| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma a cellule renali avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067946 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare MK-6482 to everolimus with respect to progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR)
2. To compare MK-6482 to everolimus with respect to overall survival (OS) |
1. Confrontare MK-6482 ed everolimus in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1) valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR)
2. Confrontare MK-6482 ed everolimus in termini di sopravvivenza globale (OS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare MK-6482 to everolimus with respect to objective response rate (ORR) based on RECIST 1.1 as assessed by BICR
2. To evaluate the duration of response (DOR) as assessed by BICR according to RECIST 1.1
3. To evaluate the safety and tolerability of MK-6482 compared to everolimus
4. To evaluate time to deterioration (TTD) and change from baseline in health-related quality of life (HRQoL) using the European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire 30 (EORTC QLQ-C30) and the Functional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index-Disease-related Symptoms (FKSI-DRS)
5. To characterize health utility as measured using the European Quality of Life-5 dimensions-5 levels (EuroQoL EQ-5D-5L) |
1. Confrontare MK-6482 ed everolimus in termini di tasso di risposta obiettiva (ORR) in base ai criteri RECIST 1.1 valutato mediante BICR
2. Valutare la durata della risposta (DOR) mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1
3. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di MK-6482 rispetto a everolimus
4. Valutare il tempo al deterioramento (TTD) e le variazioni rispetto al basale in termini HRQoL (qualità della vita legata alla salute) usando il questionario EORTC QLQ-C30 (European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire 30) e l’indice FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index-Disease-related Symptoms)
5. Caratterizzare la condizione di salute misurata tramite EuroQoL EQ-5D-5L (European Quality of Life-5 dimensions-5 levels). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood, Tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the
correct time.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Lo Sponsor condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (sangue, tessuti) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell’ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o della relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has unresectable, locally advanced or metastatic clear cell RCC
2. Has measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by the local site investigator/radiology. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions
3. Has received systemic treatment for locally advanced or metastatic RCC with a PD-1/L1 checkpoint inhibitor (at least 2 doses of a PD-1/L1 checkpoint inhibitor) and a VEGF-targeted therapy (including tyrosine kinase inhibitors or monoclonal antibodies) as monotherapy, or in combination
4. Has received no more than 3 prior systemic regimens for locally advanced or metastatic RCC
5. For the most recently received regimen, has demonstrated disease progression as defined by RECIST 1.1
6. Is male or female, who is at least 18 years of age at the time of signing the informed consent
7. Has a KPS score of at least 70% assessed within 7 days prior to the first dose of study intervention
8. A male participant must agree to use contraception during the treatment period and for at least 95 days, corresponding to time needed to eliminate any study intervention(s) and refrain from donating sperm during this period
9. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
a. Not a WOCBP
OR
b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 95 days after the last dose of study intervention, corresponding to time needed to eliminate any study intervention(s)
10. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study. The participant may also provide consent for FBR. However, the participant may participate in the main study without participating in FBR
11. Has adequate organ function; all screening laboratory tests should be performed within 10 days prior to the first dose of study intervention |
1. È affetto da RCC a cellule chiare localmente avanzato o metastatico non resecabile
2. Ha una malattia misurabile con i criteri RECIST versione 1.1, valutata dal ricercatore/radiologo del centro. Le lesioni situate in un’area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se si evidenzia una progressione in tali lesioni
3. È stato sottoposto a un trattamento sistemico precedente per l’RCC localmente avanzato o metastatico con un inibitore del checkpoint PD-1/L1 (almeno 2 dosi di un inibitore del checkpoint PD-1/L1) e una terapia anti-VEGF (inclusi gli inibitori tirosin-chinasici o gli anticorpi monoclonali) in monoterapia o in associazione
4. Ha ricevuto non più di 3 regimi sistemici pregressi per l’RCC localmente avanzato o metastatico
5. Per i regimi terapeutici ricevuti più di recente, ha dimostrato progressione di malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1
6. È un soggetto di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del consenso informato
7. Ha un punteggio KPS pari ad almeno 70%, valutato nei 7 giorni precedenti la prima dose di intervento previsto dallo studio
8. I partecipanti di sesso maschile dovranno accettare di utilizzare un metodo di contraccezione, nel corso del periodo di trattamento e per almeno 95 giorni, corrispondenti al tempo necessario per eliminare il/i trattamento/i sperimentale/i; inoltre, dovranno astenersi dal donare sperma in questo arco di tempo
9. Le partecipanti di sesso femminile sono eleggibili se non sono in gravidanza o in allattamento, e se almeno una delle condizioni indicate di seguito risulta applicabile:
a. Non essere una WOCBP (donna potenzialmente fertile)
OPPURE
b. Essere una WOCBP che acconsente a seguire le linee guida sulla contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 95 giorni dopo l’ultima dose del trattamento sperimentale, corrispondenti al tempo necessario per eliminare il/i trattamento/i sperimentale/i
10. Il partecipante (o il rappresentante legalmente riconosciuto, ove applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio. Il partecipante deve inoltre fornire il consenso a partecipare a future ricerche biomediche.
Tuttavia, il soggetto può partecipare allo studio principale senza partecipare a future ricerche biomediche
11. Ha una funzionalità d’organo adeguata; tutte le analisi di laboratorio dello screening dovrebbero essere effettuate entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 3 days prior to randomization or treatment allocation. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
2. Has hypoxia as defined by a pulse oximeter reading <92% at rest or requires intermittent or chronic supplemental oxygen
3. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years
4. Has known CNS metastases and/or carcinomatous meningitis
5. Has clinically significant cardiac disease, including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months from Day 1 of study drug administration, or New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure. Medically controlled arrhythmia stable on medication is permitted
6. Has poorly controlled hypertension defined as SBP >=150 mm Hg and/or DBP >=90 mm Hg
7. Has moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C)
8. Received colony-stimulating factors (eg, G-CSF, GM-CSF or recombinant EPO) within 28 days prior to the first dose of study intervention
9. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with cooperation with the requirements of the study
10. Is unable to swallow orally administered medication or has a gastrointestinal disorder affecting absorption (eg, gastrectomy, partial bowel obstruction, malabsorption)
11. Has known hypersensitivity or allergy to the active pharmaceutical ingredient or any component of the study intervention (MK-6482 or everolimus) formulations
12. Has received prior treatment with MK-6482 or another HIF-2a inhibitor
13. Has received prior treatment with everolimus or any other specific or selective TORC1/PI3K/AKT inhibitor (eg, temsirolimus) in the advanced disease setting
14. Has received any type of small molecule kinase inhibitor (including investigational kinase inhibitor) within 2 weeks before randomization
15. Has received any type of systemic anticancer antibody (including investigational antibody) within 4 weeks before randomization
16. Has received prior radiotherapy within 2 weeks prior to first dose of study intervention. Participants must have recovered from all radiationrelated toxicities and not require corticosteroids. A 1-week washout is required for palliative radiation (<=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease
17. Has had major surgery within 3 weeks prior to first dose of study intervention
18. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, BCG, and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed
19. Is currently receiving either strong (eg, itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate (eg, ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil) inhibitors of CYP3A4 that cannot be discontinued for the duration of the study
Please refers to protocol for the remaining exclusion criteria |
1. È una donna potenzialmente fertile (WOCBP) con risultato positivo al test di gravidanza sulle urine nei 3 giorni precedenti la randomizzazione o l’assegnazione terapeutica. Se il test sulle urine è positivo o se non può esserne confermata la negatività, sarà necessario un test di gravidanza su siero
2. Presenta ipossia definita da un pulsossimetro con lettura <92% a riposo, oppure richiede ossigeno supplementare intermittente o cronico
3. Ha un ulteriore tumore maligno noto in progressione o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni
4. Presenta metastasi a livello del SNC note e/o meningite carcinomatosa
5. È affetto da patologia cardiaca clinicamente significativa, inclusa angina instabile, infarto acuto del miocardio nei 6 mesi precedenti il Giorno 1 della somministrazione del farmaco sperimentale, oppure insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association. L’aritmia stabile controllata con farmaci è consentita
6. Ha un’ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (PAS) >=150 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (PAD) >=90 mm Hg
7. Presenta compromissione epatica da moderata a grave (classe Child-Pugh B o C)
8. Ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad es. G-CSF, GM-CSF o EPO ricombinante) nei 28 giorni precedenti la prima dose di intervento dello studio
9. È affetto da disturbi noti di natura psichiatrica o correlati all’abuso di sostanze che potrebbero interferire con il rispetto dei requisiti dello studio
10. Non è in grado di deglutire farmaci somministrati per via orale o è affetto da una patologia gastrointestinale che influisce sull’assorbimento (ad es. gastrectomia, ostruzione intestinale parziale, malassorbimento)
11. Presenta ipersensibilità o allergia nota al principio attivo o a uno qualsiasi dei componenti delle formulazioni dell’intervento sperimentale (MK-6482 o everolimus)
12. Ha esperienza di trattamento pregresso con MK-6482 o un altro inibitore di HIF-2a
13. Ha ricevuto un trattamento precedente con everolimus o un altro inibitore specifico o selettivo di TORC1/PI3K/AKT (ad es. temsirolimus) nel setting avanzato della malattia
14. Ha ricevuto un tipo qualsiasi di inibitore chinasico a piccola molecola (incluso un inibitore chinasico sperimentale) nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione
15. Ha ricevuto un tipo qualsiasi di anticorpo antitumorale sistemico (incluso un anticorpo sperimentale) nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione
16. Ha ricevuto una precedente radioterapia nelle 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non devono necessitare di corticosteroidi. È richiesto un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (<=2 settimane di radioterapia) per malattia non a carico del SNC
17. Ha ricevuto un intervento chirurgico importante nelle 3 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio
18. Ha ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio. Alcuni esempi di vaccini vivi comprendono, in via esemplificativa, i vaccini per morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, tubercolosi (BCG) e tifo. I vaccini antinfluenzali stagionali per via iniettiva sono solitamente vaccini inattivati e sono consentiti; i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono invece vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
19. Sta assumendo inibitori di CYP3A4 forti (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil) che non possono essere interrotti per la durata dello studio
Per i restanti criteri di esclusione fare riferimento al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-free Survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1)
2. Overall Survival (OS) |
1. Sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1)
2. Sopravvivenza globale (OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 47 months
2. Up to approximately 47 months |
1. Approssimativamente fino a 47 mesi
2. Approssimativamente fino a 47 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective Response Rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1)
2. Duration of Response (DOR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1)
3. Number of Participants Who Experience One or More Adverse Events (AEs)
4. Number of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an Adverse Event (AE)
5. Time to Deterioration in Health-Related Quality-of-Life (HRQoL) Using the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) Items 29 and 30 Score
6. Time to Deterioration in Physical Functioning Using the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) Items 1- 5 Score
7. Time to Deterioration in Disease Symptoms Using the Functional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index-Disease-related Symptoms (FKSI-DRS) Items 1-9 Score
8. Change From Baseline in Health-Related Quality-of-Life (HRQoL) Using the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) Items 29 and 30 Score
9. Change From Baseline in Physical Functioning Using the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) Items 1- 5 Score
10. Change From Baseline in Disease Symptoms Using the Functional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index-Disease-related Symptoms (FKSI-DRS) Items 1-9 Score
11. Change from Baseline in European Quality of Life 5 Dimensions, 5-level Questionnaire (EuroQoL EQ-5D-5L) Health Utility Score |
1. Tasso di risposta obiettiva (ORR) in base ai criteri RECIST 1.1
2. Durata della risposta (DOR) in base ai criteri RECIST 1.1
3. Numero di partecipanti che hanno manifestato uno o più eventi avversi (EA)
4. Numero di partecipanti che hanno interrotto il trattamento dello studio a causa di un evento avverso (EA)
5. Tempo al deterioramento (TTD) in termini di qualità della vita legata alla salute (HRQoL) usando il questionario EORTC QLQ-C30 (domande 29 e 30)
6. Tempo al deterioramento (TTD) in termini di stato funzionale fisico usando il questionario EORTC QLQ-C30 (domande 1-5)
7. Tempo al deterioramento (TTD) in termini di sintomi della malattia usando l'indice FKSI-DRS (domande 1-9)
8. Variazioni rispetto al basale in termini di qualità della vita legata alla salute (HRQoL) usando il questionario EORTC QLQ-C30 (domande 29 e 30)
9. Variazioni rispetto al basale in termini di stato funzionale fisico usando il questionario EORTC QLQ-C30 (domande 1-5)
10. Variazioni rispetto al basale in termini di sintomi della malattia usando l'indice FKSI-DRS (domande 1-9)
11. Variazioni rispetto al basale in termini di punteggi ottenuti dal questionario EuroQoL EQ-5D-5L |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 47 months
2. Up to approximately 47 months
3. Up to approximately 47 months
4. Up to approximately 47 months
5. Up to approximately 47 months
6. Up to approximately 47 months
7. Up to approximately 47 months
8. Baseline (Day 1) and up to approximately 47 months
9. Baseline (Day 1) and up to approximately 47 months
10. Baseline (Day 1) and up to approximately 47 months
11. Baseline (Day 1) and up to approximately 47 months |
1. Approssimativamente fino a 47 mesi
2. Approssimativamente fino a 47 mesi
3. Approssimativamente fino a 47 mesi
4. Approssimativamente fino a 47 mesi
5. Approssimativamente fino a 47 mesi
6. Approssimativamente fino a 47 mesi
7. Approssimativamente fino a 47 mesi
8. Basale (Giorno 1) e approssimativamente fino a 47 mesi
9. Basale (Giorno 1) e approssimativamente fino a 47 mesi
10. Basale (Giorno 1) e approssimativamente fino a 47 mesi
11. Basale (Giorno 1) e approssimativamente fino a 47 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Chile |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Norway |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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