatinib
-Comparar la seguridad de CS1003 en combinación con lenvatinib frente a placebo en combinación con lenvatinib
-Caracterizar la farmacocinética poblacional (population pharmacokinetics, PPK) y la inmunogenia de CS1003 en su administración en combinación con lenvatinib
-Evaluar la relación entre enfermedad y tratamiento en los resultados comunicados por los pacientes (patient-reported outcome, PRO), la calidad de vida relacionada con la salud (Health related Quality of Life, HRQoL)/el estado general de salud (Global health status, GHS) y la función de los sujetos tratados con CS1003 en combinación con lenvatinib, en comparación con placebo en combinación con lenvatinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 years -75 years of age on the day of signing informed consent.
2. Fully informed of the study, with good compliance and willing to provide written informed consent. The informed consent must be signed before performing any protocol-related procedure that is not a part of subject’s routine medical care.
3. Subjects with pathohistologically or cytologically confirmed unresectable advanced HCC not eligible for locoregional therapy (Stage B or C based on Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC] staging system indicated in Appendix 14.6, not eligible for radical surgery and/or locoregional therapy, or subjects experienced progressive disease after surgery and/or locoregional therapy).
4. With at least one measurable lesion assessed by the investigator based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Appendix 14.2) within 14 days prior to the first dose of study treatment. Target lesions in the past radiation fields or that underwent local therapy (including interventional therapy or ablation), if confirmed as radiographic progression, are considered as measurable lesions.
5. Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) 0 or 1.
6. Life expectancy ≥ 3 months.
7. Child-Pugh ≤ 6 (Child-Pugh A).
8. No prior systemic treatment for advanced HCC, including targeted therapy, chemotherapy, immunotherapy (immune checkpoint inhibitors, interferons, ILs), biological therapy (anti-cancer vaccines, cytokines, or growth factors), antibodies/drugs that target at any T cell co-regulatory protein (immune checkpoint), e.g., anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-OX-40, anti-CD137, anti-TIM-3, anti-LAG-3 antibodies, etc.
9. Subjects with hepatitis B virus (HBV) infection must have HBV DNA < 2000 IU/mL at the screening.
Subjects with positive HBsAg and/or positive HBV DNA who have accepted anti-HBV treatment prior to the first dose of study treatment for at least 2 weeks and are willing to continue receiving antiviral treatment while on study.
10. After the approval from local health authorities is obtained (if applicable), all subjects must provide unstained tumor tissue sections of adequate quality and the corresponding pathology report for biomarker analysis before randomization. During the screening, subjects only with imaging diagnosis must be confirmed by histology before enrollment. The tumor tissue sections are prepared using fresh or archived sample that has been archived for < 12 months.
11. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 10^9 /L;
12. Platelet count ≥ 75 × 10^9 /L;
13. Hemoglobin ≥ 90 g/L
14. Serum albumin ≥ 29 g/L
15. Serum creatinine ≤ 1.5 × upper limit of normal range (ULN) or creatinine clearance (CL) ≥ 60 mL/min (according to Cockcroft-Gault equation)
16. Serum total bilirubin ≤ 2 × ULN.
17. Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT):
AST ≤ 5 × ULN
ALT ≤ 5 × ULN
18. Coagulation: International normalized ratio (INR) and prothrombin time (PT) ≤ 1.5 × ULN.
19. Female subjects with childbearing potential must have negative serum pregnancy test result at screening. Female subjects with childbearing potential except those with documented sterilization operation or post-menopausal subjects, and male subjects and their partners must agree to use an effective contraceptive from the day of signing informed consent form (ICF), during the study and till at least 6 months after the last dose of study treatment. |
1.Edad entre 18 y 75 años el día de firma del consentimiento informado.
2.Completamente informado acerca del estudio, con buen cumplimiento de las prescripciones médicas y dispuesto a otorgar el consentimiento informado por escrito. Deberá firmarse el consentimiento informado antes de la práctica de cualquier procedimiento del protocolo que no forme parte de la atención médica habitual del sujeto
3.Sujetos con HCC avanzado, no resecable, confirmado histológica o citológicamente, no elegibles para tratamiento locorregional (Estadio B o C del sistema de estadiaje Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC], que se encuentra en el Appendix 14.6, no elegibles para cirugía radical y/o tratamiento locorregional, o sujetos que hayan presentado enfermedad progresiva tras la cirugía y/o el tratamiento locorregional).
4.Con como mínimo una lesión medible según los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Appendix 14.2), a juicio del investigador, en el plazo de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se consideran medibles las lesiones diana en campos radiados previamente o que han recibido tratamiento local (incluido tratamiento intervencionista o ablación), si se confirman como en progresión radiológica.
5.Estado funcional 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS).
6.Esperanza de vida >/= 3 meses.
7.Child-Pugh </= 6 (Child-Pugh A).
8.Ausencia de tratamiento sistémico previo por HCC avanzado, tal como tratamiento dirigido, quimioterapia, inmunoterapia (inhibidores de los puntos de control inmunitario [immune checkpoint], interferones, interleucinas [IL]), tratamiento biológico (vacunas antitumorales, citocinas o factores de crecimiento), anticuerpos/fármacos dirigidos frente a cualquier proteína correguladora de los linfocitos T [punto de control inmunitario], por ejemplo, anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-OX-40, anti-CD137, anti-TIM-3, anti-LAG-3, etc.
9.Los sujetos con infección por el virus de la hepatitis B (HBV) deberán presentar un HBV DNA < 2000 UI/mL en la selección.
Los sujetos con positividad de HBsAg y/o de HBV DNA deberán estar de acuerdo en recibir tratamiento anti-HBV antes de la primera dosis del tratamiento del estudio durante como mínimo 2 semanas y en continuar el tratamiento antiviral durante el estudio.
10.Si se obtiene la aprobación de las autoridades sanitarias locales (si procede), antes de la aleatorización deberá disponerse de cortes de tejido tumoral sin teñir de calidad adecuada y su informe anatomopatológico correspondiente, de todos los sujetos, para análisis de biomarcadores. Durante la selección, en los sujetos diagnosticados únicamente por pruebas de imagen, deberá confirmarse el diagnóstico mediante histología antes de su entrada en el estudio. Los cortes de tejido tumoral se prepararán mediante muestras frescas o de archivo (de hace < 12 meses).
11.Recuento absoluto de neutrófilos (absolute neutrophil count, ANC) >/= 1,5 x 109/L.
12.Plaquetas >/= 75 x 109/L.
13.Hemoglobina >/= 90 g/L.
14.Albúmina sérica >/= 29 g/L.
15.Creatinina sérica </= 1,5 x límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN) o aclaramiento de creatinina (CL) >/= 60 mL/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault)
16.Bilirrubina total </= 2 × ULN.
17.Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT):
AST </= 5 x ULN,
ALT </=5 x ULN
18.Coagulación: Índice internacional normalizado (International normalized ratio, INR) y tiempo de protrombina (prothrombin time, PT) </=1,5 x ULN.
19.Las sujetos potencialmente fértiles deberán presentar un resultado negativo de una prueba de embarazo en suero en la selección. Las sujetos, excepto aquellas con documentación de esterilización quirúrgica o en posmenopausia, y los sujetos varones y sus parejas deberán mostrar su conformidad en utilizar un método anticonceptivo efectivo desde el día de la firma del documento de consentimiento informado (informed consent form, ICF), durante el estudio y hasta transcurridos como mínimo 6 meses desde la última dosis del tratamiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Fibrolamemellar carcinoma of liver, sarcomatoid carcinoma, cholangiocellular carcinoma or mixed hepatic cancer.
2. History of hepatic encephalopathy.
3. Gastrointestinal bleeding (e.g., hematemesis, melena) that is active or documented within the past 6 months.
4. Radiographic evidence of portal vein tumor thrombus (VP4), vena cava or heart involvement.
5. Malabsorption syndrome or inability to take oral medication due to other causes.
6. HBV and HCV co-infection. (Note: Subject who was HCV infected but is HCV RNA (-) at screening can be considered as not infected with HCV).
7. Palliative surgery, locoregional therapy (including interventional therapy, ablation, ethanol injection, etc.) or radiotherapy for liver lesions within 4 weeks prior to screening.
8. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion that are symptomatic and requiring repeated drainage or oral diuretics at screening.
9. With ascites that is detectable in the physical examination at screening, or is symptomatic, or requires special care, e.g., repeated drainage or intraperitoneal drug infusion. (Note: Subjects with limited volume of ascites that is only identifiable by imaging can be enrolled.)
10. Hypertension uncontrolled by medication (i.e. systolic blood pressure > 150 mmHg and/or diastolic blood pressure > 100 mmHg).
11. With another active malignancy in the past 5 years, except local curable cancers that have undergone curative therapy, e.g. basal cell carcinoma of skin, squamous cell carcinoma of skin, superficial bladder cancer or prostate cancer, breast cancer in situ or cervical cancer in situ.
12. Subjects with central nerve system (CNS) metastasis.
13. Subjects with active autoimmune disease or history of autoimmune disease that probably will relapse or at risk of having these conditions (e.g., having received organ transplantation and require immune suppressant treatment). Subjects with type I diabetes mellitus, hypothyroidism that can be managed with thyroxine replacement, or dermatological condition that doesn't require systemic treatment (e.g., leukoderma, psoriasis or alopecia) are allowed to be enrolled. For any uncertainty, consultation with Sponsor’s medical monitor is recommended before the subject signs informed consent.
14. Subjects with major cardiovascular diseases (e.g., congestive heart failure, unstable angina, atrial fibrillation, severe arrhythmia, etc.); any of acute myocardial infarction, unstable angina, stroke, or transient ischemic attack within 6 months before enrollment; New York Heart Association (NYHA) grade ≥ 2 congestive heart failure.
15. Presence of interstitial lung disease or non-infectious pneumonitis, whose symptoms might confound the evaluation or management of study treatment-associated pulmonary toxicity.
16. Any active infection (not including hepatitis virus infection) that requires intravenous infusion for systemic treatment within 2 weeks prior to the first dose of study treatment.
17. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
18. Active pulmonary tuberculosis.
19. Any use of traditional Chinese medicine preparation with anti-HCC indication (e.g., elemene, Kanglaite, Cinobufacini, Xiaoaiping, Huai’er granule, Ganfule tablet, Jinlong capsule and Aidi) within 14 days prior to the first dose of study treatment.
20. Any use of systemic corticosteroid (> 10 mg/day prednisone or equivalent) or other immunosuppressive medication within 14 days prior to the first dose of study treatment. Note: Inhaled or topical corticosteroid, or adrenal replacement with > 10 mg prednisone or equivalent is permitted if there’s no active autoimmune disease. Short-term (≤ 7 days) corticosteroid for prevention (e.g., for contrast allergy) or treating non-autoimmune conditions (e.g., delayed hypersensitivity caused by contrast allergy). Corticosteroid, if required by a subject, should be taken at least two days prior to or after CS1003 or placebo injection.
21. History of allogenic bone marrow transplantation or organ transplantation.
22. History of anaphylaxis or hypersensitivity to any ingredient of the investigational product.
23. With any contraindication of lenvatinib.
24. Subjects with known history of drugs abuse.
25. Female subjects who are pregnant or lactating.
26. Subjects with history of psychiatric disease that would interfere with cooperation with the requirements of the trial ; lack of or with restricted physical capability.
27. QTc interval > 470 msec (as calculated with Fridericia’s formula) at screening electrocardiogram (ECG);
28. Subjects with any condition that in the investigator’s opinion are not suitable for participating in this study.
29. Current participation in another clinical study or use of any investigational drug within 4 weeks before the first investigational product administration in this trial.
30. Major surgery or trauma within 4 weeks prior the first dose os study treatment |
1.Carcinoma hepático fibrolamelar, carcinoma sarcomatoide, carcinoma colangiocelular o cáncer hepático mixto.
2.Antecedente de encefalopatía hepática.
3.Hemorragia gastrointestinal (hematemesis, melena) activa o documentada en los 6 últimos meses.
4.Evidencia radiológica de trombo tumoral en vena porta (VP4), vena cava o invasión cardiaca.
5.Síndrome de malabsorción o incapacidad de tomar medicación oral por otras causas.
6.Coinfección por HBV y HCV. (Nota: Los sujetos que hayan tenido infección por HCV pero presenten negatividad para HCV RNA en la selección se podrán considerar como no infectados por el HCV).
7.Cirugía paliativa, tratamiento locorregional (incluidos terapia intervencionista, ablación, inyección de etanol, etc.) o radioterapia por lesiones hepáticas en el plazo de las 4 semanas anteriores a la selección.
8.Derrame pleural o pericárdico no controlado, sintomático y que requiere drenaje repetido o diuréticos orales en la selección.
9.Ascitis detectable en la exploración física en la selección, o que es sintomática o requiere tratamiento especial, por ejemplo, drenaje repetido o infusión intraperitoneal de fármacos. (Nota: Podrán participar los sujetos con ascitis de volumen limitado solo identificable por estudio de imagen.)
10.Hipertensión no controlada por la medicación (esto es, presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg).
11.Otro proceso maligno activo en los 5 últimos años, excepto tumores localizados susceptibles de curación que se han sometido a cirugía curativa, por ejemplo, carcinoma cutáneo de células basales, carcinoma cutáneo de células escamosas, cáncer superficial de vejiga o cáncer de próstata, cáncer de mama in situ o cáncer de cuello uterino in situ.
12.Sujetos con metástasis en sistema nervioso central.
13.Sujetos con enfermedad autoinmunitaria activa o con historia de enfermedad autoinmunitaria con probabilidad de recidivar o sujetos en riesgo de enfermedades de este tipo (por ejemplo, por haber recibido un trasplante de órgano y precisar inmunosupresores). Podrán participar los sujetos con diabetes mellitus de tipo 1, hipotiroidismo que puede controlarse con tratamiento sustitutivo con tiroxina, o proceso dermatológico que no precisa tratamiento sistémico (por ejemplo, leucodermia, psoriasis o alopecia). En caso de duda, se recomienda consultar con el monitor médico del Promotor antes de que el sujeto firme el consentimiento informado.
14.Sujetos con enfermedades cardiovasculares importantes (por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable, fibrilación auricular, arritmia severa, etc.); cualquier tipo de infarto de miocardio agudo, angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio en el plazo de los 6 meses anteriores a la entrada en el estudio; insuficiencia cardiaca congestiva de grado >/= 2 de la New York Heart Association (NYHA).
15.Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa, cuyos síntomas pudieran confundir la evaluación o el tratamiento de la toxicidad pulmonar que pudiera asociarse al tratamiento del estudio.
16.Toda infección activa (excluida la infección por virus de la hepatitis) que haya precisado tratamiento sistémico intravenoso en el plazo de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
17.Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
18.Tuberculosis pulmonar activa
19.Uso de cualquier preparado de la medicina china tradicional para el HCC (por ejemplo, elemene, Kanglaite, Cinobufacini, Xiaoaipin, gránulos de Huai’er, comprimidos de Ganfule, cápsulas de Jinlong y Aidi) en el plazo de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
20.Cualquier uso de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otro inmunosupresor en el plazo de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Se permiten los corticosteroides inhalados o tópicos y el tratamiento suprarrenal sustitutivo con > 10 mg de prednisona o equivalente si no hay una enfermedad autoinmunitaria activa. Corticosteroides a corto plazo (</= 7 días) a fines de prevención (por ejemplo, por alergia a medios de contraste) o como tratamiento de procesos no autoinmunitarios (por ejemplo, hipersensibilidad tardía causada por alergia a un medio de contraste). Si el sujeto precisara corticosteroides, deberán administrarse como mínimo 2 días antes o después de la inyección de CS1003 o placebo.
21.Historia de trasplante alogénico de médula ósea o de órgano.
22.Antecedente de anafilaxia o hipersensibilidad a cualquier ingrediente del producto en investigación.
23.Cualquier contraindicación del lenvatinib
24.Sujetos con antecedentes de drogadicción.
25.Mujeres embarazadas o en lactancia.
Para el resto de criterios ver protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
* Progression-free survival (PFS) evaluated by investigators based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
* Overall survival (OS) |
-Supervivencia sin progresión (Progression-free survival, PFS), evaluada por los investigadores según los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
-Supervivencia global (Overall survival, OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
* From randomization to progression of disease (PD), the start of new anti-cancer treatment, subject withdraws informed consent, death, or end of study, whichever occurs first.
* From randomization to death, loss to follow-up or end of study, whichever occurs first. |
-Desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad (PD), el inicio de una nueva terapia contra el cáncer, el paciente retire su consentimiento informado, muerte, o fin del ensayo, lo que ocurra primero.
-Desde la aleatorización hasta la muerte, pérdida de seguimiento o fin del ensayo, lo que ocurra primero |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
* Progression-free survival (PFS) evaluated by Blinded Independent Central Review Committee (BICR) based on RECIST v1.1
* Objective response rate (ORR) evaluated by BICR and investigators based on RECIST v1.1
* Disease control rate (DCR) and duration of response (DoR) evaluated by BICR and investigators based on RECIST v1.1
* Time to progression (TTP) evaluated by BICR and investigators based on RECIST v1.1
* Adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), death, vital signs including blood pressure and pulse, etc., electrocardiogram (ECG), laboratory tests (including serum chemistry, hematology and urinalysis, etc.) and ECOG performance status etc.
* Peak and trough serum concentrations of CS1003
* Number and percentage of subjects who develop anti-CS1003 antibody (ADA)
* Time to deterioration (TTD), defined as the time from randomization to the first deterioration of EORTC QLQ-C30 scale |
-Supervivencia sin progresión (PFS), evaluada por el Blinded Independent Central Review Committee (BICR) según RECIST v1.1
-Tasa de respuesta objetiva (Objective response rate, ORR), evaluada por el BICR y por los investigadores según RECIST v1.1
-Duración de la respuesta (Duration of response, DoR) y tasa de control de la enfermedad (disease control rate, DCR), evaluadas por el BICR y por los investigadores según RECIST v1.1
-Tiempo hasta la progresión (Time to progression, TTP), evaluado por el BICR y por los investigadores según RECIST v1.1
-Acontecimientos adversos (adverse events, AE), acontecimientos adversos graves (serious adverse events, SAE), muertes, constantes vitales (presión arterial, pulso, etc.), electrocardiograma (ECG), determinaciones de laboratorio (bioquímica sérica, hematología, análisis de orina, etc.), estado funcional del ECOG, etc.
-Concentraciones séricas pico y valle de CS1003
-Número y porcentaje de sujetos que desarrollan anticuerpos anti-CS1003 (ADA)
-Tiempo hasta el deterioro (Time to deterioration, TTD), definido como el tiempo desde la aleatorización hasta el primer deterioro en la escala del Quality-of-Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30) de la European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From randomization to progression of disease (PD), the start of new anti-cancer treatment, subject withdraws informed consent, death, or end of study, whichever occurs first. |
| Desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad (PD), el inicio de una nueva terapia contra el cáncer, el paciente retire su consentimiento informado, muerte, o fin del ensayo, lo que ocurra primero. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when the number of events reaches the target for final OS analysis (378 events), or when Sponsor terminates this study, whichever occurs first. |
| El estudio finalizará cuando el número de eventos alcance el objetivo para el análisis final de OS (378 eventos), o cuando el Promotor finalice el estudio, lo que ocurra primero. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
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