| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| unresectable advanced hepatocellular carcinoma |
| carcinoma epatocellulare avanzato non resecabile |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| liver cancer |
| cancro al fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of CS1003 in combination with lenvatinib compared to placebo in combination with lenvatinib |
| confrontare l’efficacia di CS1003 in combinazione con lenvatinib rispetto al placebo in combinazione con lenvatinib |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the efficacy of CS1003 in combination with lenvatinib compared to placebo in combination with lenvatinib
- To compare the safety of CS1003 in combination with lenvatinib compared to placebo in combination with lenvatinib
- To characterize the population pharmacokinetics (popPK) and immunogenicity of CS1003 when dosed in combination with lenvatinib
- To assess the disease/treatment-related patient-reported outcome (PRO), Health related Quality of Life (HRQoL)/Global health status (GHS) and function of subjects treated with CS1003 in combination with lenvatinib compared to placebo in combination with lenvatinib |
- confrontare l’efficacia di CS1003 in combinazione con lenvatinib rispetto al placebo in combinazione con lenvatinib;
- confrontare la sicurezza di CS1003 in combinazione con lenvatinib rispetto al placebo in combinazione con lenvatinib;
- caratterizzare la farmacocinetica di popolazione (PPK) e l’immunogenicità di CS1003 quando somministrato in combinazione con lenvatinib;
- valutare gli esiti riferiti dal paziente (PRO) correlati alla malattia/al trattamento, la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL)/lo stato globale di salute (GHS) e la capacità funzionale dei soggetti trattati con CS1003 in combinazione con lenvatinib rispetto al placebo in combinazione con lenvatinib.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 years -75 years of age on the day of signing informed consent.
2. Fully informed of the study, with good compliance and willing to provide written informed consent. The informed consent must be signed before performing any protocol-related procedure that is not a part of subject’s routine medical care.
3. Subjects with pathohistologically or cytologically confirmed unresectable advanced HCC not eligible for locoregional therapy (Stage B or C based on Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC] staging system indicated in Appendix 14.6, not eligible for radical surgery and/or locoregional therapy, or subjects experienced progressive disease after surgery and/or locoregional therapy).
4. With at least one measurable lesion assessed by the investigator based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Appendix 14.2) within 14 days prior to the first dose of study treatment. Target lesions in the past radiation fields or that underwent local therapy (including interventional therapy or ablation), if confirmed as radiographic progression, are considered as measurable lesions.
5. Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) 0 or 1.
6. Life expectancy ≥ 3 months.
7. Child-Pugh ≤ 6 (Child-Pugh A).
8. No prior systemic treatment for advanced HCC, including targeted therapy, chemotherapy, immunotherapy (immune checkpoint inhibitors, interferons, ILs), biological therapy (anti-cancer vaccines, cytokines, or growth factors), antibodies/drugs that target at any T cell co-regulatory protein (immune checkpoint), e.g., anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-OX-40, anti-CD137, anti-TIM-3, anti-LAG-3 antibodies, etc.
9. Subjects with hepatitis B virus (HBV) infection must have HBV DNA < 2000 IU/mL at the screening.
Subjects with positive HBsAg and/or positive HBV DNA who have accepted anti-HBV treatment prior to the first dose of study treatment for at least 2 weeks and are willing to continue receiving antiviral treatment while on study.
10. After the approval from local health authorities is obtained (if applicable), all subjects must provide unstained tumor tissue sections of adequate quality and the corresponding pathology report for biomarker analysis before randomization. During the screening, subjects only with imaging diagnosis must be confirmed by histology before enrollment. The tumor tissue sections are prepared using fresh or archived sample that has been archived for < 12 months.
11. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 10^9 /L;
12. Platelet count ≥ 75 × 10^9 /L;
13. Hemoglobin ≥ 90 g/L
14. Serum albumin ≥ 29 g/L
15. Serum creatinine ≤ 1.5 × upper limit of normal range (ULN) or creatinine clearance (CL) ≥ 60 mL/min (according to Cockcroft-Gault equation)
16. Serum total bilirubin ≤ 2 × ULN.
17. Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT):
AST ≤ 5 × ULN
ALT ≤ 5 × ULN
18. Coagulation: International normalized ratio (INR) and prothrombin time (PT) ≤ 1.5 × ULN.
19. Female subjects with childbearing potential must have negative serum pregnancy test result at screening. Female subjects with childbearing potential except those with documented sterilization operation or post-menopausal subjects, and male subjects and their partners must agree to use an effective contraceptive from the day of signing informed consent form (ICF), during the study and till at least 6 months after the last dose of study treatment.
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1. Età compresa tra i 18 e i 75 anni il giorno della firma del consenso informato.
2. Completamente informato/a sullo studio, con buona conformità e disposto/a a fornire il consenso informato scritto. Il consenso informato deve essere firmato prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura relativa al protocollo che non faccia parte delle cure mediche di routine del soggetto.
3. Soggetti con HCC avanzato non resecabile, confermato patoistologicamente o citologicamente, non idonei per la terapia loco-regionale (stadio B o C in base al sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC] indicato nell’appendice 14.6, non idonei per la chirurgia radicale e/o terapia loco regionale o soggetti affetti da malattia progressiva dopo un intervento chirurghico e/o terapia loco-regionale).
4. Con almeno una lesione misurabile valutata dallo sperimentatore in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v.1.1 (Appendice 14.2) nei 14 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio. Le lesioni target in aree già sottoposte a radioterapia o che sono state sottoposte a terapia locale (inclusa la terapia interventistica o l’ablazione), se confermate come progressione radiografica, sono considerate lesioni misurabili.
5. Stato di validità di 0 o 1 secondo il gruppo orientale cooperativo di oncologia (ECOG PS).
6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
7. Chiuld-pugh ≤ 6 (Child-Pugh A).
8. Assenza di precedente trattamento sistemico per HCC avanzato, inclusi terapia mirata, chemioterapia, immunoterapia (inibitori del checkpoint immunitario, intergeroni, IL), terapia biologica (vaccini antitumorali, citochine o fattori di crescita), anticorpi/farmaci che agiscono verso qualsiasi proteina co-regolatrice delle cellule T (checkpoint immunitario), per es., agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-OX-40, anti-CD137, anti-TIM-3, anticorpi anti-LAG-3, ecc.
9. I soggetti con infezione da virus dell’epatite B (HBV) devono avere un livello di HBV DNA < 200 UI/ml allo screening.
Soggetti HbsAg positivi e/o HBV DNA positivi che hanno accettato il trattamento anti-HBV prima della prima dose di trattamento dello studio per almeno 2 settimane e che sono disposti a continuare a ricevere il trattamento antivirale durante la partecipazione allo studio.
10. Dopo aver ottenuto l’approvazione da parte delle autorità sanitarie locali (se applicabile), tutti i soggetti devono fornire sezioni di tessuto tumorale, non colorate, di qualità adeguata e il corrispondente referto del patologo per l’analisi dei biomarcatori prima della randomizzazione. Durante lo screening i soggetti forniti unicamente di diagnosi tramite diagnostica per immagini devono essere confermati da esame istologico prima dell’arruolamento. Le sezioni di tessuto tumorale sono preparate utilizzando un campione fresco o di archivio che è stato archiviato per < 12 mesi.
11. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
12. Conta piastrinica ≥ 75 x 109/l.
13. Emoglobina ≥ 90 g7l.
14. Albumina sierica ≥ 29 g/l.
15. Creatinina sierica ≤ 1,5 x intervallo del limite superiore alla norma (ULN) o clearance della creatinina (CL) ≥ 60 ml/min (calcolata in base all’equazione di Cockcroft-Gault).
16. Bilirubina totale nel siero ≤ 2 x ULN.
17. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT): AST ≤ 5 x ULN e ALT ≤ 5 x ULN.
18. Coagulazione: rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN.
19. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo allo screening. I soggetti di sesso femminile in età fertile, ad eccezione di quelli resi sterili con intervento documentato o in post-menopausa, e i soggetti di sesso maschile e le loro partner devono acconsentire a utilizzare un contraccettivo efficace a partire dal giorno della firma del modulo di consenso informato (ICF), durante lo studio e fino al almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Fibrolamemellar carcinoma of liver, sarcomatoid carcinoma, cholangiocellular carcinoma or mixed hepatic cancer.
2. History of hepatic encephalopathy.
3. Gastrointestinal bleeding (e.g., hematemesis, melena) that is active or documented within the past 6 months.
4. Radiographic evidence of portal vein tumor thrombus (VP4), vena cava or heart involvement.
5. Malabsorption syndrome or inability to take oral medication due to other causes.
6. HBV and HCV co-infection. (Note: Subject who was HCV infected but is HCV RNA (-) at screening can be considered as not infected with HCV).
7. Palliative surgery, locoregional therapy (including interventional therapy, ablation, ethanol injection, etc.) or radiotherapy for liver lesions within 4 weeks prior to screening.
8. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion that are symptomatic and requiring repeated drainage or oral diuretics at screening.
9. With ascites that is detectable in the physical examination at screening, or is symptomatic, or requires special care, e.g., repeated drainage or intraperitoneal drug infusion. (Note: Subjects with limited volume of ascites that is only identifiable by imaging can be enrolled.)
10. Hypertension uncontrolled by medication (i.e. systolic blood pressure > 150 mmHg and/or diastolic blood pressure > 100 mmHg).
11. With another active malignancy in the past 5 years, except local curable cancers that have undergone curative therapy, e.g. basal cell carcinoma of skin, squamous cell carcinoma of skin, superficial bladder cancer or prostate cancer, breast cancer in situ or cervical cancer in situ.
12. Subjects with central nerve system (CNS) metastasis.
13. Subjects with active autoimmune disease or history of autoimmune disease that probably will relapse or at risk of having these conditions (e.g., having received organ transplantation and require immune suppressant treatment). Subjects with type I diabetes mellitus, hypothyroidism that can be managed with thyroxine replacement, or dermatological condition that doesn't require systemic treatment (e.g., leukoderma, psoriasis or alopecia) are allowed to be enrolled. For any uncertainty, consultation with Sponsor’s medical monitor is recommended before the subject signs informed consent.
14. Subjects with major cardiovascular diseases (e.g., congestive heart failure, unstable angina, atrial fibrillation, severe arrhythmia, etc.); any of acute myocardial infarction, unstable angina, stroke, or transient ischemic attack within 6 months before enrollment; New York Heart Association (NYHA) grade ≥ 2 congestive heart failure.
15. Presence of interstitial lung disease or non-infectious pneumonitis, whose symptoms might confound the evaluation or management of study treatment-associated pulmonary toxicity.
16. Any active infection (not including hepatitis virus infection) that requires intravenous infusion for systemic treatment within 2 weeks prior to the first dose of study treatment.
17. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
18. Active pulmonary tuberculosis.
19. Any use of traditional Chinese medicine preparation with anti-HCC indication (e.g., elemene, Kanglaite, Cinobufacini, Xiaoaiping, Huai’er granule, Ganfule tablet, Jinlong capsule and Aidi) within 14 days prior to the first dose of study treatment.
20. Any use of systemic corticosteroid (> 10 mg/day prednisone or equivalent) or other immunosuppressive medication within 14 days prior to the first dose of study treatment. Note: Inhaled or topical corticosteroid, or adrenal replacement with > 10 mg prednisone or equivalent is permitted if there’s no active autoimmune disease. Short-term (≤ 7 days) corticosteroid for prevention (e.g., for contrast allergy) or treating non-autoimmune conditions (e.g., delayed hypersensitivity caused by contrast allergy). Corticosteroid, if required by a subject, should be taken at least two days prior to or after CS1003 or placebo injection.
21. History of allogenic bone marrow transplantation or organ transplantation.
22. History of anaphylaxis or hypersensitivity to any ingredient of the investigational product.
23. With any contraindication of lenvatinib.
24. Subjects with known history of drugs abuse.
25. Female subjects who are pregnant or lactating.
26. Subjects with history of psychiatric disease that would interfere with cooperation with the requirements of the trial ; lack of or with restricted physical capability.
27. QTc interval > 470 msec (as calculated with Fridericia’s formula) at screening electrocardiogram (ECG);
28. Subjects with any condition that in the investigator’s opinion are not suitable for participating in this study.
29. Current participation in another clinical study or use of any investigational drug within 4 weeks before the first investigational product administration in this trial.
30. Major surgery or trauma within 4 weeks prior the first dose os study treatment |
1. Epatocarcinoma fibrolamellare, carcinoma sarcomatoide, carcinoma colangiocellulare o epatocarcinoma misto.
2. Anamnesi di encefalopatia epatica.
3. Sanguinamento gastrointestinale (per es., ematemesi, melena) attivo o documentato entro gli ultimi 6 mesi.
4. Evidenza radiografica di trombosi neoplastica della vena porta (VP4), della vena cava o coinvolgimento cardiaco.
5. Sindrome da malassorbimento o incapacità ad assumere farmaci orali per altre cause.
6. Co-infezione da HBV e HCV (Nota: un soggetto con prefressa infezione da HCV ma HCV RNA (-) allo screening può essere considerato come non infetto da HCV).
7. Trattamento chirurgico palliativo, terapia loco-regionale (inclusa la terapia interventistica, l’ablazione, l’iniezione di etanolo, ecc.) o radioterapia per lesioni al fegato entro 4 settimane prima dello screening.
8. Effusione pleurica incontrollata e versamento pericardico che sono sintomatici e che richiedono un drenaggio ripetuto o diuretici orali allo screening.
9. Presenza di ascite rilevabile all’esame obiettivo dello screening, o sintomatica, o che richieda particolari cure, per es., ripetuto drenaggio o infusione di farmaco intraperitoneale (Nota: i soggetti con volume limitato di ascite, identificabile solo mediante diagnostica per immagini, possono essere arruolati).
10. Ipertensione non controllata da farmaco (ovvero, pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg).
11. Presenza di un altro tumore maligno attivo negli ultimi 5 anni, ad eccezione di carcinomi locali curabili che sono stati sottoposti a terapia curativa, per es., carcinoma cutaneo a cellule basali, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma cellulare superficiale della vescica o carcinoma prostatico, carcinoma mammario in situ o carcinoma cervicale in situ.
12. Soggetti con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC).
13. Soggetti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che probabilmente avranno una recidiva o a rischio di manifestare le suddette condizioni (per es., che hanno ricevuto un trapianto di organo e che necessitano di un trattamento immunosoppressore). I soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che può essere gestito tramite sostituzione con tiroxina o condizione dermatologica che non richiede un trattamento sistemico (per es., leucoderma, psoriasi o alopecia) possono essere arruolati. Per ogni incertezza si raccomanda la consultazione con il responsabile del monitoraggio medico dello sponsor prima che il soggetto firmi il consenso informato.
14. I soggetti con importanti malattie cardiovascolari (per es., insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, fibrillazione atriale, aritmia grave, ecc.); infarto acuto del miocardio, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi prima dell’arruolamento; insufficienza cardiaca congestizia di classe ≥ 2 secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).
15. Presenza di malattia polmonare interstiziale o infiammaziona polmonare non infettiva, i cui sintomi potrebbero confondere la valutazione o la gestione di tossicità polmonare associata al trattamento dello studio.
16. Qualsiasi infezione attiva (esclusa l’infezione da virus dell’epatite) che richiede infusione endovenosa per il trattamento sistemico nelle 2 settimane precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
17. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
18. Tubercolosi polmonare attiva.
19. Qualsiasi uso di preparazioni di farmaci tradizionali cinesi con indicazione anti-HCC (per es., elemene, Kanglaite, Cinobufacini, Xiaoaiping, Huai'er in granuli, Ganfule in compresse, Jinlong in capsule e Aidi) nei 14 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
20. Qualsiasi uso di corticosteroidi sistemici (> 10mg/die di prednisone o equivalente) o altro farmaco immunosoppressivo nei 14 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio. Nota: l’uso di corticosteroidi per via inalatoria o topica o la terapia surrenale sostitutiva con > 10 mg di prednisone o equivalente sono consentiti se non è presente una malattia autoimmune attiva. Corticosteroidi a breve termine (≤ 7 giorni) a scopo preventivo (per es., per allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non-autoimmuni (per es., ipersensibilità ritardata causata da allergia al mezzo di contrasto).
Il corticosteroide, se necessario per un soggetto, deve essere assunto almeno due giorni prima o dopo l’iniezione di CS1003 o placebo.
21. Anamnesi di trapianto id midollo ossero allogenico o di trapianto di organo.
22. Anamnesi di anafilassi o ipersensibilità a qualsiasi ingrediente del prodotto sperimentale.
23. Qualsiasi controindicazione di lenvatinib.
24. Soggetti con anamnesi nota di abuso di sostanze.
25. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o fase di allattamento.
[v. Protocollo]
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
* Progression-free survival (PFS) evaluated by investigators based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
* Overall survival (OS) |
• sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dagli sperimentatori in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v.1.1;
• sopravvivenza globale (OS).
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
* From randomization to progression of disease (PD), the start of new anti-cancer treatment, subject withdraws informed consent, death, or end of study, whichever occurs first.
* From randomization to death, loss to follow-up or end of study, whichever occurs first. |
• dalla randomizzazione alla progressione della malattia (PD), l’inizio di un nuovo trattamento anti-tumorale, soggetto che revoca il proprio consenso informato, morte o fine dello studio, in base a quale evento avviene prima.
• Dalla randomizzazione alla morte, perdita del follow-up o fine dello studio, qualsiasi avvenga prima.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
* Progression-free survival (PFS) evaluated by Blinded Independent Central Review Committee (BICR) based on RECIST v1.1
* Objective response rate (ORR) evaluated by BICR and investigators based on RECIST v1.1
* Disease control rate (DCR) and duration of response (DoR) evaluated by BICR and investigators based on RECIST v1.1
* Time to progression (TTP) evaluated by BICR and investigators based on RECIST v1.1
* Adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), death, vital signs including blood pressure and pulse, etc., electrocardiogram (ECG), laboratory tests (including serum chemistry, hematology and urinalysis, etc.) and ECOG performance status etc.
* Peak and trough serum concentrations of CS1003
* Number and percentage of subjects who develop anti-CS1003 antibody (ADA)
* Time to deterioration (TTD), defined as the time from randomization to the first deterioration of EORTC QLQ-C30 scale |
• sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dal comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) in base ai criteri RECIST v.1.1;
• tasso di risposta obiettiva (ORR) valutata dal BICR e dagli sperimentatori in base ai criteri RECIST v.1.1;
• tasso di controllo della malattia (DCR) e durata della risposta (DoR) valutati dal BICR e dagli sperimentatori in base ai criteri RECIST v.1.1;
• tempo alla progressione (TTP) valutata dal BICR e dagli sperimentatori in base ai criteri RECIST v.1.1;
• eventi avversi (EA), eventi avversi gravi (SAE), decesso, segni vitali (inclusi pressione sanguigna e frequenza del polso, ecc.), elettrocardiogramma (ECG), esami di laboratorio (tra cui ematochimica, ematologia e analisi delle urine, exx.) e stato di validità ECOG, ecc.;
• concentrazioni dieriche di picco e di valle di CS1003;
• numero e percentuale di soggetti che sviluppano anticorpi anti-CS1003 (ADA);
• tempo al deterioramento (TTD), definito come il tempo trascorso dalla randomizzazione al primo deterioramento in base alla scala del questionario per misurare la qualità della vita-Core 30 (QLQ-C30).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From randomization to progression of disease (PD), the start of new anti-cancer treatment, subject withdraws informed consent, death, or end of study, whichever occurs first. |
| dalla randomizzazione alla progressione della malattia (PD), l’inizio di un nuovo trattamento anti-tumorale, soggetto che revoca il proprio consenso informato, morte o fine dello studio, in base a quale evento avviene prima. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The study will end when the number of events reaches the target for final OS analysis (378 events), or when Sponsor terminates this study, whichever occurs first. |
| Lo studio finità quanto il numero di eventi raggiungerà il target per l’analisi OS finale (378 eventi), o quando lo Sponsor termina lo studio, qualsiasi di queste eventualità avvenga prima. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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