| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Muscle Invasive Bladder Cancer |
| Tumore della vescica non muscolo-invasivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-Muscle Invasive Bladder Cancer |
| Tumore della vescica non muscolo-invasivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10022877 |
| E.1.2 | Term | Invasive bladder cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10022877 |
| E.1.2 | Term | Invasive bladder cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To demonstrate that PF-06801591 + BCG (induction and maintenance) is superior to BCG (induction and maintenance) in prolonging event-free survival (EFS) in participants with high-risk NMIBC.
- To demonstrate that PF-06801591 + BCG (induction) is superior to BCG (induction and maintenance) in prolonging EFS in participants with highrisk NMIBC. |
- Dimostrare che PF-06801591 + BCG (induzione e mantenimento) è superiore a BCG (induzione e mantenimento) nel prolungare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) in partecipanti con NMIBC ad alto rischio.
- Dimostrare che PF-06801591 + BCG (induzione) è superiore a BCG (induzione e mantenimento) nel prolungare l’EFS in partecipanti con NMIBC ad alto rischio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To demonstrate that PF-06801591 + BCG (induction and maintenance) is superior to BCG (induction and maintenance) in prolonging overall survival (OS) in participants with high-risk NMIBC.
- To demonstrate that PF-06801591 + BCG (induction) is superior to BCG (induction and maintenance) in prolonging OS in participants with high-risk NMIBC. |
- Dimostrare che PF-06801591 + BCG (induzione e mantenimento) è superiore a BCG (induzione e mantenimento) nel prolungare la sopravvivenza complessiva (OS) in partecipanti con NMIBC ad alto rischio.
- Dimostrare che PF-06801591 + BCG (induzione) è superiore a BCG (induzione e mantenimento) nel prolungare l’OS in partecipanti con NMIBC ad alto rischio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age
1. Participant must be >=18 years of age, at the time of signing the informed consent (except in Japan, where participants must be =20 years).
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Histological confirmed diagnosis of high-risk, non-muscle invasive transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelium of the urinary bladder (tumors of mixed transitional/non-transitional cell histology are allowed, but TCC must be the predominant histology) defined as any of the following:
a. T1 tumor;
b. High-grade Ta tumor;
c. Carcinoma in situ (CIS);
3. Complete resection of all Ta/T1 papillary disease (including participants with concurrent CIS), with most recent TURBT occurring within 12 weeks prior to randomization. A second TURBT must have been performed if indicated according to the current locally applicable guidelines, ie, American Urological Association, European Association of Urology.
4. Availability of the tumor tissue from the most recent TURBT for the assessment of the PD-L1 expression.
5. ECOG Performance Status (PS) = 2.
6. Adequate Bone Marrow Function (without hematopoietic growth factor or transfusion support within 14 days prior to study randomization), including:
a. Absolute neutrophil count (ANC) =1,500/mm3 or =1.5 x 109/L;
b. Platelets =100,000/mm3 or 100 x 109/L;
c. Hemoglobin =9 g/dL (=5.6 mmol/L).
7. Adequate renal function defined by an estimated creatinine clearance =30 mL/min according to the Cockcroft Gault formula or by 24-hour urine collection for creatinine clearance, or according to local institutional standard method.
8. Adequate liver function, including:
a. Total serum bilirubin =1.5 × the upper limit of normal range (ULN).
Participants with Gilbert syndrome who should have total serum bilirubin <3 x ULN;
b. Aspartate and alanine aminotransferase (AST and ALT) = 2.5 × ULN.
9. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other procedures.
Sex
10. Male or Female
Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies
Male Participants: Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 6 months after the last dose of study treatment:
-Refrain from donating sperm
PLUS either:
-Be abstinent from heterosexual or homosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
-Must agree to use contraception/barrier as detailed below
-Agree to use a male condom and should also be advised of the benefit for a female partner to use a highly effective method of contraception as a condom may break or leak when having sexual intercourse with a woman of childbearing potential who is not currently pregnant.
Female Participants:
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breast-feeding, and at least one of the following conditions applies:
-Is not a woman of childbearing potential; (WOCBP) refer to Appendix 10.4 for definition.
(...)
For full list of Inclusion Criteria please refer to Study Protocol. |
I partecipanti sono considerati idonei all’inclusione nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:
Età
1. Il partecipante deve avere un’età >=18 anni alla data di sottoscrizione del consenso informato (tranne che in Giappone, dove i partecipanti devono avere un’età =20 anni).
Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia
2. Diagnosi istologica confermata di carcinoma a cellule transizionali (TCC) dell’urotelio della vescica urinaria non muscolo-invasivo, ad alto rischio (i tumori con istologia mista a cellule transizionali/non transizionali sono consentiti, ma il TCC deve essere l’istotipo prevalente), definito come uno qualsiasi dei seguenti:
a. Tumore T1
b. Tumore Ta ad alto grado
c. Carcinoma in situ (CIS).
3. Resezione completa di tutta la malattia papillare Ta/T1 (compresi i partecipanti con CIS concomitante), con la TURBT più recente eseguita entro 12 settimane prima della randomizzazione. Se indicato in base alle linee guida locali attualmente vigenti, ovvero, le linee guida dell’American Urological Association (Associazione urologica americana) e dell’Associazione europea di urologia, il partecipante deve essere stato sottoposto a una seconda TURBT.
4. Disponibilità del tessuto tumorale ottenuto dalla TURBT più recente per la valutazione del livello di espressione di PD-L1.
5. Stato di validità (PS) ECOG =2.
6. Funzione adeguata del midollo osseo (senza supporto con fattore di crescita ematopoietico o supporto trasfusionale entro 14 giorni prima della randomizzazione nello studio), tra cui:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1.500/mm3 o =1,5 x 109/l
b. Piastrine =100.000/mm3 o 100 x 109/l
c. Emoglobina =9 g/dl (=5,6 mmol/l).
7. Funzione renale adeguata, definita in base a una clearance della creatinina stimata =30 ml/min secondo la formula di Cockcroft Gault o a una raccolta delle urine delle 24 ore per la misurazione della clearance della creatinina o a una metodica istituzionale standard valida a livello locale.
8. Funzione epatica adeguata, tra cui:
a. Bilirubina sierica totale =1,5 × il limite superiore dell’intervallo normale (ULN). Nei partecipanti con sindrome di Gilbert, la bilirubina sierica totale deve essere <3 x l’ULN
b. Aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) =2,5 × l’ULN.
9. Disponibilità a, e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e altre procedure.
Sesso
10. Maschile o femminile.
Per entrambi i sessi, la contraccezione adottata deve essere in linea con la normativa locale relativa ai metodi contraccettivi per partecipanti a studi clinici.
Partecipanti di sesso maschile:
I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se acconsentono a rispettare le seguenti condizioni durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio:
-Astenersi dalla donazione di sperma
PIÙ:
-Praticare l’astinenza dai rapporti sessuali eterosessuali od omosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenti a lungo termine e su base continua) e acconsentire a rimanere astinenti
OPPURE
-Acconsentire all’uso di un metodo contraccettivo/barriera come descritto di seguito
-Acconsentono all’uso di un preservativo maschile e sono inoltre a conoscenza del beneficio per la partner di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, in quanto il preservativo può rompersi o presentare delle perdite durante il rapporto sessuale con una donna in età fertile non attualmente incinta.
Partecipanti di sesso femminile:
Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è in stato di gravidanza o allattamento e soddisfa almeno una delle seguenti condizioni:
-Non è una donna in età fertile (WOCBP); fare riferimento all’Appendice 10.4 per la definizione
(...)
Per l'elenco completo dei Criteri di Inclusione si prega di fare riferimento al Protocollo di Studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Conditions
1. Evidence of muscle-invasive, locally advanced or metastatic urothelial cancer or concurrent extravesical, non-muscle invasive TCC of the urothelium.
2. Active or prior autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent. Participants with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo or hyperthyroid disease not requiring
immunosuppressive treatment are eligible.
3. Severe active infections including pulmonary tuberculosis requiring systemic therapeutic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to randomization. Patients receiving prophylactic antibiotics (e.g., for
prevention of a urinary tract infection) are eligible.
4. Other malignancy within 5 years prior to randomization, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the breast or of the cervix, or low-grade (Gleason 6 or below) prostate cancer on surveillance without any plans for treatment
intervention (eg, surgery, radiation, or castration) or other concurrent malignancy investigator feels has a very low likelihood to become metastatic.
5. Clinically significant multiple or severe drug allergies, intolerance to topical corticosteroids, or severe post-treatment hypersensitivity reactions (including, but not limited to, erythema multiforme major,
linear immunoglobulin A [IgA] dermatosis, toxic epidermal necrolysis, and exfoliative dermatitis.
6. Current unstable liver or biliary disease per investigator assessment defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, oesophageal or gastric varices, persistent jaundice, or cirrhosis. NOTE: Stable chronic liver disease (including Gilbert's syndrome, asymptomatic gallstones, and chronic stable hepatitis B or C - eg, presence of hepatitis B surface antigen [HBsAg] or positive hepatitis C antibody test result at screening or within 3 months prior to randomization) is acceptable if the participant otherwise meets entry criteria.
Prior/Concomitant Therapy
7. Intravesical BCG therapy within 2 years prior to randomization. Prior intravesical chemotherapy for NMIBC is allowed.
8. Prior immunotherapy with anti PD-1, anti PD-L1, anti PD-L2, or anti cytotoxic Tlymphocyteassociated
antigen-4 (CTLA-4) antibody.
9. Prior treatment with immunostimulatory agents including interleukin (IL)-2, IL-15, interferon (INF)-gamma.
10. Prior radiation therapy to the bladder.
11. Treatment with systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to randomization.
12. Vaccination within 4 weeks from randomization and while on study treatment is prohibited except for administration of inactivated vaccines.
13. Patients with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days of study drug administration. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement doses >10 mg daily prednisone equivalents are permitted in the absence of active autoimmune disease.
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
14. Participation in other studies involving investigational drug(s) within 4 weeks prior to randomization.
(...)
For full List of Exclusion Criteria please refer to Study Protocol. |
I partecipanti sono esclusi dallo studio qualora si applichi uno qualsiasi dei seguenti
criteri:
Condizioni mediche
1. Evidenza di tumore uroteliale muscolo-invasivo, localmente avanzato o metastatico oppure presenza concomitante di TCC uroteliale non muscoloinvasivo a sede extravescicale.
2. Malattia autoimmune attiva o pregressa che potrebbe peggiorare a seguito del trattamento con un agente immunostimolante. I partecipanti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi oppure ipo o ipertiroidismo che non richiedono un trattamento immunosoppressivo sono considerati idonei.
3. Gravi infezioni in fase attiva, tra cui tubercolosi polmonare con necessità di terapia antibiotica sistemica per via orale o EV entro 2 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che ricevono antibiotici in profilassi (per es., per la prevenzione di un’infezione delle vie urinarie) sono considerati idonei.
4. Altra neoplasia entro 5 anni prima della randomizzazione, con l’eccezione di: tumore cutaneo basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato, oppure carcinoma in situ della mammella o della cervice uterina, oppure tumore prostatico a basso grado (Gleason pari o inferiore a 6) sottoposto a sorveglianza, senza alcuna previsione di intervento terapeutico (per es., chirurgia, radioterapia
o castrazione), oppure altra neoplasia concomitante che lo sperimentatore ritenga associata a una bassissima probabilità di metastatizzazione.
5. Allergie farmacologiche clinicamente significative, multiple o gravi, intolleranza ai corticosteroidi topici oppure gravi reazioni da ipersensibilità post-trattamento (tra cui, in modo non limitativo, eritema multiforme maggiore, dermatosi lineare da immunoglobuline A [IgA], necrolisi epidermica tossica e
dermatite esfoliativa).
6. Attuale malattia epatica o biliare instabile secondo la valutazione dello sperimentatore, definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, ittero persistente o cirrosi. NOTA: un’anamnesi di malattia epatica cronica stabile (tra cui sindrome di Gilbert,
calcolosi biliare asintomatica ed epatite B o C cronica stabile - per es., presenza dell’antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg] o positività del test per gli anticorpi anti-epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della randomizzazione) è considerata accettabile se il partecipante soddisfa altrimenti i criteri di ingresso.
Terapia precedente/concomitante
7. Terapia endovescicale con BCG entro 2 anni prima della randomizzazione. È ammessa una precedente chemioterapia endovescicale per NMIBC.
8. Precedente immunoterapia con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-antigene-4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4).
9. Precedente trattamento con agenti immunostimolanti, tra cui interleuchina (IL)-2, IL-15, interferone (INF)-gamma.
10. Precedente radioterapia vescicale.
11. Trattamento con terapia antitumorale sistemica, compresi eventuali agenti sperimentali, entro 4 settimane prima della randomizzazione.
12. È proibita la somministrazione di vaccini entro 4 settimane dalla randomizzazione e durante il trattamento dello studio, fatta eccezione per la somministrazione di vaccini inattivati.
13. Condizione che richiede il trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg al giorno di equivalenti del prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco dello studio. Il trattamento con steroidi inalatori o topici e la terapia surrenalica sostitutiva con dosi >10 mg al giorno di equivalenti del prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune in fase attiva.
Partecipazione precedente/concomitante a studi clinici
14. Partecipazione ad altri studi che prevedono l’uso di uno o più farmaci sperimentali entro 4 settimane prima della randomizzazione.
Valutazioni diagnostiche
(...)
Per l'elenco completo dei criteri di esclusione si prega di fare riferimento al Protocollo di studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| EFS as assessed by the investigator |
| EFS come da valutazione dello Sperimentatore |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Cystoscopy and cytology every 12 weeks for 2 years. |
| Citoscopia e citologia ogni 12 settimane per 2 anni. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| OS |
| Sopravvivenza complessiva |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 5 years after the last participant randomized |
| 5 anni dopo l'ultimo paziente randomizzato |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Braccio C: no IMP + standard of care (BCG) [periodo di induzione e mantenimento] |
| Arm C: no IMP + standard of care (BCG) [induction and maintenance period] |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as 5 years after randomization of the last participant. |
| La fine dello studio viene definita come 5 anni dopo la randomizzazione dell’ultimo partecipante. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 3 |
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