E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
atherosclerotic cardiovascular disease |
maladie cardiovasculaire athérosclérotique |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
coronary artery disease (narrowing and obstruction) |
maladie des artères coronaires (rétrécissement et formation de plaques) |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare coronary microvascular dysfunction (CMVD) 4-week after a single administration with evolocumab or without treatment, in patients with atherosclerotic cardiovascular disease proved by myocardial ischemia and needing coronarography. |
Comparer la fonction microvasculaire coronarienne 4 semaines après un traitement par administration unique d’evolocumab ou en l’absence de traitement, chez les patients présentant une ischémie myocardique identifiée par scintigraphie myocardique et nécessitant une coronarographie. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To analyse the impact of a PCSK9 inhibitor treatment on soluble VE-cadherin rate (sVE). - To analyse the impact of a PCSK9 inhibitor treatment on brachial hyperemia (HB). - To compare the rate of periprocedural myocardial infarction (MI) in the evolocumab and no treatment groups. - To analyze the correlations between invasive and non-invasive (myocardial scintigraphy - myocardial perfusion entropy (MPE), concentration of sVE, HB) measurements of coronary microvascular dysfunction. - To analyze the correlations between the cardiovascular risk on the one hand, and the concentration of sVE and MPE on the other hand. |
- Evaluer l’impact d’un traitement par anti-PCSK9 sur le taux de VE cadhérine soluble (sVE). - Evaluer l’impact d’un traitement par anti-PCSK9 sur l’hyperhémie brachiale (HB). - Comparer le taux de souffrance myocardique péri-procédurale dans les groupes évolocumab et sans traitement. La souffrance myocardique péri-procédurale sera définie comme un niveau de troponine post-angioplastie 10 fois supérieur au 99e percentile de la troponine I car il a été démontré que ces seuils avaient une importance pronostique dans des études antérieures . - Analyser les corrélations entre la mesure de fonction microvasculaire coronarienne par mesure invasive et par mesure non-invasive (scintigraphique -hétérogénéité de perfusion myocardique-, concentration de sVE et HB). - Analyser les corrélations entre le risque cardiovasculaire d’une part, et la concentration de sVE et l’hétérogénéité de perfusion myocardique d’autre part. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female patient, aged 40 to 85, - More than 50 kilograms - Defined at high cardiovascular risk according to European guidelines - LDL-C level ≥ 0.7 g / L (biological assessment of less than 6 months) - Having benefited from myocardial scintigraphy - For which coronarography is indicated according to European guidelines - Affiliated with social security, - Signed informed consent form |
- Patient de sexe masculin ou féminin, âgé de 40 à 85 ans, - Pesant plus de 50kg - Défini à haut risque cardiovasculaire selon les recommandations européennes, - Ayant un taux de LDL-C ≥ 0.7 g/L (bilan biologique de moins de 6 mois) - Ayant bénéficié d’une scintigraphie myocardique - Pour lequel la réalisation d’une coronarographie est indiquée selon les recommandations européennes - Affilié à la sécurité sociale, - Ayant donné leur consentement écrit pour participer à l’étude. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Clinical presentation of unstable angina - Patient whose state of physical or psychological health could compromise the obtaining of his informed consent and his compliance with the requirements of the protocol, with the study evaluation, procedures or completion. - End stage disease (estimated survival of less than one year) - Severe renal dysfunction, defined as an estimated creatinine clearance (MDRD) < 30 mL/min at screening - Contra-indication to adenosin : hypersensitivity to active active substance or to any of the excipients, type II or III atrioventricular block or atrial disease (except for pacemaker users), long QT syndrome, severe arterial hypotension, acute heart failure, asthma and severe chronic obstructive pulmonary disease, unstable angina unstabilized by drug therapy, taking dipyridamole, aminophylline, theophylline or other xanthine base within 24 hours prior to adenosine administration - Contra-indication to heparin: hypersensitivity to active substance or to any of the excipients, past heparin induced thrombopenia type II, haemorrhage. - Prior CABG - Prior myocardial infarction in the territory of ischemia - NYHA class III or IV, or last known left ventricular ejection fraction < 30% - Known hemorrhagic stroke at any time - Uncontrolled or recurrent ventricular tachycardia - Uncontrolled hypertension defined as sitting systolic blood pressure (SBP) > 180 mmHg or diastolic BP (DBP) > 110 mmHg - Actual use of PCSK9 inhibitior (evolucumab or others) - Untreated or inadequately treated hyperthyroidism or hypothyroidism, controlled by biological assessment if needed, defined by thyroid stimulating hormone (TSH) < lower limit of normal (LLN) or > 1.5 times the upper limit of normal (ULN), respectively, and free thyroxine (T4) levels that are outside normal range at screening - Active liver disease or hepatic dysfunction, defined as aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 3 times the ULN at screening - Recipient of any major organ transplant (eg, lung, liver, heart, bone marrow, renal) - Personal or family history of hereditary muscular disorders - LDL apheresis within 12 months prior to randomization - CPK> 5 ULN at screening - Active infection or others active disease judge by investigator incompatible with the protocole completion - Main known active infection including positive viral serology (HIV, HBV and HCV) - Malignancy (except non-melanoma skin cancers, cervical in-situ carcinoma, breast ductal carcinoma in situ, or stage 1 prostate carcinoma) within the last 10 years - Known sensitivity to evolocumab or their excipients to be administered during dosing or natural rubber / latex - Patient likely to not be available to complete all protocol-required study visits or procedures. - Patient in exclusion period of another study - Woman able to procreate in the absence of highly effective contraception - Persons referred to in Articles L1121-6 to L1121-8 of the French code of public health (this corresponds to all persons protected: pregnant or parturient women, breastfeeding mothers, persons deprived of liberty by judicial or administrative decision, persons subject to a legal protection measure). |
- Présentation clinique d’un angor instable - Patient dont l’état de santé physique ou psychologique pourrait compromettre l’obtention de son consentement éclairé et sa compliance aux exigences du protocole, - Patient en phase terminale d’une maladie grave (survie estimée de moins d’un an), - Insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine < 30 ml/min selon la formule MDRD (Modification of the Diet in Renal Disease), - Contre-indication à l’adénosine : hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients, bloc de cœur de 2e ou 3e degré (sans un stimulateur cardiaque), maladie sinusale (sans un stimulateur cardiaque), syndrome du QT long, hypotension grave, insuffisance cardiaque décompensée, asthme et broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère, angor instable non stabilisé par un traitement médicamenteux, prise de dipyridamole, d’aminophylline, de théophylline ou d’autre base xanthique dans les 24 heures précédant l’administration de l’adénosine - Contre-indication à l’héparine : hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients, antécédent de thrombopénie grave de type II, hémorragies - Revascularisation préalable par pontage coronaire - Antécédent d’infarctus du myocarde connu dans le territoire de l’ischémie - NYHA classe III ou IV, ou dernière fraction d'éjection ventriculaire gauche connue <30% - AVC hémorragique connu à tout moment - Tachycardie ventriculaire non contrôlée ou récurrente - Hypertension incontrôlée définie comme pression artérielle systolique assise (SBP)> 180 mmHg ou diastolique (DBP)> 110 mmHg - Utilisation actuelle d’un traitement anti-PCSK9 (évolocumab ou autre) - Hyperthyroïdie connue non traitée ou insuffisamment traitée ou hypothyroïdie, au besoin confirmé par un bilan biologique. Une dysfonction thyroïdienne est définie par la thyroïde stimulating hormone (TSH) < limite inférieure de la normale ou > 1.5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), respectivement, et niveau de thyroxine libre (T4L) en dehors des valeurs normales au screening - Maladie hépatique évolutive ou dysfonction hépatique, définie comme aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT)> 3 LSN au screening - Receveur d'une greffe majeure d'organe (p. Ex., Poumon, foie, coeur, moelle osseuse, rein) - Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires - LDL-aphérèse dans les 12 mois précédant la randomisation - CPK> 5 LSN - Infection active ou autre pathologie évolutive jugée incompatible avec la réalisation du protocole par l’investigateur - Principale infection active connue dont sérologie virale positive (VIH, VHB et VHC) - Cancer (sauf les cancers de la peau autres que les mélanomes, les carcinomes cervicaux in situ, les canaux canalaires du sein carcinome in situ ou cancer de la prostate au stade 1) au cours des 10 dernières années - Hypersensibilité connue à l'évolocumab ou à ses excipients ou au caoutchouc naturel / latex - Patient susceptible de ne pas être disponible pour effectuer toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole - Patient en période d’exclusion d’une autre étude, - Femme en capacité de procréer* en l’absence de contraception hautement efficace** - Personnes visées aux articles L1121-6 à L1121-8 du CSP (correspond à l’ensemble des personnes protégées : femme enceinte, parturiente, mère qui allaite, personne privée de liberté par décision judiciaire ou administrative, personne faisant l’objet d’une mesure de protection légale). |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Index of microcirculatory resistance (IMR), measured during invasive coronary angiography (ICA) (in mmHg.s). |
IMR mesuré au cours de la coronarographie, défini par le produit de la pression distale coronarienne par le temps moyen de transit de repos de 3 ml de solution saline à température ambiante lors d’une hyperémie induite par injection d’adénosine, et exprimé en mm Hg.s |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- sVE rate at baseline and four weeks after treatment with evolocumab or without treatment. - Variation of the luminal diameter of the humeral artery with baseline and four weeks after treatment with evolocumab or without treatment. - Troponin I level after PCI. - IMR, MPE, sVE and the variation of the luminal diameter of the humeral artery. - Risk score, sVE rate and MPE. |
- Taux de sVE cadhérine à la baseline et quatre semaines après le traitement par evolocumab ou sans traitement. - Variation du diamètre luminal de l’artère humérale à la baseline et quatre semaines après le traitement par evolocumab ou sans traitement. - Taux de troponine I après PCI. - IMR, MPE, sVE et variation du diamètre luminal de l’artère humérale. - Score de risques, taux de sVE cadhérine et MPE |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline, 4 weeks after treatment with evolocumab or without treatment. |
Baseline, 4 semaines après traitement avec evolocumab ou sans traitement. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
absence de traitement et mesure de la microcirculation coronarienne lors de la coronographie |
no treatment and measurement of coronary microcirculation during coronography |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last Visit Last Subject |
Dernière visite du dernier patient |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |