| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced High-Grade Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancers with High Folate Receptor-Alpha Expression |
| Tumori dell'ovaio epiteliale avanzato di alta qualità, peritoneali primari o delle tube di Falloppio con espressione di recettori alfa ad alto folato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of ovary and related organs |
| Tumore dell'ovaio e organi correlati |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061328 |
| E.1.2 | Term | Ovarian epithelial cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016180 |
| E.1.2 | Term | Fallopian tube cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061269 |
| E.1.2 | Term | Malignant peritoneal neoplasm |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the progression-free survival (PFS) of patients randomized to mirvetuximab soravtansine vs. Investigator's choice (IC) of chemotherapy |
| Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei pazienti randomizzati a mirvetuximab soravtansina rispetto alla scelta dello sperimentatore (IC) di chemioterapia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the objective response rate (ORR) of patients randomized to mirvetuximab soravtansine vs. IC Chemotherapy
• To compare overall survival (OS) of patients randomized to mirvetuximab soravtansine vs. IC Chemotherapy
• To compare the primary patient-reported outcome (PRO) using the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-OV28 (Abdominal/GI Symptom Scale) assessment from patients randomized to mirvetuximab soravtansine vs. IC Chemotherapy |
• Confrontare il tasso di risposta obiettiva (ORR) dei pazienti randomizzati a mirvetuximab soravtansina rispetto alla chemioterapia IC
• Confrontare la sopravvivenza globale (OS) dei pazienti randomizzati a mirvetuximab soravtansina rispetto alla chemioterapia IC
• Confrontare l'esito primario riportato dal paziente (PRO) utilizzando la Valutazione dell'Organizzazione Europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC) QLQ-OV28 (scala dei sintomi addominali / gastrointestinali) da pazienti randomizzati a mirvetuximab soravtansine rispetto a chemioterapia IC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female patients >= 18 years of age
2. Patients must have a confirmed diagnosis of high-grade serous EOC,primary peritoneal cancer, or fallopian tube cancer
3. Patients must have platinum-resistant disease (defined as progression within 6 months from completion of a minimum of four cycles of platinum-containing therapy)
Note: This should be calculated from the date of the last administered dose of platinum therapy to the date of the radiographic imaging showing progression.; Patients who are platinum-refractory during front-line treatment are excluded (see exclusion criteria)
4. Patients must have progressed on or after their most recent line of therapy
Note: Progression must be determined radiographically and/or by CA-125 GCIG progression criteria
5. Patients must be willing to provide an archival tumor tissue block or slides, or undergo procedure to obtain a new biopsy using a low risk, medically routine procedure for immunohistochemistry (IHC) confirmation of FRa positivity
6. Patient's tumor must be positive for FRa expression as defined by the Ventana FOLR1 (FOLR-2.1) CDx assay
7. Patients must have at least one lesion that meets the definition of measurable disease by RECIST v1.1 (radiologically measured by the Investigator)
8. Patients must have received at least 1 but no more than 3 prior systemic lines of anticancer therapy, and for whom single-agent therapy is appropriate as the next line of treatment:
a. Adjuvant ± neoadjuvant considered one line of therapy
b. Maintenance therapy (eg, bevacizumab, PARP inhibitors) will be considered as part of the preceding line of therapy (ie, not counted independently)
c. Therapy changed due to toxicity in the absence of progression will be considered as part of the same line (ie, not counted independently)
d. Hormonal therapy will be counted as a separate line of therapy unless it was given as maintenance.
9. Patient must have an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 or 1
10. Time from prior therapy:
a. Systemic antineoplastic therapy (5 half-lives or 4 weeks, whichever is shorter)
b. Focal radiation completed at least 2 weeks prior to first dose of study drug
11. Patients must have stabilized or recovered (Grade 1 or baseline) from all prior therapy-related toxicities
12. Major surgery must be completed at least 4 weeks prior to first dose and have recovered or stabilized from the side effects of prior surgery
13. Patients must have adequate hematologic, liver and kidney functions defined as:
a. Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 109/L (1,500/µL)
b. Platelet count = 100 x 109/L (100,000/µL) without platelet transfusion in the prior 10 days
c. Hemoglobin = 9.0 g/dL
d. Serum creatinine = 1.5 x upper limit of normal (ULN)
e. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) = 3.0 x ULN
f. Serum bilirubin = 1.5 x ULN (patients with documented diagnosis of Gilbert syndrome are eligible if total bilirubin < 3.0 x ULN)
g. Serum albumin = 2 g/dL
14. Patients or their legally authorized representative must be willing and able to sign the informed consent form (ICF) and to adhere to the protocol requirements
15. Women of childbearing potential (WCBP) must agree to use highly effective contraceptive method(s) in while on study drug and for at least 3 months after the last dose of mirvetuximab soravtansine or at least 6 months after the last dose of Pac, PLD, or Topo
16. WCBP must have a negative pregnancy test within 4 days prior to the first dose of study drug |
1. Pazienti di sesso femminile >= 18 anni
2. I pazienti devono avere una diagnosi confermata di EOC sieroso di alto grado, carcinoma peritoneale primario o carcinoma della tuba di Falloppio
3. I pazienti devono avere una malattia resistente al platino (definita come progressione entro 6 mesi dal completamento di un minimo di quattro cicli di terapia contenente platino) Nota: questo deve essere calcolato dalla data dell'ultima dose di platino somministrata alla data dell'imaging radiografico che mostra la progressione .; I pazienti refrattari al platino durante il trattamento in prima linea sono esclusi (vedere i criteri di esclusione)
4. I pazienti devono aver progredito su o dopo la più recente linea di terapia Nota: la progressione deve essere determinata radiograficamente e / o secondo i criteri di progressione GCIG di CA-125
5. I pazienti devono essere disposti a fornire un blocco o diapositive di tessuto tumorale in archivio o sottoporsi a procedura per ottenere una nuova biopsia utilizzando una procedura medica di routine a basso rischio per la conferma dell'immunoistochimica (IHC) della positività della FRa
6. Il tumore del paziente deve essere positivo per l'espressione di FRa come definito dal dosaggio CDx di Ventana FOLR1 (FOLR-2.1)
7. I pazienti devono avere almeno una lesione che soddisfi la definizione di malattia misurabile da RECIST v1.1 (misurata radiologicamente dallo sperimentatore)
8. I pazienti devono aver ricevuto almeno 1 ma non più di 3 precedenti linee di terapia antitumorale e per le quali la terapia con un singolo agente è appropriata come linea successiva di trattamento: a. L'adiuvante ± neoadiuvante ha considerato una linea di terapia b. La terapia di mantenimento (ad es. Bevacizumab, inibitori PARP) sarà considerata come parte della precedente linea di terapia (cioè non conteggiata in modo indipendente) c. La terapia modificata a causa della tossicità in assenza di progressione verrà considerata come parte della stessa linea (cioè non conteggiata in modo indipendente) d. La terapia ormonale verrà conteggiata come una linea di terapia separata a meno che non sia stata somministrata come mantenimento.
9. Il paziente deve avere uno status prestazionale del gruppo di oncologia della cooperativa orientale (ECOG PS) pari a 0 o 1
10. Tempo dalla precedente terapia: a. Terapia antineoplastica sistemica (5 emivite o 4 settimane, a seconda di quale è la più breve) b. Le radiazioni focali sono state completate almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
11. I pazienti devono essere stabilizzati o guariti (grado 1 o basale) da tutte le precedenti tossicità correlate alla terapia
12. Un intervento chirurgico importante deve essere completato almeno 4 settimane prima della prima dose e deve essere recuperato o stabilizzato dagli effetti collaterali dell'intervento precedente
13. I pazienti devono avere adeguate funzioni ematologiche, epatiche e renali definite come: a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 x 109 / L (1.500 / µL) b. Conta piastrinica = 100 x 109 / L (100.000 / µL) senza trasfusione piastrinica nei 10 giorni precedenti c. Emoglobina = 9,0 g / dL d. Creatinina sierica = 1,5 x limite superiore della norma (ULN) e. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = 3.0 x ULN f. Bilirubina sierica = 1,5 x ULN (i pazienti con diagnosi documentata della sindrome di Gilbert sono idonei se bilirubina totale <3,0 x ULN) g. Albumina sierica = 2 g / dL
14. I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono essere disposti e in grado di firmare il modulo di consenso informato (ICF) e di aderire ai requisiti del protocollo
15. Le donne in età fertile (WCBP) devono concordare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio del farmaco e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di mirvetuximab soravtansina o almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di .....
16. .... |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with endometrioid, clear cell, mucinous, or sarcomatous histology, mixed tumors containing any of the above histologies, or lowgrade or borderline ovarian tumor
2. Patients with primary platinum-refractory disease, defined as disease that did not respond to or has progressed within 3 months of the last dose of first line platinum-containing chemotherapy
3. Patients with prior wide-field radiotherapy (RT) affecting at least 20% of the bone marrow
4. Patients with > Grade 1 peripheral neuropathy per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
5. Patients with active or chronic corneal disorders, history of corneal transplantation, or active ocular conditions requiring ongoing treatment/monitoring such as uncontrolled glaucoma, wet age-related macular degeneration requiring intravitreal injections, active diabetic retinopathy with macular edema, macular degeneration, presence of papilledema, and /or monocular vision
6. Patients with serious concurrent illness or clinically relevant active infection, including, but not limited to the following:
a. Active hepatitis B or C infection (whether or not on active antiviral therapy)
b. HIV infection
c. Cytomegalovirus infection
d. Any other concurrent infectious disease requiring IV antibiotics within 2 weeks before starting study drug
7. Patients with history of multiple sclerosis or other demyelinating disease and/or Lambert-Eaton syndrome (paraneoplastic syndrome)
8. Patients with clinically significant cardiac disease including, but not limited to, any one of the following:
a. Myocardial infarction = 6 months prior to first dose
b. Unstable angina pectoris
c. Uncontrolled congestive heart failure (New York Heart Association >class II)
d. Uncontrolled = Grade 3 hypertension (per CTCAE)
e. Uncontrolled cardiac arrhythmias
9. Patients assigned to PLD stratum only:
• Left ventricular ejection fraction (LVEF) below the institutional limit of normal as measured by echocardiography (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) scan
10. Patients with a history of hemorrhagic or ischemic stroke within six months prior to randomization
11. Patients with a history of cirrhotic liver disease (Child-Pugh Class B or C)
12. Patients with a previous clinical diagnosis of non-infectious interstitial lung disease (ILD), including noninfectious pneumonitis
13. Patients with required use of folate-containing supplements (eg, folate deficiency)
14. Patients with prior hypersensitivity to monoclonal antibodies
15. Women who are pregnant or lactating
16. Patients with prior treatment with MIRV or other FRa-targeting agents
17. Patients with untreated or symptomatic central nervous system (CNS) metastases
18. Patients with a history of other malignancy within 3 years prior to randomization
Note: does not include tumors with a negligible risk for metastasis or death (eg, adequately controlled basal-cell carcinoma or squamous-cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ of the cervix or breast) |
1. Pazienti con istologia endometrioide, a cellule chiare, mucinosa o sarcomatosa, tumori misti contenenti una qualsiasi delle suddette istologie o tumore ovarico a basso profilo o borderline
2. Pazienti con malattia refrattaria al platino primaria, definita come malattia che non ha risposto o è progredita entro 3 mesi dall'ultima dose della chemioterapia contenente platino di prima linea
3. Pazienti con precedente radioterapia a largo campo (RT) che interessano almeno il 20% del midollo osseo
4. Pazienti con> Neuropatia periferica di grado 1 secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE)
5. Pazienti con disordini corneali attivi o cronici, storia di trapianto di cornea o condizioni oculari attive che richiedono un trattamento / monitoraggio in corso come glaucoma incontrollato, degenerazione maculare legata all'età umida che richiede iniezioni intravitreali, retinopatia diabetica attiva con edema maculare, degenerazione maculare, presenza di papilledema e / o visione monoculare
6. Pazienti con gravi malattie concomitanti o infezione attiva clinicamente rilevante, inclusi, ma non limitati a:
a. Infezione da epatite B o C attiva (indipendentemente dalla terapia antivirale attiva)
b. Infezione da HIV
c. Infezione da citomegalovirus
d. Qualsiasi altra malattia infettiva concomitante che richiede antibiotici per via endovenosa entro 2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio
7. Pazienti con storia di sclerosi multipla o altre malattie demielinizzanti e / o sindrome di Lambert-Eaton (sindrome paraneoplastica)
8. Pazienti con patologie cardiache clinicamente significative, tra cui, a titolo esemplificativo, uno dei seguenti:
a. Infarto miocardico = 6 mesi prima della prima dose
b. Angina pectoris instabile
c. Insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (New York Heart Association> classe II)
d. Non controllato = ipertensione di grado 3 (secondo CTCAE)
e. Aritmie cardiache non controllate
9. Pazienti assegnati solo allo strato PLD:
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite istituzionale normale misurata mediante ecocardiografia (ECHO) o acquisizione multigata (MUGA)
10. Pazienti con una storia di ictus emorragico o ischemico entro sei mesi prima della randomizzazione
11. Pazienti con una storia di malattia epatica cirrotica (classe B o C di Child-Pugh)
12. Pazienti con una precedente diagnosi clinica di malattia polmonare interstiziale non infettiva (ILD), inclusa polmonite non infettiva
13. Pazienti con l'uso richiesto di integratori contenenti folati (ad es. Carenza di folati)
14. Pazienti con precedente ipersensibilità agli anticorpi monoclonali
15. Donne in gravidanza o in allattamento
16. Pazienti con precedente trattamento con MIRV o altri agenti di targeting per FRa
17. Pazienti con metastasi non trattate o sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC)
18. Pazienti con una storia di altri tumori maligni entro 3 anni prima della randomizzazione
Nota: non include i tumori con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. Carcinoma a cellule basali adeguatamente controllato o carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice o della mammella) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS, defined as the time from date of randomization until Investigator-assessed progressive disease (PD) or death, whichever occurs first.
Results will be summarized by arm
- Kaplan-Meier method for survival function estimate
- Stratified Cox proportional hazard regression for hazard ratio (HR) estimate
- Stratified log-rank test for hypothesis testing |
PFS, definito come il tempo dalla data della randomizzazione fino alla malattia progressiva valutata dallo sperimentatore (PD) o alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
I risultati saranno riassunti per braccio
- Metodo Kaplan-Meier per la stima della funzione di sopravvivenza
- Regressione del rischio proporzionale stratificata di Cox per la stima del hazard ratio (HR)
- Test stratificato log-rank per test di ipotesi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Radiologic Tumor Evaluation: Every 6 weeks (± 1 week) for the first 36 weeks and every 12 weeks (± 1 week) thereafter. |
| Valutazione del tumore radiologico: ogni 6 settimane (± 1 settimana) per le prime 36 settimane e successivamente ogni 12 settimane (± 1 settimana). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Objective response includes best response of complete response (CR) or partial response (PR) as assessed by the Investigator
- Stratified Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test for treatment comparison
- Clopper-Pearson method for 95% CI estimation
OS defined as the time from date of randomization until the date of death. Patients alive at the time of analysis will be censored at the last known date known to be alive
- Kaplan-Meier method for survival function estimate
- Stratified Cox proportional hazard regression for HR estimate
- Stratified log-rank test for hypothesis testing
Primary PRO assessment, defined as the number of patients achieving at least 15 point absolute improvement at Week 8 or Week 9 in the abdominal/GI scale of EORTC QLQ-OV28 |
La risposta obiettiva include la migliore risposta di risposta completa (CR) o parziale (PR) valutata dall'Investigatore
- Test stratificato Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) per il confronto del trattamento
- Metodo Clopper-Pearson per la stima dell'IC al 95%
Sistema operativo definito come il tempo dalla data della randomizzazione fino alla data del decesso. I pazienti vivi al momento dell'analisi saranno censurati all'ultima data conosciuta nota per essere viva
- Metodo Kaplan-Meier per la stima della funzione di sopravvivenza
- Regressione del rischio proporzionale stratificata di Cox per la stima delle risorse umane
- Test stratificato log-rank per test di ipotesi
Valutazione PRO primaria, definita come il numero di pazienti che raggiungono un miglioramento assoluto di almeno 15 punti alla settimana 8 o settimana 9 nella scala addominale / GI di EORTC QLQ-OV28 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Radiologic Tumor Evaluation: Every 6 weeks (± 1 week) for the first 36 weeks and every 12 weeks (± 1 week) thereafter.
PRO assessment: screening, every 9 (± 1) weeks from cycle 1, Day 1 until disease progression (per investigator), end of treatment (EOT) and every 3 months (± 1 month) from EOT |
Valutazione del tumore radiologico: ogni 6 settimane (± 1 settimana) per le prime 36 settimane e successivamente ogni 12 settimane (± 1 settimana).
Valutazione PRO: screening, ogni 9 (± 1) settimane dal ciclo 1, Giorno 1 fino alla progressione della malattia (per investigatore), fine del trattamento (EOT) e ogni 3 mesi (± 1 mese) dall'EOT |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 102 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of Study will occur after the final analysis of OS, which will be conducted when at least 300 deaths have occurred. It is projected that the final analysis for Overall Survival will be approximately 1 year after the final analysis of PFS.
After the final analysis of Overall Survival, the last survival follow-up visit for the last patient will be performed and the study will close. |
La Fine dello Studio si verificherà dopo l'analisi finale del sistema operativo, che verrà condotta quando si sono verificati almeno 300 decessi. Si prevede che l'analisi finale per Sopravvivenza Globale sarà di circa 1 anno dopo l'analisi finale di PFS.
Dopo l'analisi finale della Sopravvivenza Globale, verrà eseguita l'ultima visita di follow-up di sopravvivenza per l'ultimo paziente e lo studio verrà chiuso. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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