| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
| Distrofia muscolare di Duchenne (DMD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
| Distrofia muscolare di Duchenne (DMD) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052655 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy gene carrier |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013801 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of SRP-9001 on physical function as assessed by the North Star Ambulatory Assessment (NSAA) score |
| Valutare l’effetto di SRP-9001 sulla funzionalità fisica mediante il punteggio di valutazione della deambulazione North Star (NSAA) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of SRP-9001 on physical function as assessed by:
Number of skills gained or improved on the NSAA
To evaluate micro-dystrophin expression from SRP-9001 at 12 weeks
(Part 1) as measured by Western blot of biopsied muscle tissue
To evaluate the effect of SRP-9001 on timed function tests as assessed
by measuring:
Time to rise from the floor
100-meter walk/run (100MWR)
Time to ascend 4 steps
10-meter walk/run (10MWR)
To evaluate the effect of SRP-9001 on stride velocity 95th centile(SV95C) as measured by a wearable device
To evaluate subject (parent/caregiver proxy) reported Mobility and Upper Extremity Function using the Patient Reported Outcomes
measurement Information System (PROMIS®) tool
To evaluate the safety of SRP-9001 |
Valutare l’effetto di SRP-9001 sulla funzionalità fisica mediante:
Numero di capacità acquisite o migliorate sulla base dell’NSAA
Valutare l’espressione della microdistrofina da SRP-9001 a 12 settimane (Parte 1), misurata mediante immunoblot del tessuto muscolare sottoposto a biopsia
Valutare l’effetto di SRP-9001 sui test di funzionalità cronometrati, effettuati misurando:
Tempo impiegato per alzarsi da terra
Camminata/corsa dei 100 metri (100MWR)
Tempo impiegato per salire 4 gradini
Camminata/corsa dei 10 metri (10MWR)
Valutare l’effetto di SRP-9001 sul 95° percentile della velocità di andatura (SV95C), misurata mediante un dispositivo indossabile
Valutare la mobilità e la funzionalità degli arti superiori riferite dal soggetto (genitore/assistente delegato) usando lo strumento Sistema informativo di misurazione degli esiti riferiti dal paziente (PROMIS®)
Valutare la sicurezza di SRP-9001 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Select sites will participate in the MRI sub-studies; all subjects at these sites will undergo cardiac and musculoskeletal imaging assessments at the time points indicated in Section 1.1. A cardiac MRI will be performed to evaluate cardiac function. A musculoskeletal MRI will be performed to evaluate the structure and function of skeletal muscles as well as lean body mass. Refer to the MRI Study Manual for further details.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Valutare la struttura e la funzione cardiache nel tempo nell’ambito di un sottostudio di risonanza magnetica per immagini (RMI) cardiaca. Valutare la struttura e la fisiologia dei muscoli scheletrici, nonché la massa corporea magra, nel tempo, nell’ambito di un sottostudio con RMI muscolo-scheletrica
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject must meet all of the following criteria to be eligible to participate in this study:
1. Is male at birth, ambulatory, and = 4 to < 8 years of age at the time of randomization.
2. Has a definitive diagnosis of DMD prior to Screening based on documentation of clinical findings and prior confirmatory genetic testing using a clinical diagnostic genetic test. Genetic report must describe a frameshift deletion, frameshift duplication, premature stop ("nonsense"), canonical splice site mutation, or other pathogenic variant in the DMD gene fully contained between exons 18 to 79 (inclusive) that is expected to lead to absence of dystrophin protein.
a. Mutations between or including exons 1-17 are not eligible.
b. In-frame deletions, in-frame duplications, and variants of uncertain
significance ("VUS") are not eligible.
c. Mutations fully contained within exon 45 (inclusive) are not eligible.
3. Able to cooperate with motor assessment testing.
4. Has a NSAA score > 16 and < 29 at the Screening visit.
5. Has a time to rise from floor < 5 seconds at the Screening visit.
6. Stable daily dose of oral corticosteroids for at least 12 weeks before Screening and the dose and regimen are expected to remain constant (except for modifications to accommodate changes in weight) throughout the study.
7. Has rAAVrh74 antibody titers < 1:400 (ie, not elevated) as determined by an ELISA.
8. Subjects who are sexually active must agree to use, for the entire duration of the study, a condom and the female sexual partner must also use a medically acceptable form of birth control (eg, oral contraceptive). Refer to Appendix 1 for guidance on highly effective contraceptive methods.
9. Has (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) able to understand and comply with the study visit schedule and all other protocol requirements.
10. Is willing to provide informed assent (if applicable) and has (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) willing to provide informed consent for the subject to participate in the study. |
Per risultare idoneo per la partecipazione a questo studio, un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:
1. Essere un soggetto di sesso maschile alla nascita, deambulante, di età = 4 e < 8 anni al momento della randomizzazione.
2. Presentare diagnosi definitiva di DMD prima dello screening, in base alla documentazione dei risultati clinici e ad un precedente test genetico di conferma effettuato mediante test genetico clinico-diagnostico. Il referto genetico deve descrivere una delezione frameshift, duplicazione frameshift, arresto prematuro (“nonsenso”), mutazione del sito di splicing canonico o altra variante patogena del gene DMD completamente contenuta tra gli esoni 18-79 (incluso), che si prevede possa portare all’assenza della proteina distrofina.
a. Le mutazioni tra gli esoni 1-17 (incluso) non sono idonee.
b. Le delezioni in-frame, le duplicazioni in-frame e le varianti di significatività incerta (“VUS”) non sono idonee.
c. Le mutazioni completamente contenute nell’esone 45 (incluso) non sono idonee.
3. Essere in grado di cooperare nel test di valutazione della funzione motoria.
4. Presentare un punteggio NSAA compreso tra > 16 e < 29 alla visita di screening.
5. Presentare un tempo impiegato per alzarsi dal pavimento < 5 secondi alla visita di screening.
6. Essere in trattamento con dose giornaliera stabile di corticosteroidi per via orale per almeno 12 settimane prima dello screening, dose e regime che devono rimanere costanti (ferme restando modifiche per tenere conto di eventuali variazioni del peso) per tutta la durata dello studio.
7. Presentare titoli anticorpali anti-rAAVrh74 < 1:400 (vale a dire non elevati), determinati mediante ELISA.
8. I soggetti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare, per l’intera durata dello studio, il preservativo e anche la partner sessuale femminile deve utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico (ad es. un contraccettivo orale). Si faccia riferimento all’Appendice 1 al protocollo per indicazioni sui metodi contraccettivi altamente efficaci.
9. Avere uno o più genitori o tutori legali in grado di comprendere e rispettare il programma delle visite dello studio e tutti gli altri requisiti del protocollo.
10. Essere disposto a fornire un assenso informato (se del caso) e avere uno o più genitori o tutori legali disposto/i a fornire il consenso informato del soggetto per partecipare allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject who meets any of the following criteria will be excluded from this study:
1. Has left ventricular ejection fraction < 40% on the screening ECHO or clinical signs and/or symptoms of cardiomyopathy.
2. Major surgery within 3 months prior to Day 1 or planned surgery or procedures that would interfere with the conduct of the study for any time during this study.
3. Presence of any other clinically significant illness, including cardiac, pulmonary, hepatic, renal, hematologic, immunologic, or behavioral disease, or infection or malignancy or concomitant illness or requirement for chronic drug treatment that in the opinion of the Investigator creates unnecessary risks for gene transfer or a medical condition orextenuating circumstance that, in the opinion of the Investigator, might compromise the subject's ability to comply with the protocol required testing or procedures or compromise the subject's wellbeing, safety, or clinical interpretability.
4. Has serological evidence of current, chronic, or active human immunodeficiency virus, hepatitis C, or hepatitis B infection.
5. Has a symptomatic infection (eg, upper respiratory tract infection,
pneumonia, pyelonephritis, meningitis) within 4 weeks prior to Day 1.
6. Demonstrates cognitive delay or impairment that could confound
motor development in the opinion of the Investigator.
7. Treatment with any of the following therapies according to the time
frames specified:
• Any time:
- Gene therapy
- Cell based therapy (eg, stem cell transplantation)
- CRISPR/Cas9, or any other form of gene editing
• Within 12 weeks of Day 1 and any time during the study:
- Use of human growth factor or vamorolone
• Within 6 months of Day 1 and any time during the study:
- Any investigational medication
- Any treatment designed to increase dystrophin expression (eg,
Translarna™, EXONDYS 51™, VILTEPSO™)
8. Has received a live virus vaccine within 4 weeks or inactive vaccine within 2 weeks of the Day 1 visit or expects to receive a vaccination during the first 3 months after Day 1.
9. Has abnormal laboratory values considered clinically significant including but not limited to:
• Gamma-glutamyl transferase > 2× upper limit of normal (ULN)
• Glutamate dehydrogenase (GLDH) > 15 U/L
• Total bilirubin > ULN. Note; elevations in total bilirubin confirmed to be due to Gilbert's syndrome are not exclusionary.
• White blood cell count > 18,500 per µl
• Platelets = 150,000 per µL
10. Family does not want to disclose subject's study participation with general practitioner/primary care physician and other medical providers.
11. In the opinion of the Investigator, the subject is not likely to be compliant with the study protocol. |
Un soggetto che soddisfi qualsiasi criterio tra quelli di seguito riportati sarà escluso da questo studio.
1. Presentare frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40% all’ECO dello screening o segni clinici e/o sintomi di cardiomiopatia.
2. Intervento di chirurgia maggiore entro i 3 mesi precedenti al Giorno 1 o intervento chirurgico programmato o procedure che interferirebbero con l’esecuzione dello studio in qualsiasi momento durante questo studio.
3. Presenza di qualsiasi altra malattia clinicamente significativa, anche di tipo cardiaco, polmonare, epatico, renale, ematologico, immunologico o comportamentale, oppure infezione, tumore maligno, malattia concomitante o necessità di trattamento farmacologico cronico, che, stando all’opinione dello Sperimentatore, crea rischi non necessari per il trasferimento genico, o una condizione medica o circostanza attenuante che, stando all’opinione dello Sperimentatore, potrebbe compromettere la capacità del soggetto di attenersi ai test o procedure mediche richiesti dal protocollo o compromettere il benessere, la sicurezza o l’interpretabilità clinica del soggetto.
4. Presentare evidenza sierologica di infezione attuale, cronica o attiva da virus dell’immunodeficienza umana, epatite C o epatite B.
5. Presentare un’infezione sintomatica (ad es. infezione del tratto respiratorio superiore, polmonite, pielonefrite, meningite) nelle 4 settimane precedenti al Giorno 1.
6. Mostrare ritardo o insufficienza cognitiva che, stando all’opinione dello Sperimentatore, potrebbe interferire con lo sviluppo motorio.
7. Trattamento con una qualsiasi delle seguenti terapie in base agli intervalli temporali specificati:
• In qualsiasi momento:
- Terapia genica
- Terapia cellulare (ad es. trapianto di cellule staminali)
- CRISPR/Cas9 o qualsiasi altro tipo di editing genetico
• Entro 12 settimane dal Giorno 1 e in qualsiasi momento durante lo studio:
- Uso del fattore di crescita umano o vamorolone
• Entro 6 mesi dal Giorno 1 e in qualsiasi momento durante lo studio:
- Qualsiasi farmaco sperimentale
- Qualsiasi trattamento concepito per aumentare l’espressione della distrofina (ad es. Translarna™, EXONDYS 51™, VILTEPSO™)
8. Aver ricevuto un vaccino con virus vivo entro le 4 settimane precedenti o un vaccino inattivo entro le 2 settimane precedenti alla visita del Giorno 1 o avere una vaccinazione in programma durante i primi 3 mesi successivi al Giorno 1.
9. Presentare valori di laboratorio anomali considerati clinicamente significativi, inclusi, a titolo non esaustivo:
• Gamma-glutamil transferasi > 2 × limite superiore della norma (ULN)
• Glutammato deidrogenasi (GLDH) > 15 U/l
• Bilirubina totale > ULN. NB: innalzamenti della bilirubina totale che si conferma siano dovuti alla sindrome di Gilbert non sono motivo di esclusione.
• Conta dei globuli bianchi > 18.500 per µl
• Piastrine = 150.000 per µl
10. La famiglia non desidera divulgare al medico di medicina generale/medico di base e ad altri operatori sanitari la partecipazione del soggetto allo studio.
11. Stando all’opinione dello Sperimentatore, è probabile che il soggetto non osservi il protocollo dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in NSAA total score from Baseline to Week 52 (Part 1) |
| • Variazione del punteggio NSAA totale dal basale alla Settimana 52 (Parte 1) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to Week 52 (Part 1) |
| Dal Basale alla Settimana 52 (Parte1) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Number of skills gained or improved at Week 52 (Part 1) as measured by the NSAA
Quantity of micro-dystrophin protein expression at Week 12 (Part 1)
as measured by Western Blot
Change in time to rise from the floor from Baseline to Week 52 (Part 1)
Change in time of 100MWR from Baseline to Week 52 (Part 1)
Change in time to ascend 4 steps from Baseline to Week 52 (Part 1)
Change in time of 10MWR from Baseline to Week 52 (Part 1)
Change in SV95C from Baseline to Week 52 (Part 1)
Change in PROMIS score per domain from Baseline over 52 weeks (Part 1)
Incidence of treatment-emergent adverse events
Incidence of serious adverse events
Incidence of adverse events of special interest
Clinically significant changes in vital signs and physical examination findings
Clinically significant changes in safety laboratory assessments, electrocardiograms (ECGs), and echocardiograms (ECHOs) |
Numero di capacità acquisite o migliorate alla Settimana 52 (Parte 1), misurato mediante l’NSAA
Quantità della proteina microdistrofina espressa alla Settimana 12 (Parte 1), misurata mediante immunoblot
Variazione del tempo impiegato per alzarsi da terra dal basale alla Settimana 52 (Parte 1)
Variazione del tempo impiegato per eseguire il test 100MWR dal basale alla Settimana 52 (Parte 1)
Variazione del tempo impiegato per salire 4 gradini dal basale alla Settimana 52 (Parte 1)
Variazione del tempo impiegato per eseguire il test 10MWR dal basale alla Settimana 52 (Parte 1)
Variazione di SV95C dal basale alla Settimana 52 (Parte 1)
Variazione del punteggio PROMIS per dominio dal basale nell’arco di 52 settimane (Parte 1)
Variazione del punteggio PROMIS per dominio dal basale nell’arco di 52 settimane (Parte 1)
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento
Incidenza di eventi avversi seri
Incidenza di eventi avversi di speciale interesse
Variazioni clinicamente significative nei risultati dei segni vitali e dell’esame obiettivo
Variazioni clinicamente significative nelle valutazioni di laboratorio di sicurezza, negli elettrocardiogrammi (ECG) e negli ecocardiogrammi (ECO) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Number of skills gained or improved at Week 52 (Part 1) as measured by the NSAA
Quantity of micro-dystrophin protein expression at Week 12 (Part 1) as measured by Western Blot
Change in time to rise from the floor from Baseline to Week 52 (Part 1)
Change in time of 100MWR from Baseline to Week 52 (Part 1)
Change in time to ascend 4 steps from Baseline to Week 52 (Part 1)
Change in time of 10MWR from Baseline to Week 52 (Part 1)
Change in SV95C from Baseline to Week 52 (Part 1)
Change in PROMIS score per domain from Baseline over 52 weeks (Part 1)
For other secondary endpoints, full duration of the study |
Numero di capacità acquisite o migliorate alla Settimana 52 (Parte 1), misurato mediante l’NSAA
Quantità della proteina microdistrofina espressa alla Settimana 12 (Parte 1), misurata mediante immunoblot
Variazione del tempo impiegato per alzarsi da terra dal basale alla Settimana 52 (Parte 1)
Variazione del tempo impiegato per eseguire il test 100MWR dal basale alla Settimana 52 (Parte 1)
Variazione del tempo impiegato per salire 4 gradini dal basale alla Settimana 52 (Parte 1)
Variazione del tempo impiegato per eseguire il test 10MWR dal basale alla Settimana 52 (Parte 1)
Variazione di SV95C dal basale alla Settimana 52 (Parte 1) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Hong Kong |
| Japan |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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