Clinical Trial Results:
A Phase 1/2, Open-label, Multicenter Study to Investigate the Safety and Preliminary Efficacy of Combined Bempegaldesleukin (NKTR-214) and Pembrolizumab with or without Chemotherapy in Patients with Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors
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Summary
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EudraCT number |
2019-003474-35 |
Trial protocol |
DE ES IT |
Global end of trial date |
05 Jul 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Dec 2022
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First version publication date |
29 Dec 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
16-214-05
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03138889 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Nektar Therapeutics
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Sponsor organisation address |
455 Mission Bay Boulevard South, San Francisco, United States,
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Public contact |
Clinical Trial Information Desk, Nektar Therapeutics, +1 855 482 8676, studyinquiry@nektar.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Information Desk, Nektar Therapeutics, +1 855 482 8676, studyinquiry@nektar.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Jul 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Jul 2022
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
• To determine the ORR per blinded independent central review (BICR) by RECIST 1.1 of NKTR-214 plus pembrolizumab with or without systemic chemotherapy in patients with untreated metastatic NSCLC.
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Protection of trial subjects |
A risk-based approach to management, monitoring, and oversight of the study was implemented, including:
• Proactive risk management, addressing areas of project risk in a prospective manner to allow for planning and prevention of negative risk, while taking advantage of pre-identified positive opportunities for improvement of project objectives. This included risk planning, risk identification, qualitative analysis of the risks, quantitative analysis of the risks, risk response, and risk monitoring and control, with risks tracked in the study Risk Register
• A risk-based approach to site monitoring, utilizing a combination of onsite and remote monitoring visits:
o A volume-based monitoring strategy was employed with volume-based (“milestone event”) triggering of onsite monitoring visits at clinical sites. Examples of volume-based milestone events were: number of patients enrolled, number of data points entered into electronic data capture (EDC) and number of case report forms (CRFs) ready for Source Data Verification (SDV) at a clinical site. Remote monitoring visits were triggered at high-enrolling sites, those with significant issues, or data backlog related to queries and missing pages only, as well as at sites with less than 80% SDV, or as otherwise approved by Nektar.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Jun 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 96
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Worldwide total number of subjects |
162
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EEA total number of subjects |
66
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
74
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From 65 to 84 years |
87
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Please refer to “Subjects enrolled per country” section above. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients with select locally advanced or metastatic solid tumors and measurable disease per RECIST 1.1: first- and second-line melanoma, NSCLC, urothelial carcinoma, HNSCC, and HCC for the dose optimization; first-line NSCLC for the dose expansion; and second-line NSCLC and first- and second-line urothelial carcinoma for before protocol amendment 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 0 (Before Protocol Amendment 5.0) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients enrolled before Protocol Amendment 5.0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
NKTR-214
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Intravenous 0.006 mg/kg once every 3 weeks
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Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
100 mg
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Investigational medicinal product name |
Atezolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
1200 mg
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Arm title
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Cohort 1a (dose optimization) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients enrolled in the 3 + 3 dose optimization schema (Cohort 1a) were to start NKTR-214 at a dose of 0.008 mg/kg once every 3 weeks (q3w) with pembrolizumab. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
NKTR-214
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Intravenous NKTR-214 0.008, 0.010, and 0.012 mg/kg once every 3 weeks
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Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
100 mg
|
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Arm title
|
Cohort 2 (dose expansion) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients were to receive a dose of 0.006 mg/kg of NKTR-214 combined with pembrolizumab. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
NKTR-214
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Intravenous NKTR-214 0.006 mg/kg once every 3 weeks
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Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
100 mg
|
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Arm title
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Cohort 3 (dose expansion) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients were to receive a starting at a dose of 0.010 mg/kg of NKTR-214 combined with pembrolizumab. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
NKTR-214
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Intravenous NKTR-214 0.010 mg/kg once every 3 weeks
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Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
100 mg
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Arm title
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Cohort 4/5 (dose expansion) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following review of safety and efficacy data from Cohorts 2 and 3, a decision was to be made to initiate Cohorts 4 and 5. In Cohorts 4 and 5, patients were to receive 0.006 mg/kg of NKTR-214 combined with pembrolizumab and platinum-based chemotherapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
NKTR-214
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Intravenous NKTR-214 0.006 mg/kg once every 3 weeks
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Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
100 mg
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 0 (Before Protocol Amendment 5.0)
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Reporting group description |
Patients enrolled before Protocol Amendment 5.0 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 1a (dose optimization)
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Reporting group description |
Patients enrolled in the 3 + 3 dose optimization schema (Cohort 1a) were to start NKTR-214 at a dose of 0.008 mg/kg once every 3 weeks (q3w) with pembrolizumab. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2 (dose expansion)
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Reporting group description |
Patients were to receive a dose of 0.006 mg/kg of NKTR-214 combined with pembrolizumab. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3 (dose expansion)
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Reporting group description |
Patients were to receive a starting at a dose of 0.010 mg/kg of NKTR-214 combined with pembrolizumab. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 4/5 (dose expansion)
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Reporting group description |
Following review of safety and efficacy data from Cohorts 2 and 3, a decision was to be made to initiate Cohorts 4 and 5. In Cohorts 4 and 5, patients were to receive 0.006 mg/kg of NKTR-214 combined with pembrolizumab and platinum-based chemotherapy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 0 (Before Protocol Amendment 5.0)
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Reporting group description |
Patients enrolled before Protocol Amendment 5.0 | ||
Reporting group title |
Cohort 1a (dose optimization)
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Reporting group description |
Patients enrolled in the 3 + 3 dose optimization schema (Cohort 1a) were to start NKTR-214 at a dose of 0.008 mg/kg once every 3 weeks (q3w) with pembrolizumab. | ||
Reporting group title |
Cohort 2 (dose expansion)
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Reporting group description |
Patients were to receive a dose of 0.006 mg/kg of NKTR-214 combined with pembrolizumab. | ||
Reporting group title |
Cohort 3 (dose expansion)
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Reporting group description |
Patients were to receive a starting at a dose of 0.010 mg/kg of NKTR-214 combined with pembrolizumab. | ||
Reporting group title |
Cohort 4/5 (dose expansion)
|
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Reporting group description |
Following review of safety and efficacy data from Cohorts 2 and 3, a decision was to be made to initiate Cohorts 4 and 5. In Cohorts 4 and 5, patients were to receive 0.006 mg/kg of NKTR-214 combined with pembrolizumab and platinum-based chemotherapy. | ||
Subject analysis set title |
Cohort 1a: NKTR-214 0.008 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients who received NKTR-214 0.008 mg/kg every 3 weeks + pembrolizumab 200 mg in Cohort 1a.
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Subject analysis set title |
Cohort 1a: NKTR-214 0.010 mg/kg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients who received NKTR-214 0.010 mg/kg every 3 weeks + pembrolizumab 200 mg in Cohort 1a.
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Subject analysis set title |
Cohort 1a: NKTR-214 0.012 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients who received NKTR-214 0.012 mg/kg every 3 weeks + pembrolizumab 200 mg in Cohort 1a.
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End point title |
Cohort 2: Objective Response Rate for Dose Expansion Cohorts - Objective Response [1] [2] | ||||||
End point description |
Objective Response Rate per blinded independent central review (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1) for the Response Evaluable Population dose expansion Cohort 2. The Response Evaluable Population was subjects who received at least 1 dose (or partial dose) of study drug, had measurable disease (per RECIST 1.1) at baseline, and had at least 1 post-baseline assessment of tumor response.
Objective response is the sum of confirmed complete response and confirmed partial response.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Until disease progression, death, unacceptable toxicity, symptomatic deterioration, Investigator’s decision to discontinue treatment, patient withdrew consent or was lost to follow-up, or the study was terminated by the Sponsor; or until max 2 years.
|
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Not applicable. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoints are presented by individual cohort. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Cohort 3: Objective Response Rate for Dose Expansion Cohorts - Objective Response [3] [4] | ||||||
End point description |
Objective Response Rate per blinded independent central review (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1) for the Response Evaluable Population dose expansion Cohort 3. The Response Evaluable Population was subjects who received at least 1 dose (or partial dose) of study drug, had measurable disease (per RECIST 1.1) at baseline, and had at least 1 post-baseline assessment of tumor response.
Objective response is the sum of confirmed complete response and confirmed partial response.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Until disease progression, death, unacceptable toxicity, symptomatic deterioration, Investigator’s decision to discontinue treatment, patient withdrew consent or was lost to follow-up, or the study was terminated by the Sponsor; or until max 2 years.
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Not applicable. [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoints are presented by individual cohort. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Cohort 4+5: Primary Endpoint: Objective Response Rate for Dose Expansion Cohorts - Objective Response [5] [6] | ||||||
End point description |
Objective Response Rate per blinded independent central review (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1) for the Response Evaluable Population dose expansion Cohorts 4+5. The Response Evaluable Population was subjects who received at least 1 dose (or partial dose) of study drug, had measurable disease (per RECIST 1.1) at baseline, and had at least 1 post-baseline assessment of tumor response.
Objective response is the sum of confirmed complete response and confirmed partial response.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Until disease progression, death, unacceptable toxicity, symptomatic deterioration, Investigator’s decision to discontinue treatment, patient withdrew consent or was lost to follow-up, or the study was terminated by the Sponsor; or until max 2 years.
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| Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Not applicable. [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoints are presented by individual cohort. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Safety and tolerability of NKTR 214 in combination with pembrolizumab [7] | ||||||||||||||||||||
End point description |
To evaluate the safety and tolerability of NKTR 214 in combination with pembrolizumab in Cohort 1a. The overall summary of treatment-emergent adverse events is presented for the Safety Population in dose optimization Cohort 1a.
DLT = dose limiting toxicity
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Screening (Days -28 to -1) to post-treatment period (end of treatment [30 days +/- 10 days after last dose of study medications or before new antineoplastic regimen starts], or long-term follow-up [until withdrawal of consent, death or study termination])
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| Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Not applicable. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Screening (Days -28 to -1) to post-treatment period (end of treatment [30 days +/- 10 days after last dose of study medications or before new antineoplastic regimen starts], or long-term follow-up [until withdrawal of consent, death or study termination])
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Before Protocol Amendment 5
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Reporting group description |
This group presents data for participants enrolled before protocol amendment 5. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
On or after Protocol Amendment 5 (Cohort 1a to 5)
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Reporting group description |
This group presents data for participants enrolled on or after protocol amendment 5. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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30 Mar 2017 |
Modified timing of safety observations in Cycle 1 to include additional monitoring during Days 1-3 and to remove monitoring on Days 6-11 to reduce the number of overall assessments and study visits; removed clinical site visits for physical examinations and ECGs for Days 4, 5, and 11 of Cycles 1 and 2.
Added IV fluid administration on Days 1 and 2 of Cycle 1.
Updated timing of the End of Treatment visit based on which study drug(s) the patient was receiving.
Reduced the frequency of PK sampling in Cycle 2 from Days 1-5, 8, and 11 to Days 1 and 8 only.
Updated inclusion criterion 8h to include an upper limit on lipase and amylase levels to < 3× ULN (if there were neither clinical nor radiographic signs of pancreatitis).
Modified the eligibility criteria to exclude patients who have a diagnosis of NSCLC and require supplemental oxygen.
Modified the eligibility criteria to exclude patients in whom checkpoint inhibitor therapy was intolerable and required discontinuation of treatment.
Modified and clarified the language for long-term follow up to evaluate tumor data and/or scans for patients who started a new anti-cancer therapy.
Added a requirement that patients be re-consented if the treating physician recommends continuing treatment following disease progression.
Added “any Grade 4 nausea or vomiting" to DLT list.
Modified criteria for Grade 3 or 4 AEs that should not be considered a DLT
Removed information on Grade 4 toxicities for NKTR-214 dose delay and reduction criteria
Added information on Grade 4 amylase or lipase to the permanent treatment discontinuation criteria
Added language "suspected" or "known" disease progression for tumor biopsies.
Added section on IMAE reporting.
Removed section on response criteria using irRECIST.
Updated language in section on Changes to the Protocol to allow an administrative letter describing protocol changes to be used by the Sponsor.
Updated section on language on quality control and quality assurance |
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21 Sep 2017 |
Added select on-label indications for pembrolizumab (locally advanced or metastatic melanoma, locally advanced or metastatic urothelial bladder cancer, or metastatic NSCLC) as a second combination treatment option; title updated to reflect the addition of pembrolizumab.
Added disease-specific inclusion criteria.
Changed planned number of study sites, anticipated enrollment, and duration for infusion of NKTR-214 from 15 (±5) min to 30 (±5) min.
Updated protocol introduction to include safety information about clinical experience with NKTR-214, and to remove nonclinical data.
Changed inclusion criterion for demonstration of adequate organ function to within 28 days or treatment initiation and descriptions of eligibility criteria regarding duration of post-study contraception use and duration of follow up for pregnancy from 3 mos to 5.
Modified enrollment into cohorts to clarify that each cohort may enroll any combination of patients with any of the eligible tumor types; modified to clarify that the first 3 patients in each cohort were to be dosed to allow evaluation of DLTs and that the cohort may then be immediately expanded to 6 patients if no DLT occurred in the first 3 patients.
Changed timing for predose blood sample collection for clinical lab tests.
Updated postdose monitoring, intensive vital sign measurements, and hydration guidelines
Revised EOT visit, and follow-up visit time windows.
Modified reasons for EOT.
Clarified timing of PK assessments.
Updated recommendations regarding treatment of infusion reactions to include NKTR-214 and pembrolizumab.
Updated the list of AEs that should not be considered a DLT.
Removed 24-hr reporting requirement for Gr 3 or higher imAEs.
Specified that ECGs should be conducted predose.
Updated timing for confirmation radiologic exam.
Removed the requirement for HLA typing at screening.
Removed exp. obj. to evaluate preliminary efficacy of NKTR-214 in combo with pembro and atezo |
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21 Nov 2017 |
Simplified study title.
Lowered the minimum requirement for GFR in inclusion criterion 8e from ≥ 40 to ≥ 15 mL/min for patients with urothelial carcinoma who were cisplatin-ineligible.
Clarified inclusion criterion 18b about known EGFR or ALK mutations applies only to non-squamous NSCLC.
Replaced stress ECHO at baseline and at EOT with a standard ECHO; added language to allow for stress ECHO in the event of an abnormal standard ECHO, per clinical judgement; added language allowing for the flexibility to eliminate the need for a standard ECHO if deemed unnecessary by the Safety Review Committee.
Capped continuation of treatment in patients with a confirmed complete response at a maximum of 2 years.
Edited language about the end of treatment visit to clarify timing
Corrected inconsistent language in the radiographic tumor assessment section and long-term follow-up section.
Changed timing for the required on-treatment tumor biopsy from Days 15-25 to Days 15-21 after the first dose.
Changed duration of stable disease from ≥ 84 days (12 weeks) to ≥ 7 weeks for the definition clinical benefit rate.
Added collection of bi-dimensional measurements from sites.
Added language allowing prophylaxis for flu-like symptoms and/or rash/pruritus |
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29 May 2018 |
Removed dose escalation cohorts; NKTR-214 dose was established at 0.006 mg/kg given IV q3w.
Removed description of DLT.
Modified tumor types and treatments to be studied in each tumor type.
Updated of inclusion/exclusion criteria.
Aligned with PIVOT-02 Amendment 6.0. |
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20 Aug 2019 |
Updated figure of study schematic and schedule of assessments tables.
Added the INN for NKTR-214 to the protocol.
Updated clinical experience with NKTR-214.
Added dose optimization cohorts and dose expansion cohort and rationale for their addition to the protocol.
Added description of DLT.
Modified of the tumor types and treatments to be studied in each tumor type.
Updated inclusion/exclusion criteria
Aligned with PIVOT-02 Amendment 6.0
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11 Sep 2019 |
First version of protocol submitted to Germany |
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06 Dec 2019 |
Removed possibility of collecting survival data beyond the end of study period |
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10 Jan 2020 |
Exclusion of patients with PD-L1 < 50% from first-line NSCLC dose expansion cohorts
Addition of ROS1 among tumor aberrations excluded in first line NSCLC dose expansion population cohorts
Changed inclusion limit for patients from systolic < 150 mm Hg to < 140 mm Hg
Added requirement of social security coverage
Added exclusions of patients who received a live vaccine within 30 days of first study dose and patients with known history of active tuberculosis |
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10 Feb 2020 |
Updated the NKTR-214 clinical experience to include a summary of the CVA events observed in 16-214-02
Implemented add’l safety measures to mitigate the risk of CVA events
Added plasma samples for exploratory biomarker analyses for CVA characterization
Modified instructions for NKTR-214 dose delay/reduction and criteria to resume study drug
Added the re-trtmt criteria for renal fx and permanent trtmt discon in the CVA AE mngmt algorithm, the local lab tests prior to study drug, and a new appx to clarify definitions and methods of contraception for women of childbearing potential
Updated inclusion criteria in both the dose optimization and dose exp cohorts such that pts must not have progressed within 6 mos of receiving radiation, surgery, adj, neoadj, or systemic therapy for cancer trtmt
Clarified the definition of a line of prior therapy
Excluded pts with c-ros oncogene and BRAF v600e for the dose exp phase
Changed the exclusion for cardiovascular hx from the previous 2 yrs to 12 mos
Excluded pts in subgroup PD-L1 < 1-49%, updated screening blood pressure to systolic < 140 mm Hg, added requirement that enrolled pts be affiliated to a Social Security System; and excluded pts who received a live vaccine within 30d prior to first dose and those with a known history of active tuberculosis (France only)
Added that pelvic radiographic assessment is NA (Germany only)
Updated NKTR-214 MOA, SOE, hydration guidelines, SAE reporting rqmts to indicate that AEs of special interest followed the same timeline as SAE reporting, and the recommendation for the contraception timeperiod for men following the last dose to 4 mos
Removed possibility of collecting survival data beyond the end of study
Added a section on the effect of NKTR-214 on conmed metabolism and the CVA AE mngmt algorithm, an appx on CVA mngmt algorithm, and sections on imAEs and potential DILI and section on AEs of special interest to cover CVA events
Divided Appx 1 displaying lab tests |
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01 Nov 2020 |
Added specific guidance in the event of cytokine release syndrome occurrence |
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23 Dec 2020 |
Added Cohort 3 as contingency plan if Cohort 2 fails; 58 response evaluable first-line NSCLC patients could be enrolled in Cohort 3.
Added cohorts of a chemotherapy combination to support Phase 3 with NKTR-214/pembrolizumab chemotherapy combination: Cohort 4 (non-squamous) and Cohort 5 (squamous).
Added CRS appendix.
Updated with newest version of CTCAE (per CTCAE v5.0).
Updated the language regarding minimum duration on study for stable disease.
Updated text on regarding flushing of the IV line after NKTR-214 infusion
Updated with administrative clarifications and edits |
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27 Apr 2021 |
Added early stopping and safety monitoring rules for dose expansion Cohorts 4 and 5.
Added DLTs to be evaluated in expansion phases. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| This study was terminated early due to closure of the NKTR-214 clinical program. | |||
