| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Sickle Cell Disease (SCD) |
| Anemia falciforme (SCD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Sickle Cell Disease (SCD) |
| Anemia falciforme (SCD) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040644 |
| E.1.2 | Term | Sickle cell disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives are:
- safety and tolerability of genome-edited hematopoietic stem cells (HSC) in subjects with sickle cell disease.
- time to engraftment
- fetal hemoglobin (HbF) expression Quantity - fetal hemoglobin (HbF) expression after HSCT |
L’obiettivo primario di questo studio è valutare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità di cellule staminali ematopoietiche (HSC) corrette con editing genomico in soggetti con anemia falciforme.
Oltre alle valutazioni della sicurezza d’impiego, gli obiettivi primari includeranno la valutazione del tempo all’attecchimento e all’espressione dell’emoglobina fetale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the durability of hematologic engraftment, HbF expression and edited WBC and bone marrow cells.
To evaluate presence of preexisting or treatment induced anti-Cas9 humoral and cellular immunogenicity.
Overall and event free Survival.
Determine health status following instruments ASCQME, and PROMIS fatique and PROMIS physical functioning.
Annualized VOC rate. |
- Valutare la durabilità dell’attecchimento ematologico, le cinetiche del chimerismo e dell’espressione di HbF.
- Valutare la presenza di immunogenicità umorale o cellulare anti-Cas9 preesistenti o indotti dal trattamento.
- Sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da eventi.
- Valutare i cambiamenti dei “Patient-reportet outcomes”. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria:
1. Male or female subjects age 2-40 years inclusive
2. Confirmed diagnosis of sickle cell disease with globin typing (e.g. HbSS, HbSC, HbS/ß0-thalassemia or others)
3. Performance status >70% (Karnofsky for subjects >16 years of age and Lansky for subjects <16 years of age)
4. At least one of the following indicators of disease severity as defined in the protocol - Vaso-occlusive pain crisis, Acute chest syndrome, Recurrent priapism, prior stroke, receive chronic transfusions, Red cell
alloimmunization
5. Subjects, who have failed, not tolerated or refused hydroxyurea therapy. |
1. La firma del consenso informato deve essere ottenuta prima dell’esecuzione di qualsiasi valutazione. Nei soggetti di età inferiore a 18 anni, il consenso informato dovrà essere firmato dai genitori/tutore insieme al modulo di assenso, come appropriato in base all’età del soggetto.
2. Soggetti di entrambi i generi di età compresa tra 2 e 40 anni (compresi).
- Parte A e Parte B: età compresa tra 18 e 40 anni
- Parte C: età compresa tra 2 e 17 anni
3. Diagnosi confermata di anemia falciforme con tipizzazione globinica (per esempio, HbSS, HbSC, HbS/ß0-talassemia o altre)
4. Performance status = 70% (Karnofsky nei soggetti di età = 16 anni e Lansky nei soggetti di età < 16 anni).
5. Almeno uno dei seguenti indicatori della gravità della malattia:
- Crisi dolorose vaso-occlusive – almeno 3 episodi entro 2 anni, compresa dattilite che richiedano la somministrazione di un analgesico per via parenterale o di un oppiaceo per via orale presso un ambulatorio medico.
- Sindrome toracica acuta – almeno 2 episodi in 2 anni.
- Priapismo ricorrente – almeno 2 episodi in 2 anni.
- Evidenza alla valutazione per immagini di ictus precedente, compreso ictus silente e ictus conclamato con sintomi neurologici acuti della durata superiore a 24 ore.
- Soggetti che stanno ricevendo o hanno indicazione a ricevere trasfusioni croniche per controllare le complicanze dell’anemia falciforme.
- Alloimmunizzazione eritrocitaria (> 2 anticorpi) e necessità continua di trasfusioni croniche
6. Soggetti che riescono a comunicare bene con lo sperimentatore, comprendere e aderire ai requisiti dello studio.
7. Le donne potenzialmente fertili (definite come ogni donna fisiologicamente in grado di rimanere incinta) devono utilizzare metodi contraccettivi di efficacia elevata per almeno 6 mesi dopo la somministrazione del prodotto sperimentale o fino a quando il medico del trapianto lo stabilisce, dopo l’attecchimento, considerando il periodo più lungo.
Per maggiori dettagli sui metodi contraccettivi di efficacia elevata, vedi Sezione 7.
8. I maschi sessualmente attivi devono utilizzare un preservativo durante il rapporto sessuale per almeno 3 mesi dopo la somministrazione del prodotto sperimentale o fino a quando il medico del trapianto lo stabilisce, dopo l’attecchimento, considerando il periodo più lungo. Non devono concepire un figlio o donare sperma in questo periodo. È richiesto l’uso del preservativo anche negli uomini vasectomizzati (così come durante i rapporti con un partner maschile o una partner sterile).
9. Soggetti che hanno manifestato insuccesso, non hanno tollerato o hanno rifiutato la terapia con idrossiurea. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria:
1. Available matched related donor for HSCT
2. Clinically significant active infection
3. Seropositive for HIV or HTLV
4. Active known malignancy, myelodysplasia, abnormal cytogenetics or
immunodeficiency
5. Prior HSCT or gene therapy
6. Known hepatic cirrhosis, bridging hepatic fibrosis or active hepatitis
7. Protocol defined iron overload
8. Cerebrovascular procedure within one year, including pial synangiosis for Moyamoya
9. Severe or progressive arteriopathy or cerebrovascular disease, including Moyamoya
Other protocol defined inclusion/exclusion criteria may apply |
1. Disponibilità di donatore compatibile per HSCT.
2. Infezione in fase attiva clinicamente rilevante (batterica, micotica, parassitaria o virale), compresi specificamente HBV, CMV, HCV, EBV o parvovirus B19 (diagnosticati mediante PCR).
3. Sieropositività per HIV o HTLV.
4. Neoplasia nota in fase attiva, mielodisplasia, citogenetica anormale o immunodeficienza
5. HSCT o terapia genica precedenti.
6. Somministrazione precedente di un farmaco sperimentale entro 90 giorni o 5 emivite, considerando il periodo più lungo, o più a lungo se richiesto dalle normative locali.
7. Cirrosi epatica nota, fibrosi epatica a ponte o epatite in fase attiva.
8. Valutazione del sovraccarico di ferro: se il soggetto è stato precedentemente sottoposto a trasfusioni o il PI ha altre preoccupazioni dal punto di vista clinico per quanto riguarda il sovraccarico di ferro, eseguire una valutazione per immagini epatica di standard istituzionali per il sovraccarico di ferro (per esempio RMN T2* o elastografia). Se la valutazione per immagini soddisfa la soglia del sovraccarico di ferro secondo gli standard istituzionali, escludere questo paziente oppure eseguire una biopsia epatica per valutare la presenza di fibrosi a ponte (vedi criterio di esclusione N. 7).
9. Gravidanza, compresa la gravidanza entro un anno, allattamento o soggetti fertili che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato.
10. Agli uomini e alle donne che intendono avere un figlio in futuro, in qualsiasi momento, devono essere offerte le azioni per preservare la fertilità.
11. Procedura cerebrovascolare entro un anno, compresa sinangiosi piale per la malattia di Moyamoya.
12. Arteriopatia grave o progressiva o malattia cerebrovascolare compresa la malattia di Moyamoya.
13. Funzione d’organo inadeguata:
- ALT > 5 x ULN, PT/INR/PTT > 1,5 x ULN
- GFR stimata (equazione di CKD-EPI negli adulti (Derebail et al 2019) o formula di Schwartz nei bambini) < 60 mL/min/1.73m2
- Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40 % o frazione di accorciamento < 25%
- Ipertensione polmonare che richiede l’intervento
- Se < 7 anni di età o non riesce a eseguire PFT, ipossia basale con saturazione dell’ossigeno in aria ambiente < 90%. Se età uguale o superiore a 7 anni e riesce a eseguire PFT, DLCO (corretto per l’emoglobina), FEV1 o FVC < 50% del predetto
14. Soggetti con controindicazioni alla RMN.
15. Ipersensibilità o controindicazione al farmaco richiesto per la partecipazione allo studio.
16. Valutazione da parte dello sperimentatore che il soggetto non riesce ad aderire alle procedure dello studio secondo il protocollo o che il soggetto ha una condizione per la quale ritiene che continuare non sia prudente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Number of participants with adverse events.
Number of participants with fetal hemoglobin expression. |
Numero di soggetti partecipanti con eventi avversi
Numero di soggetti partecipanti con espressione di emoglobina fetale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Durability of hematologic engraftment.
Number of participants with treatment induced anti-Cas9 humoral and cellular immunogenicity.
Number of participants with event-free survival.
Evaluation of effect on patient-reported outcomes from baseline and post-HSCT with age appropriate patient reported measures.
Number of participants with change from baseline of annualized VOC rate by 65%.
Number of participants with change from baseline of annualized SCD complications (aggregate of VOC, ACS, priapism and stroke) and if relevant, rate of transfusion by 65% |
Durabilità dell'attecchimento ematologico.
Numero di partecipanti con immunogenicità cellulare e anti-Cas9 indotta dal trattamento.
Numero di partecipanti con sopravvivenza libera da eventi.
Valutazione dell'effetto sugli esiti riportati dal paziente rispetto al basale e post-HSCT con misure riportate dal paziente appropriate all'età.
Numero di partecipanti con variazione rispetto al basale del tasso di COV annualizzato del 65%.
Numero di partecipanti con variazione rispetto al basale delle complicanze della SCD annualizzate (aggregato di VOC, ACS, priapismo e ictus) e, se pertinente, tasso di trasfusione del 65% |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Germany |
| Italy |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Study completion is defined as when the last subject finishes their End of study visit and any repeat assessments associated with this visit have been documented and followed-up appropriately by the Investigator or, in the event of an early study termination decision, the date of that decision. |
| Il completamento dello studio è definito come quando l'ultimo soggetto termina la visita di Fine studio e ogni valutazione ripetuta associata a questa visita è stata documentata e seguita in modo appropriato dall'Investigatore o, in caso di una decisione di chiusura anticipata dello studio, la data di tale decisione. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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