| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mild Cognitive Impairment and Mild Dementia due to Alzheimer’s Disease |
| Deterioro cognitivo y demencia leves debidos a la enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Mild Cognitive Impairment and Mild Dementia due to Alzheimer’s Disease |
| Deterioro cognitivo y demencia leves debidos a la enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To assess the safety and tolerability of PQ912
• To evaluate the efficacy of PQ912 on working memory and attention |
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de PQ912
• Evaluar la eficacia de PQ912 sobre la memoria de trabajo y la atención |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the safety and tolerability of long-term PQ912
• To evaluate the efficacy of PQ912 on brain activity (EEG)
• To evaluate the efficacy of PQ912 on cognition
• To evaluate the efficacy of PQ912 on activities of daily living |
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad del PQ912 a largo plazo
• Evaluar la eficacia de PQ912 sobre la actividad cerebral (EEG)
• Evaluar la eficacia de PQ912 sobre la cognición
• Evaluar la eficacia de PQ912 en las actividades de la vida diaria |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated written informed consent obtained from the subject in accordance with local regulations.
2. Male or female, aged > or = 50 to < or = 80 years
3. A biomarker profile reflecting AD, according to the Alzheimer Association – National Institute on Aging (AA-NIA) Research Framework (Jenkins, Hardy, and McMurray 2002) (Jack et al. 2018) defined as follows:
c) Screening CSF sample with an Abeta42 concentration of <1000 pg/ml AND p-tau >19 pg/ml, or a ratio of p-tau/Abeta42 of > or = 0.024 as assessed by central laboratory, (Elecsys assay), OR, in case of subjects in whom CSF sampling is not feasible due to medical or technical reasons.
d) Existing Positive amyloid Positron-Emission Tomography (PET) evidence within six months of the screening visit.
4. Clinical syndrome of MCI or mild dementia according to the AA-NIA Research Framework (Jack et al. 2018)
5. A cognitive impairment in the WAIS-IV Coding Test of at least 0.5 standard deviations below the normative data
6. Meeting the completion and performance criteria for the CogState NTB.
7. Be in a stable therapeutic condition with respect to the current AD condition: either without specific current approved treatment (minimum wash-out period from a prior treatment is 10 weeks) and currently no plan to initiate currently approved treatment or being on an approved treatment for AD on a stable dose for at least 10 weeks.
8. Fluency in local language and evidence of adequate intellectual functioning in the opinion of the investigator.
9. Adequate visual and auditory abilities to perform the cognitive and functional assessments in the opinion of the investigator.
10. Outpatient with study partner capable of accompanying the subject on all applicable clinic visits.
11. The subject and study partner are likely to be able to participate in all scheduled evaluations according to country and site practices. |
1. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado obtenido del sujeto de acuerdo con las normativas locales.
2. Hombre o mujer, > o = 50 hasta < o = 80 años de edad.
3. Un perfil de biomarcadores que refleje la EA, según el marco de investigación de la Asociación de Alzheimer - Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (AA-NIA) (Jack et al. 2018) definido de la siguiente manera:
a) Muestra de LCR del periodo de selección con una concentración de Abeta42 de <1000 pg/ml Y p-tau >19 pg/ml, o una proporción de p-tau/Abeta42 de > o = 0,024 según la evaluación del laboratorio central, (ensayo Elecsys) O, en caso de sujetos en los que el muestreo de LCR no es factible debido a razones médicas o técnicas:
b) Evidencia existente de tomografía por emisión de positrones (PET) con positivo en amiloides en un plazo de seis meses antes de la visita de selección.
4. Síndrome clínico de DCL o demencia leve según el marco de investigación de la AA-NIA (Jack et al. 2018) .
5. Un deterioro cognitivo en la prueba de codificación WAIS-IV de al menos 0,5 desviaciones estándar por debajo de los datos normativos (consulte el Apéndice 3).
6. Cumplir los criterios de finalización y rendimiento de la prueba CogState NTB.
7. Estar en una condición terapéutica estable con respecto a la afección actual de la EA: ya sea sin un tratamiento específico aprobado actualmente (el período mínimo de reposo farmacológico después de un tratamiento anterior es de 10 semanas) y actualmente no está previsto iniciar el tratamiento aprobado actualmente o estar en un tratamiento aprobado para la EA con una dosis estable durante al menos 10 semanas.
8. Fluidez en el idioma local y evidencia de un funcionamiento intelectual adecuado a juicio del investigador.
9. Capacidades visuales y auditivas adecuadas para realizar las evaluaciones cognitivas y funcionales a juicio del investigador.
10. Paciente ambulatorio con acompañante del estudio capaz de acompañar al sujeto en todas las visitas clínicas aplicables.
11. Es probable que el sujeto y el acompañante de estudio puedan participar en todas las evaluaciones programadas de acuerdo con las prácticas del país y del centro. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Significant neurological or psychiatric disorders, other than AD, that may affect cognition.
2. Atypical clinical presentations of MCI due to AD or mild dementia due to AD, such as visual variant of AD (including posterior cortical atrophy), frontal variant or language variant (including logopenic aphasia).
3. Moderate and severe dementia with Mini-Mental State Examination score (MMSE) below 20.
4. History of (maximally six months from screening) or screening visit brain MRI scan indicative of any other significant abnormality, including but not limited to severe white matter hyperintensities (Fazekas score 3), history or evidence of a single prior haemorrhage >1 cm3, multiple lacunar infarcts or evidence of single prior infarct >1 cm3, evidence of cerebral contusion, encephalomalacia, aneurysms, vascular malformations, subdural hematoma, or space-occupying lesions (e.g. brain tumours).
5. Current presence of clinically important major psychiatric disorder (e.g. major depressive disorder) as defined by DSM-5 criteria, or symptom(s) (e.g. hallucinations) that could affect subject’s ability to complete study.
6. Current clinically important systemic illness likely to result in clinically relevant deterioration of subject’s condition or might affect subject’s safety during study.
7. History of clinically evident stroke.
8. History of seizures within last two years prior to screening visit.
9. Myocardial infarction within last six months prior to screening.
10. History of cancer within last two years prior to screening, with exception of any of following conditions: non-metastatic basal cell carcinoma, and squamous cell carcinoma of skin. Note: subjects can be included in study with prior history of cancer if evidence of no residual disease has been clinically confirmed within last six months before baseline.
11. History of uncontrolled hypertension (opinion of investigator) within six months prior to screening.
12. Other clinically important diseases or conditions or abnormalities of vital signs, physical examination, neurological examination, laboratory results, or electrocardiogram (ECG) examination (e.g. atrial fibrillation) that could compromise study or safety of subject.
13. Haemoglobin level less than 11 g/dL (6.8 mmol/L) at screening.
14. Clinically important infection within 30 days prior to screening e.g. chronic, persistent, or acute infection, such as bronchitis or urinary tract infection.
15. Known, untreated or insufficiently treated hypothyroidism, vitamin B12 or folate deficiency.
16. Any known hypersensitivity to investigational product PQ912 or any of excipients.
17. Severe hepatic failure (Child-Pugh C) or kidney failure (creatinine clearance (eGFR) < or = 30 mL/min/1.73m2) as estimated using MDRD method, or serum creatinine above 1.5-fold of Upper Limit of Normal (ULN) or Asparagine-Amino Transferase (AST) or Alanine-Amino Transferase (ALT) above 3 fold of ULN at screening.
18. Blood donation in 90 days prior to screening.
19. History of alcohol or drug dependence or abuse as defined by DSM-5 criteria within last two years prior to screening.
20. Claustrophobia or presence of pacemakers, aneurysm clips, artificial heart valves, ear implants, CSF shunts, or metal fragments or foreign objects in eyes, skin, or body that would contraindicate a brain MRI scan.
21. Inadequate venous access to allow multiple blood draws.
22. Personnel involved in conduct of the study.
23. Previous participation in any investigational trial within last 60 days of screening visit
24. Use of prohibited medications or of measures/ interventions
o Immunosuppressive medications within last 90 days prior to baseline
o Chemotherapeutic agents for malignancy within last year prior to baseline
o Concomitant treatment which may impair cognitive function requires a wash out phase of at least 5 half-lives of treatment prior screening (short acting hypnotics are not permitted 72 hours before EEG or cognitive testing).
o Anticoagulants within 30 days prior to screening and V8 (week 48)/ EOT. Combination of clopidogrel & carbasalate calcium or aspirin not allowed during time of lumbar puncture. Clopidogrel or aspirin alone is allowed.
Strong inhibitors or inducers of CYP2C19 (washout phase of at least two weeks before baseline).
o Substrates of CYP2C19 with narrow therapeutic margin (washout phase of at least two weeks before baseline).
o St. John’s Wort (washout phase of at least 2 weeks prior to baseline is required).
25. For women of childbearing potential:
(a) Pregnancy (i.e. positive pregnancy test at Screening) or breastfeeding
(b) Failure to agree to practice a highly effective method of contraception, from enrolment up to at least 3 months after the study end.
26. For sexually active men with female partner of childbearing potential: failure to agree to use condom from enrolment up to at least 3 months after study end. |
1. Trastornos neurológicos o psiquiátricos importantes, distintos de la EA, que pueden afectar a la cognición.
2. Cuadros clínicos atípicos de DCL por EA o demencia leve por EA, como la variante visual de la EA (incluida la atrofia cortical posterior), la variante frontal o la variante del lenguaje (incluida la afasia logopénica).
3. Demencia moderada y grave con una puntuación del miniexamen del estado mental (MMSE) por debajo de 20.
4. Antecedentes de cualquier otra anomalía significativa (como máximo seis meses antes del periodo de selección) o escáner de RM cerebral en la visita de selección indicativo de cualquier otra anomalía significativa, incluidas, entre otras, hiperintensidades graves de la materia blanca (puntuación de Fazekas 3), antecedentes o evidencia de una única hemorragia previa >1 cm3, múltiples infartos lacunares o evidencia de un único infarto previo >1 cm3, evidencia de contusión cerebral, encefalomalacia, aneurismas, malformaciones vasculares, hematoma subdural o lesiones que ocupan espacio (p. ej., tumores cerebrales).
5. Presencia actual de un trastorno psiquiátrico mayor clínicamente importante según lo definido por los criterios del DSM-5, o síntoma(s) (p. ej., alucinaciones) que puedan afectar la capacidad del sujeto para completar el estudio.
6. Enfermedad sistémica clínicamente importante actual que es probable que produzca un deterioro clínicamente relevante de la afección del sujeto o que pueda afectar a la seguridad del sujeto durante el estudio.
7. Antecedentes de accidente cerebrovascular clínicamente evidente.
8. Antecedentes de convulsiones en los últimos dos años antes de la visita de selección.
9. Infarto de miocardio en los últimos seis meses antes de la selección.
10. Antecedentes de cáncer en los últimos dos años antes de la selección, con la excepción de cualquiera de las siguientes afecciones: carcinoma de células basales no metastásico y carcinoma epidermoide.
11. Antecedentes de hipertensión no controlada (en opinión del investigador) en los seis meses anteriores a la selección.
12. Otras enfermedades o afecciones clínicamente importantes o anomalías de las constantes vitales, examen físico, examen neurológico, resultados de los análisis o ECG
(p. ej., fibrilación auricular) que puedan afectar al estudio o a la seguridad del sujeto.
13. Nivel de hemoglobina inferior a 11 g/dl (6,8 mmol/l) en la selección.
14. Infección clínicamente importante en los 30 días anteriores a la selección, p. ej., infección crónica, persistente o aguda, como bronquitis o infección del tracto urinario.
15. Hipotiroidismo diagnosticado, no tratado o insuficientemente tratado, deficiencia de vitamina B12 o folato.
16. Cualquier hipersensibilidad conocida al producto en fase de investigación PQ912 o a cualquiera de sus excipientes (sección 6.2 del protocolo del estudio).
17. Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) o insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < o = 30 ml/min/1,73 m 2 ) según lo estimado mediante el método MDRD, o creatinina sérica superior a 1,5 veces el LS) o AST o ALT superior a 3 veces el LSN en la selección.
18. Donación de sangre en los 90 días previos a la selección.
19. Antecedentes de dependencia o consumo de alcohol o drogas según lo definido por los criterios del DSM-5 en los últimos dos años antes de la selección.
20. Claustrofobia o presencia de marcapasos, pinzas ("clips") metálicas para aneurismas, válvulas cardiacas artificiales, implantes de oído, derivaciones de LCR o fragmentos de metal u objetos extraños en los ojos, la piel o el cuerpo que contraindiquen un escáner de RM cerebral.
21. Acceso venoso inadecuado para permitir múltiples extracciones de sangre.
22. Personal que participa en la realización del estudio: sujetos que son miembros del personal del centro de investigación involucrados directamente en la realización del ensayo y sus familiares, miembros del personal del centro supervisados por el Investigador o sujetos que son empleados de Vivoryon involucrados directamente en la realización del ensayo.
23. Participación previa en cualquier ensayo de investigación en los últimos 60 días antes de la visita de selección.
24. Uso de medicamentos prohibidos o de medidas/intervenciones según protocolo
25. Para mujeres en edad fértil:
(a) Embarazo (es decir, prueba de embarazo positiva en la selección) o lactancia.
(b) No aceptar la práctica de un método anticonceptivo altamente eficaz, desde la inclusión hasta al menos 3 meses después de la finalización del estudio.
26. Para hombres sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil: No aceptar el uso del condón desde la inscripción hasta al menos 3 meses después de la finalización del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• all spontaneously reported AEs, vital signs (heart rate and blood pressure), clinical laboratory tests, physical and neurological examinations.
• ECG measurements and changes on brain MRI scans as judged by the investigational site rater (Amyloid-related Imaging Abnormalities – Edema/Effusion [ARIA-E], Amyloid-related Imaging Abnormalities – Haemorrhage/Haemosiderin deposition [ARIA-H], infarcts).
• Linear change with time on working memory and attention as measured by the combined Z-score of the Detection test, Identification test and the ‘One Back’ test (attention and working memory domains) of the NTB. |
• todos los AA comunicados espontáneamente, las constantes vitales (frecuencia cardíaca y presión arterial), las pruebas de laboratorio clínico y los exámenes físicos y neurológicos.
• Las mediciones del ECG y los cambios en las resonancias magnéticas cerebrales, según el criterio del evaluador del centro de investigación (Anomalías de imagen relacionadas con el amiloide - Edema/Efusión [ARIA-E], Anomalías de imagen relacionadas con el amiloide - Hemorragia/Depósito de hemosiderina [ARIA-H], infartos).
• Cambio lineal con el tiempo en la memoria de trabajo y la atención, medido por la puntuación Z combinada de la prueba de detección, la prueba de identificación y la prueba "One Back" (dominios de atención y memoria de trabajo) del NTB. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of Treatment visit (week 48, 60, 72, 84 or 96 weeks of treatment, depending on time of randomization.) |
| Visita de fin de tratamiento (semanas 48, 60, 72, 84 o 96 de tratamiento, según el momento de la aleatorización). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline in global relative theta power in the EEG (4-8 Hz) at week 48 power.
• Linear change with time in overall cognition as measured by the CBB Z-score
• Linear change with time of overall cognition as measured by the composite Z-score of the complete NTB
• Change from baseline in daily activities as measured by A-IADL-Q total score at Week 48 and EOT |
• Cambio con respecto al valor inicial en la potencia global relativa theta (4-8 Hz) en el EEG en la semana 48
• Cambio lineal con el tiempo en la cognición general registrado mediante la prueba CBB (puntuación Z)
• Cambio lineal con el tiempo en la cognición general registrado mediante la puntuación Z compuesta de la prueba NTB completa
• Cambio con respecto al valor inicial en las actividades diarias registrado mediante la puntuación total de A-IADL-Q en la semana 48 y el FDT |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 48 and End of Treament (i.e. week 60, 72, 84 or 96 weeks of treatment, depending on time of randomization.) |
| Semana 48 y fin del tratamiento (es decir, semana 60, 72, 84 o 96 de tratamiento, según el momento de la aleatorización). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 33 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 38 |
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