| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
| Dystrophie musculaire de Duchenne |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
| Dystrophie musculaire de Duchenne |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052655 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy gene carrier |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013801 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of SRP-9001 on physical function as assessed by the North Star Ambulatory Assessment (NSAA) score
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| Évaluer l'effet du SRP-9001 sur la fonction physique évaluée à l’aide du score NSAA (North Star Ambulatory Assessment ou évaluation des fonctions ambulatoires de North Star) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of SRP-9001 on physical function as assessed by:
o Number of skills gained or improved on the NSAA
• To evaluate micro-dystrophin expression from SRP-9001 at 12 weeks (Part 1) as measured by Western blot of biopsied muscle tissue
• To evaluate the effect of SRP-9001 on timed function tests as assessed by measuring:
o Time to rise from the floor
o 100-meter walk/run (100MWR)
o Time to ascend 4 steps
o 10-meter walk/run (10MWR)
• To evaluate the effect of SRP-9001 on stride velocity 95th centile (SV95C) as measured by a wearable device
• To evaluate subject (parent/caregiver proxy) reported Mobility and Upper Extremity Function using the Patient Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS®) tool
• To evaluate the safety of SRP-9001 |
• Évaluer l’effet du SRP-9001 sur la fonction physique évaluée par :
o Nombre de compétences acquises ou améliorées mesuré à l’aide du score NSAA
• Évaluer l’expression de la micro-dystrophine dans le tissu musculaire biopsié par Western blot 12 semaines après la perfusion de SRP-9001 (partie 1)
• Évaluer l'effet du SRP-9001 sur les tests fonctionnels chronométrés évalués en mesurant :
o Le temps nécessaire pour se relever du sol
o Une marche/course sur 100 mètres (100MWR)
o Le temps nécessaire pour monter 4 marches
o Une marche/course sur 10 mètres (10MWR)
• Évaluer l'effet du SRP-9001 sur le 95e centile de la vitesse de foulée (SV95C) mesuré à l’aide d’un dispositif portable
• Évaluer la mobilité et le fonctionnement des membres supérieurs rapportés par le patient (procuration du ou des parents/du soignant) à l’aide du système d'information sur la mesure des résultats rapportés par le patient (outil PROMIS®)
• Évaluer l’innocuité du SRP-9001
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Select sites will participate in the MRI sub-studies; all subjects at these sites will undergo cardiac and musculoskeletal imaging assessments at the time points indicated in Section 1.1. A cardiac MRI will be performed to evaluate cardiac function. A musculoskeletal MRI will be performed to evaluate the structure and function of skeletal muscles as well as lean body mass. Refer to the MRI Study Manual for further details.
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| Certains centres participeront aux sous-études IRM; tous les patients de ces centres subiront des évaluations d'imagerie cardiaque et musculo-squelettique aux moments indiqués à la section 1.1. Une IRM cardiaque sera effectuée pour évaluer la fonction cardiaque. Une IRM musculo-squelettique sera réalisée pour évaluer la structure et la fonction des muscles squelettiques ainsi que la masse corporelle maigre. Reportez-vous au Manuel de l'étude IRM pour plus de détails. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject must meet all of the following criteria to be eligible to participate in this study:
1. Is male at birth, ambulatory, and ≥ 4 to < 8 years of age at the time of randomization.
2. Has a definitive diagnosis of DMD prior to Screening based on documentation of clinical findings and prior confirmatory genetic testing using a clinical diagnostic genetic test. Genetic report must describe a frameshift deletion, frameshift duplication, premature stop ("nonsense"), canonical splice site mutation, or other pathogenic variant in the DMD gene fully contained between exons 18 to 79 (inclusive) that is expected to lead to absence of dystrophin protein.
a. Mutations between or including exons 1-17 are not eligible.
b. In-frame deletions, in-frame duplications, and variants of uncertain significance (“VUS”) are not eligible.
c. Mutations fully contained within exon 45 (inclusive) are not eligible.
3. Able to cooperate with motor assessment testing.
4. Has a NSAA score > 16 and < 29 at the Screening visit.
5. Has a time to rise from floor < 5 seconds at the Screening visit.
6. Stable daily dose of oral corticosteroids for at least 12 weeks before Screening and the dose and regimen are expected to remain constant (except for modifications to accommodate changes in weight) throughout the study.
7. Has rAAVrh74 antibody titers < 1:400 (ie, not elevated) as determined by an ELISA.
8. Subjects who are sexually active must agree to use, for the entire duration of the study, a condom and the female sexual partner must also use a medically acceptable form of birth control (eg, oral contraceptive). Refer to Appendix 1 for guidance on highly effective contraceptive methods.
9. Has (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) able to understand and comply with the study visit schedule and all other protocol requirements.
10. Is willing to provide informed assent (if applicable) and has (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) willing to provide informed consent for the subject to participate in the study.
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Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à participer à cette étude :
1. Être un garçon, ambulant et âgé de ≥ 4 à < 8 ans au moment de la randomisation.
2. Avoir reçu un diagnostic définitif de DMD avant la sélection basé sur la documentation des résultats cliniques et des tests génétiques de confirmation préalables à l’aide d’un test génétique de diagnostic clinique. Le rapport génétique doit décrire une délétion avec décalage du cadre de lecture, une duplication avec décalage du cadre de lecture, une mutation faisant apparaître un codon stop précoce (« mutation non-sens »), une mutation au niveau du site d’épissage canonique ou un autre variant pathogène du gène DMD entièrement contenu entre les exons 18 à 79 (inclus) qui devrait entraîner l’absence de la protéine dystrophine.
a. Des mutations entre ou incluant les exons 1 à 17 ne sont pas éligibles.
b. Des délétions du cadre de lecture, des duplications du cadre de lecture et des variants de signification incertaine (« VSI ») ne sont pas éligibles.
c. Des mutations entièrement contenues dans l’exon 45 (inclus) ne sont pas éligibles.
3. Être capable de coopérer lors des tests d'évaluation de la motricité.
4. Avoir un score NSAA compris entre > 16 et < 29 lors de la visite de sélection.
5. Présenter un temps nécessaire pour se relever du sol < 5 secondes lors de la visite de sélection
6. Avoir reçu une dose quotidienne stable de corticostéroïdes oraux pendant au moins 12 semaines avant la sélection et dont la dose et le schéma devraient rester constants (à l'exception des modifications pour tenir compte des variations du poids) tout au long de l'étude.
7. Présenter des titres d’anticorps anti-rAAVrh74 < 1 : 400 (c.-à-d. faibles) déterminés par un dosage ELISA.
8. Les patients sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser, pendant toute la durée de l'étude, un préservatif et la partenaire sexuelle doit également utiliser une forme de contraception médicalement acceptable (par exemple, un contraceptif oral). Se référer à l’annexe 1 du protocole pour obtenir des conseils sur les méthodes de contraception très efficaces.
9. Avoir un ou des parents ou tuteurs légaux qui est/sont en mesure de comprendre et de respecter le calendrier des visites de l'étude et toutes les autres exigences du protocole.
10. Être disposé à donner son assentiment éclairé (le cas échéant) et avoir un ou des parents ou tuteurs légaux qui est/sont disposé(s) à donner son/leur consentement éclairé pour que le patient participe à l'étude.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject who meets any of the following criteria will be excluded from this study:
1. Has left ventricular ejection fraction < 40% on the screening ECHO or clinical signs and/or symptoms of cardiomyopathy.
2. Major surgery within 3 months prior to Day 1 or planned surgery or procedures that would interfere with the conduct of the study for any time during this study.
3. Presence of any other clinically significant illness, including cardiac, pulmonary, hepatic, renal, hematologic, immunologic, or behavioral disease, or infection or malignancy or concomitant illness or requirement for chronic drug treatment that in the opinion of the Investigator creates unnecessary risks for gene transfer or a medical condition or extenuating circumstance that, in the opinion of the Investigator, might compromise the subject’s ability to comply with the protocol required testing or procedures or compromise the subject’s wellbeing, safety, or clinical interpretability.
4. Has serological evidence of current, chronic, or active human immunodeficiency virus, hepatitis C, or hepatitis B infection.
5. Has a symptomatic infection (eg, upper respiratory tract infection, pneumonia, pyelonephritis, meningitis) within 4 weeks prior to Day 1.
6. Demonstrates cognitive delay or impairment that could confound motor development in the opinion of the Investigator.
7. Treatment with any of the following therapies according to the time frames specified:
• Any time:
− Gene therapy
− Cell based therapy (eg, stem cell transplantation)
− CRISPR/Cas9, or any other form of gene editing
• Within 12 weeks of Day 1 and any time during the study:
− Use of human growth factor or vamorolone
• Within 6 months of Day 1 and any time during the study:
− Any investigational medication
− Any treatment designed to increase dystrophin expression (eg, Translarna™, EXONDYS 51™, VILTEPSO™)
8. Has received a live virus vaccine within 4 weeks or inactive vaccine within 2 weeks of the Day 1 visit or expects to receive a vaccination during the first 3 months after Day 1.
9. Has abnormal laboratory values considered clinically significant including but not limited to:
• Gamma-glutamyl transferase > 2× upper limit of normal (ULN)
• Glutamate dehydrogenase (GLDH) > 15 U/L
• Total bilirubin > ULN. Note; elevations in total bilirubin confirmed to be due to Gilbert’s syndrome are not exclusionary.
• White blood cell count > 18,500 per µl
• Platelets ≤ 150,000 per µL
10. Family does not want to disclose subject’s study participation with general practitioner/primary care physician and other medical providers.
11. In the opinion of the Investigator, the subject is not likely to be compliant with the study protocol.
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Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de cette étude :
1. Avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % à l’ECHO de sélection ou présenter des signes cliniques et/ou des symptômes de cardiomyopathie.
2. Chirurgie lourde dans les 3 mois précédant le jour 1 ou chirurgie ou procédures prévues qui pourraient interférer avec la réalisation de l’étude à tout moment au cours de cette étude.
3. Présenter toute autre maladie significative sur le plan clinique, y compris une maladie cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénale, hématologique, immunologique ou comportementale, ou une infection ou une tumeur maligne ou avoir une maladie concomitante ou nécessiter un traitement médicamenteux chronique qui, selon l'investigateur, crée des risques inutiles pour le transfert de gène ou une condition médicale ou une circonstance atténuante qui, selon l'investigateur, pourrait compromettre la capacité du patient à se conformer aux tests ou procédures requis par le protocole ou compromettre le bien-être ou la sécurité du patient ou l'interprétabilité clinique.
4. Présenter des signes sérologiques d'une infection actuelle, chronique ou active par le virus de l'immunodéficience humaine, le virus de l'hépatite C ou le virus de l'hépatite B.
5. Avoir eu une infection symptomatique (p. ex., infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie, pyélonéphrite, méningite) dans les 4 semaines précédant le jour 1.
6. Présenter un retard cognitif ou une déficience cognitive qui pourrait perturber le développement moteur selon l'investigateur.
7. Traitement par l'une des thérapies suivantes selon les délais spécifiés :
• À tout moment :
- Thérapie génique
- Thérapie cellulaire (p. ex., greffe de cellules souches)
- CRISPR/Cas9 ou toute autre forme d'édition génique
• Au cours des 12 semaines précédant le jour 1 et à tout moment pendant l’étude :
- Utilisation d’un facteur de croissance humain ou du vamorolone
• Au cours des 6 mois précédant le jour 1 et à tout moment pendant l’étude :
- Tout médicament expérimental
- Tout traitement conçu pour augmenter l'expression de la dystrophine (p. ex., Translarna™, EXONDYS 51™, VILTEPSO™)
8. Avoir reçu un vaccin à virus vivant au cours des 4 semaines ou un vaccin inactivé au cours des 2 semaines précédant la visite du jour 1 ou prévoir de recevoir un vaccin au cours des 3 premiers mois suivant le jour 1.
9. Présenter des valeurs biologiques anormales considérées comme significatives sur le plan clinique par l'investigateur, notamment mais sans s’y limiter :
• Taux de gamma-glutamyl transférase > 2 × la limite supérieure de la normale (LSN).
• Taux de glutamate déshydrogénase (GLDH) > 15 U/l.
• Taux de bilirubine totale > LSN. À noter que des élévations du taux de bilirubine totale confirmées comme étant dues à un syndrome de Gilbert ne constituent pas un critère d’exclusion.
• Numération des globules blancs > 18 500 par µl
• Numération plaquettaire ≤ 150 000 par µl
10. La famille ne souhaite pas révéler la participation du patient à l’étude à un médecin généraliste/un médecin de soins primaires et à d’autres prestataires médicaux.
11. Selon l'investigateur, le patient n'est probablement pas susceptible de se conformer au protocole de l'étude.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Change in NSAA total score from Baseline to Week 52 (Part 1)
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| • Changement du score NSAA total entre l’inclusion et la semaine 52 (partie 1) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to Week 52 (Part 1) |
| Entre l’inclusion et la semaine 52 (partie 1) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Number of skills gained or improved at Week 52 (Part 1) as measured by the NSAA
• Quantity of micro-dystrophin protein expression at Week 12 (Part 1) as measured by Western Blot
• Change in time to rise from the floor from Baseline to Week 52 (Part 1)
• Change in time of 100MWR from Baseline to Week 52 (Part 1)
• Change in time to ascend 4 steps from Baseline to Week 52 (Part 1)
• Change in time of 10MWR from Baseline to Week 52 (Part 1)
• Change in SV95C from Baseline to Week 52 (Part 1)
• Change in PROMIS score per domain from Baseline over 52 weeks (Part 1)
• Incidence of treatment-emergent adverse events
• Incidence of serious adverse events
• Incidence of adverse events of special interest
• Clinically significant changes in vital signs and physical examination findings
• Clinically significant changes in safety laboratory assessments, electrocardiograms (ECGs), and echocardiograms (ECHOs)
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• Nombre de compétences acquises ou améliorées à la semaine 52 (partie 1) mesuré à l’aide du score NSAA
• Taux d’expression de la micro-dystrophine à la semaine 12 (partie 1), mesuré par Western blot
• Changement du temps nécessaire pour se relever du sol entre l’inclusion et la semaine 52 (partie 1)
• Changement du temps nécessaire pour une 100MWR entre l’inclusion et la semaine 52 (partie 1)
• Changement du temps nécessaire pour monter 4 marches entre l’inclusion et la semaine 52 (partie 1)
• Changement du temps nécessaire pour une marche/course sur 100 mètres (10MWR) entre l’inclusion et la semaine 52 (partie 1)
• Changement du SV95C entre l’inclusion et la semaine 52 (partie 1)
• Changement du score PROMIS par domaine par rapport à l’inclusion sur 52 semaines (partie 1)
• Incidence des évènements indésirables apparus pendant le traitement
• Incidence des évènements indésirables graves
• Incidence des évènements indésirables présentant un intérêt particulier
• Changements significatifs sur le plan clinique des signes vitaux et des résultats de l’examen clinique
• Changements significatifs sur le plan clinique des évaluations biologiques, des électrocardiogrammes (ECG) et des échocardiogrammes (ECHO)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Number of skills gained or improved at Week 52 (Part 1) as measured by the NSAA
• Quantity of micro-dystrophin protein expression at Week 12 (Part 1) as measured by Western Blot
• Change in time to rise from the floor from Baseline to Week 52 (Part 1)
• Change in time of 100MWR from Baseline to Week 52 (Part 1)
• Change in time to ascend 4 steps from Baseline to Week 52 (Part 1)
• Change in time of 10MWR from Baseline to Week 52 (Part 1)
• Change in SV95C from Baseline to Week 52 (Part 1)
• Change in PROMIS score per domain from Baseline over 52 weeks (Part 1)
• For other secondary endpoints, full duration of the study
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•Nombre de compétences acquises ou améliorées à la semaine 52 (partie 1) mesuré à l’aide du score NSAA
•Taux d’expression de la micro-dystrophine à la semaine 12 (p.1), mesuré par Western blot
•Changement du temps nécessaire pour se relever du sol entre l’inclusion et la semaine 52 (p.1)
•Changement du temps nécessaire pour une 100MWR entre l’inclusion et la semaine 52 (p.1)
•Changement du temps pour monter 4 marches entre l’inclusion et la semaine 52 (p.1)
•Changement du temps pour une marche/course sur 100 mètres (10MWR) entre l’inclusion et la semaine 52 (p.1)
•Changement du SV95C entre l’inclusion et la semaine 52 (p.1)
•Changement du score PROMIS par domaine par rapport à l’inclusion sur 52 semaines (p.1)
•Pour les autres objectifs secondaires, durée complète de l'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Hong Kong |
| Japan |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| la dernière visite du dernier patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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