| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Schizophrenia |
| Schizofrenia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic, debilitating mental illness characterized by disturbances in thinking, emotional reaction, and behavior |
| Malattia mentale cronica debilitante caratterizzata da disturbi del ragionamento, delle reazioni emotive e del comportamento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039626 |
| E.1.2 | Term | Schizophrenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the efficacy of pimavanserin compared with placebo in the adjunctive treatment of the negative symptoms of schizophrenia |
| • Valutare l’efficacia di pimavanserin rispetto al placebo nel trattamento aggiuntivo dei sintomi negativi della schizofrenia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To evaluate the effect of adjunctive pimavanserin compared with adjunctive placebo on global impression of severity of illness, global improvement of symptoms of illness, personal and social performance, and response to treatment in adults experiencing negative symptoms of schizophrenia |
| •Valutare l’effetto di pimavanserina aggiuntiva rispetto a placebo aggiuntivo sull’impressione globale di gravità della malattia, sul miglioramento globale dei sintomi di malattia, sulla performance personale e sociale e sulla risposta al trattamento in adulti che presentano sintomi negativi di schizofrenia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 1. Male or female, >= 18 and <= 55 years of age at the time of Screening
2. Able to understand and provide signed informed consent
3. Able to sign and date a request for medical records and/or subject privacy form if applicable according to local regulations
4. In the Investigator’s opinion, is able to understand the nature of the trial, follow protocol requirements, be willing to comply with study drug administration, and discontinue prohibited concomitant medications
5. Has a caregiver or some other identified responsible person (e.g., family member, social worker, caseworker, or nurse) considered reliable by the Investigator in providing support to the subject to help ensure compliance with study treatment, study visits, and protocol procedures, and who is also able to provide input helpful for completing study rating scales
6. Able to complete subject-reported outcome measures, can be reliably rated on assessment scales, and is willing to participate in audio recording of assessment scales and in an unrecorded telemedicine
interview
7. Diagnosis of schizophrenia according to Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) criteria (confirmed using a customized module of the Structured Clinical Interview for DSM-5, Clinical Trials Version [SCID 5 CT])
8. Diagnosis of schizophrenia made >=1 year prior to Screening
9. Score >= 20 on the sum of the 7 PANSS Marder negative factor items at Screening and Baseline
AND
Score >= 4 on at least 3, or >= 5 on at least 2, of the 7 PANSS
Marder negative factor items
10. Score <= 22 on the sum of the 8 PANSS Marder positive factor items
AND
PANSS score where no more than two of the following items have a score of 4 and none of the following items has a score >= 5 at both Screening and Baseline:
• P1 (delusions)
• P3 (hallucinatory behavior)
•P4 (excitement)
• P6 (suspiciousness/persecution)
• P7 (hostility)
11. A Clinical Global Impression of Schizophrenia Scale–Severity (CGI-SCH-S) for the negative symptoms of schizophrenia score =4 (moderately ill or worse) at Screening and Baseline
12. Has been treated with an adequate dose of an antipsychotic within the dose range recommended according to the local prescribing information for at least 8 weeks prior to Screening and remaining at the same dose during the Screening Period
13. The antipsychotic with which the subject is being treated must be one of the antipsychotics listed below:
• Aripiprazole
o Aripiprazole long-acting injectables
o Abilify Maintena®
• Aristada®
• Asenapine
• Brexpiprazole
• Cariprazine
• Lurasidone
• Olanzapine
• Risperidone
• Risperidone long-acting injection
14. If taking an oral antipsychotic, no dose change within 4 weeks prior to Screening or during the Screening Period
15. If taking a long-acting injectable antipsychotic, no dose change within 16 weeks prior to Screening or during the Screening Period
16. If taking an antidepressant medication or an anxiolytic medication, no dose change within 4 weeks of Screening or during the Screening Period (see also Appendix A for restrictions/prohibitions during the study)
For further details please refer to Protocol |
1. Paziente di sesso maschile o femminile, di età >= 18 e <= 55 al momento dello screening
2. In grado di comprendere il consenso informato e fornirlo firmato
3. In grado di firmare e datare una richiesta per le cartelle cliniche e/o
per il modulo sulla privacy del soggetto, se pertinente, in conformità alle normative locali
4. Secondo il parere dello sperimentatore, in grado di comprendere la natura della sperimentazione, seguire le indicazioni del protocollo, acconsentire a rispettare la somministrazione del farmaco dello studio
e interrompere l’assunzione di farmaci concomitanti proibiti
5. Ha un caregiver o altra persona responsabile identificata (ad es.
membro della famiglia, assistente sociale o infermiere) considerata affidabile, da parte dello sperimentatore, nel fornire supporto al soggetto per aiutarlo ad aderire al trattamento dello studio, a rispettare le visite dello studio e le procedure previste dal protocollo, e che sia in grado inoltre di fornire suggerimenti utili per completare le scale di valutazione dello studio
6. In grado di completare le misure degli esiti riferiti dal soggetto, che possa essere valutato in modo affidabile sulla base delle scale di valutazione e sia disposto a partecipare alla registrazione audio delle scale di valutazione e a un’intervista non registrata erogata in telemedicina
7. Diagnosi di schizofrenia secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5a Ed. (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5) (confermata utilizzando un modulo personalizzato dell’intervista clinica strutturata per DSM-5, versione delle sperimentazioni cliniche [SCID 5 CT])
8. Diagnosi di schizofrenia fatta >=1 anno prima dello Screening
9. Punteggio >= 20 nella somma delle 7 voci dei fattori negativi Marder PANSS allo screening e al basale
E
Punteggio >=4 in almeno 3 o >= 5 in almeno 2 delle 7 voci dei fattori negativi Marder PANSS
10. Punteggio <= 22 nella somma delle 8 voci dei fattori positivi Marder PANSS
E
Un punteggio PANSS nel quale non più di due delle seguenti voci abbiano un punteggio pari a 4 e nessuna delle seguente voci abbia un punteggio >= 5 sia allo screening che al basale:
• P1 (deliri)
• P3 (comportamento allucinatorio)
• P4 (eccitazione)
• P6 (diffidenza/manie di persecuzione)
• P7 (ostilità)
11. Un punteggio >= 4 (moderatamente malato o peggio) allo screening e al basale nella scala di impressione clinica globale di gravità della schizofrenia (Clinical Global Impression of Schizofrenia Scale-Severity, CGI-SCH-S) per i sintomi negativi della schizofrenia
12. È stato trattato con una dose adeguata di un antipsicotico, nel range di dosaggio raccomandato in base alle informazioni di prescrizione locali, per almeno 8 settimane prima dello screening e rimanendo alla
stessa dose durante il periodo di screening
13. L’antipsicotico con il quale il soggetto è in trattamento deve essere
uno di quelli elencati di seguito:
• Aripiprazolo
o Aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata
o Abilify Maintena®
• Aristada®
• Asenapina
• Brexpiprazolo
• Cariprazina
• Lurasidone
• Olanzapina
• Risperidone
• Iniezione di risperidone ad azione prolungata
14. Se sta assumendo un antipsicotico per via orale, nessuna variazione della dose deve essere eseguita entro le 4 settimane precedenti lo screening o durante il periodo di screening
15. Se sta assumendo un antipsicotico iniettabile ad azione prolungata, nessuna variazione della dose deve essere eseguita entro le 16 settimane precedenti lo screening o durante il periodo di screening
16. Se sta assumendo un farmaco antidepressivo o un ansiolitico, nessuna variazione della dose deve essere eseguita entro le 4 settimane dello screening o durante il periodo di screening (vedi inoltre l’Appendice A per restrizioni/divieti durante lo studio)
Per ulteriori dettagli si faccia riferimento al Protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Based on the SCID-5-CT, has a current comorbid psychiatric disorder other than schizophrenia (e.g., bipolar disorder, obsessive compulsive disorder, substance abuse) or a disorder that would interfere with the ability to complete study assessments (e.g., intellectual disability)
2. Score >= 2 for two or more movements or a score of 3 or 4 for any single movement on the Abnormal Involuntary Movement scale (AIMS)
3. Total score >= 2 on the Barnes Akathisia Rating Scale (BARS)
4. Total score >= 5 on the Simpson-Angus Extrapyramidal Side Effects Scale (SAS)
5. Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) score >= 9 at both Screening and Baseline
6. Is at a significant risk of suicide (e.g., answers “Yes” to suicidal ideation question 4 or 5 [current or over last 6 months] or answers “Yes” to suicidal behavior questions on the C-SSRS [over last 6 months]), in the opinion of the Investigator
7. Has a significant risk of violent behavior in the opinion of the Investigator
8. Has met DSM-5 criteria for substance use disorders within the last 6 months prior to randomization (other than caffeine and/or nicotine)
9. A urine toxicity (drug) screen result at Screening or Baseline that indicates the presence of any tested prohibited substance of potential abuse, except marijuana
• Subjects with a result indicating the presence of marijuana are permitted, if allowed by local regulations, if they agree to abstain from marijuana use during the study and the Medical Monitor approves the subject’s participation
10. Subject was treated with two or more antipsychotics, for any indication, within 8 weeks prior to Screening
11. Laboratory testing confirms the absence of the main antipsychotic
12. Is taking a medication or drug or other substance that is prohibited according to this protocol, including medications that prolong the QT interval, strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 enzyme (CYP3A4) inhibitors and inducers
13. Known family or personal history or symptoms of long QT syndrome or risk factors for torsade de pointes and/or sudden death, including symptomatic bradycardia, hypokalemia or hypomagnesemia, and the presence of congenital prolongation of the QT interval
14. Has an ECG result at Screening or Baseline that meets one of the following exclusionary conditions:
• If QRS interval <120 ms then a QTcF >= 460 ms is exclusionary
• If QRS interval >= 120 ms then a QTcF >= 480 ms is exclusionary
15. Current evidence, or history within the previous 12 weeks prior to Screening, of a serious and/or unstable psychiatric, neurologic, cardiovascular, respiratory, gastrointestinal, renal, hepatic, hematologic, or other medical disorder, including cancer or malignancies that in the judgment of the Investigator would jeopardize the safe participation of the subject in the study
16. Has moderate to severe congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] class III and class IV)
17. Has a history of myocardial infarction within 6 months prior to enrollment
18. Has a history of uncontrolled diabetes mellitus (DM), Type 1 or 2 DM requiring insulin treatment, or glycosylated hemoglobin (HbA1c) >7% at Screening
19. Has a clinically significant thyroid function test result at Screening
For further details please refer to Protocol |
1. Sulla base della SCID-5-CT, ha una comorbilità psichiatrica attuale diversa dalla schizofrenia (ad es., disturbo bipolare, disturbo ossessivo compulsivo, abuso di sostanze) o un disturbo che interferirebbe con la capacità di completare le valutazioni dello studio (ad es. disabilità intellettuale)
2. Punteggio >= 2 per due o più movimenti o un punteggio pari a 3 o a 4 per qualsiasi singolo movimento sulla scala dei movimenti involontari anomali (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS)
3. Punteggio totale >= 2 sulla scala di valutazione di Barnes Akathisia (Barnes Akathisia Rating Scale, BARS)
4. Punteggio totale >= 5 sulla scala degli effetti collaterali extrapiramidali di Simpson-Angus (Simpson-Angus Extrapyramidal Side Effects Scale, SAS)
5. Punteggio >= 9 sulla scala della depressione di Calgary per la schizofrenia (Calgary Depression Scale for Schizophrenia, CDSS) sia allo screening che al basale
6. È a rischio significativo di suicidio (ad es., risponde “Sì” alla domanda 4 o 5 sull’idea al suicidio [attualmente o negli ultimi 6 mesi] o risponde “Sì” alle domande sul comportamento suicidario sulla C-SSRS [negli ultimi 6 mesi]), secondo il parere dello sperimentatore
7. Presenta un rischio significativo di comportamento violento, secondo il parere dello sperimentatore
8. Ha soddisfatto i criteri del DSM-5 per i disturbi da uso di sostanze negli ultimi 6 mesi prima della randomizzazione (escluse caffeina e/o nicotina)
9. Test tossicologico sulle urine (farmaco) allo screening o al basale, che indica la presenza di un’eventuale sostanza proibita di potenziale abuso analizzata, ad eccezione della marijuana
• Sono ammessi, se consentito dalle normative locali, i soggetti con un risultato che indica la presenza di marijuana a patto che acconsentano di astenersi dal consumo di marijuana durante lo studio e se il monitor medico approva la partecipazione del soggetto
10. Il soggetto è stato trattato con due o più antipsicotici, per ogni tipo di indicazione, entro 8 settimane prima dello screening
11. Il test di laboratorio conferma l’assenza dell’antipsicotico principale
12. Sta assumendo un farmaco o altra sostanza proibita in conformità al presente protocollo, inclusi farmaci che prolungano l’intervallo QT, forti inibitori e induttori dell’enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4)
13. Anamnesi familiare o personale note o sintomi della sindrome del QT lungo o fattori di rischio per la torsione di punta e/o decesso improvviso, inclusi bradicardia sintomatica, ipopotassiemia o ipomagnesemia, e la presenza di un prolungamento congenito dell’intervallo QT
14. Presenta un risultato ECG, allo screening o al basale, che soddisfa una delle seguenti condizioni di esclusione:
• Se l’intervallo QRS <120 ms allora un QTcF >= 460 ms è causa di esclusione
• Se l’intervallo QRS >= 120 ms allora un QTcF >= 480 ms è causa di esclusione
15. Evidenza attuale, o anamnesi nelle 12 settimane precedenti lo screening, di un grave e/o instabile disturbo psichiatrico, neurologico, cardiovascolare, respiratorio, gastrointestinale, renale, epatico, ematologico o di altra natura medica, inclusi tumore o neoplasie maligne che, a giudizio dello sperimentatore, metterebbero a rischio la sicura partecipazione del soggetto allo studio
16. Presenta un’insufficienza cardiaca congestizia da moderata a grave (classe III e classe IV della New York Heart Association [NYHA])
17. Ha un’anamnesi di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l’arruolamento
18. Ha un’anamnesi di diabete mellito (DM) non controllato, DM di tipo 1 o 2 che richiede trattamento con insulina, oppure emoglobina glicosilata (HbA1c) >7% allo screening
19. Presenta un risultato clinicamente significativo del test sulla funzione tiroidea allo screening
Per ulteriori dettagli si faccia riferimento al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Change from Baseline to Week 26 in the Negative Symptom Assessment–16 (NSA 16) total score |
| • Variazione nel punteggio totale, dal basale alla Settimana 26, nella valutazione dei sintomi negativi-16 (Negative Symptom Assessment-16, NSA 16) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from Baseline to Week 26 |
| dal basale alla Settimana 26 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoint:
• Change from Baseline to Week 26 in the Clinical Global Impression of Schizophrenia Scale–Severity (CGI SCH S) of negative symptoms score
Other Secondary Endpoints
• Clinical Global Impression of Schizophrenia Scale–Improvement (CGI SCH I) of negative symptoms score at Week 26
• Proportion of CGI-SCH-I of negative symptoms responders (CGI-SCH-I of negative symptoms score of 1 or 2) at Week 26
• Change from Baseline to Week 26 in the Personal and Social Performance (PSP) scale score
• Proportion of NSA-16 responders (>=20% and >=30% reduction in NSA-16 total score) at Week 26
• Change from Baseline to Week 26 in the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score
• Change from Baseline to Week 26 in PANSS negative subscores
• Change from Baseline to Week 26 in PANSS Marder factor (negative symptoms) score |
Chiave Endpoint secondario:
• Variazione del punteggio, dal basale alla Settimana 26, nella scala delle prestazioni personali e sociali (Personal and Social Performance, PSP)
Altri endpoint secondari:
• Variazione del punteggio dei sintomi negativi, dal basale alla Settimana 26, nella scala di gravità dell’impressione clinica globale della schizofrenia (CGI SCH S)
• Variazione del punteggio dei sintomi negativi alla Settimana 26, della scala di miglioramento dell’impressione clinica globale della schizofrenia (CGI SCH I)
• Confronto dei responder CGI-SCH-I ai sintomi negativi (CGI-SCH-I del punteggio dei sintomi negativi pari a 1 o 2) alla settimana 26
• Variazione nel punteggio, dal Basale alla settimana 26, nella scala Personal and Social Performance (PSP)
• Confronto dei responder NSA-16 (riduzione >= 20% e >= 30% nel punteggio NSA-16 totale) alla settimana 26
• Variazione nel punteggio totale, dal basale alla Settimana 26, nella scala della sindrome positiva e negativa (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)
• Variazione nei sotto-punteggi PANSS dal basale alla Settimana 26
• Variazione del punteggio del fattore Marder PANSS (sintomi negativi) dal basale alla Settimana 26 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from Baseline to Week 26 |
| dal basale alla Settimana 26 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Ukraine |
| Bulgaria |
| Czechia |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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