| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary high risk leiomyosarcoma or Liposarcoma of
retroperitoneal space or infra-peritoneal spaces of pelvis |
| Léiomyosarcome(LMS) ou d’un liposarcome (LPS) primitif à risque élevé dans l’espace rétropéritonéal ou dans les espaces infrapéritonéaux du pelvis |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Retroperitoneal sarcoma: a sarcoma developed in the back of the belly, next to the kidneys, in a relatively “hidden” location known as the retroperitoneum. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073135 |
| E.1.2 | Term | Dedifferentiated liposarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10024189 |
| E.1.2 | Term | Leiomyosarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess whether preoperative
chemotherapy, as an adjunct to curative-intent surgery, improves the
prognosis of patients with high risk de-differentiated liposarcoma
(DDLPS) and leiomyosarcoma (LMS) as measured by disease-free
survival. |
| L’objectif principal de cette étude est d’évaluer si une chimiothérapie préopératoire, en tant que traitement néo adjuvant à une chirurgie à visée curative, améliore le pronostic des patients atteints d’un liposarcome dédifférencié (LDD) et d’un léiomyosarcome (LMS) à risque élevé, en considérant la survie sans maladie. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess whether there is a difference in the overall survival,
recurrence free survival, distant metastases free survival,
cumulative incidence of local recurrences and cumulative
incidence of distant metastases between patients undergoing
curative-intent surgery alone and those undergoing preoperative
chemotherapy followed by curative intent surgery
• To assess tumour response in patients undergoing preoperative
chemotherapy
• To assess the toxicity profile of preoperative chemotherapy given
as "neoadjuvant" treatment to curative intent surgery in patients
with high risk retroperitoneal (RPS) and of surgery alone
• To assess whether there is a difference in quality of life between
patients undergoing curative-intent surgery alone and those
undergoing preoperative chemotherapy followed by curative intent
surgery |
• Évaluer une éventuelle différence dans la survie globale, la survie sans récidive, la survie sans métastases à distance, l’incidence cumulative de récidives locales et l’incidence cumulée de métastases à distance entre les patients faisant l’objet d’une chirurgie à intention curative seule et les patients traités par une chimiothérapie préopératoire avant une chirurgie à intention curative
• Évaluer la réponse tumorale chez des patients traités par une chimiothérapie préopératoire
• Évaluer les profils de toxicité de la chimiothérapie préopératoire administrée comme traitement « néoadjuvant » à la chirurgie à visée curative chez les patients présentant un sarcome rétropéritonéal (SRP) à risque élevé, et de la chirurgie seule
• Évaluer une éventuelle différence de qualité de vie entre les patients faisant l’objet d’une chirurgie à visée curative seule et ceux traités par une chimiothérapie préopératoire suivie d’une chirurgie à visée curative
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically proven primary high risk leiomyosarcoma (LMS) or
Liposarcoma (LPS) of retroperitoneal space or infra-peritoneal
spaces of pelvis.
- LMS: * Grades 2 and 3 LMS of minimum size 5 cm
- LPS (diagnosis based on MDM2 and CDK4 expression on
IHC; additional proof of MDM2 amplification is highly
recommended but not mandatory):
* Grade 3 DDLPS OR
* Confirmed grade 2 DDLPS on biopsy only if:
FNCLCC score = 5 AND no necrosis on the biopsy but
clear necrosis on imaging. OR
* High risk gene profile as determined by the Complexity
INdex in SARComas (CINSARC-high)
• Unifocal tumour
• Resectable tumour: resectability is based on pre-operative imaging
performed within 28 days before randomization (CT-abdomen,
potentially also with MRI) and has to be defined by the local
treating sarcoma team. A patient is not considered resectable when
the expectation is that only an R2 resection is feasible.
Criteria for non-resectability are:
- Involvement of the superior mesenteric artery, aorta,
coeliac trunk and/or portal vein
- Involvement of bone
- Growth into the spinal canal
- Progression of retro-hepatic inferior vena cava
leimyosarcoma towards the right atrium
- Infiltration of multiple major organs like liver, pancreas
and or major vessels
• Patient must have radiologically measurable disease (RECIST 1.1),
as confirmed by imaging within the 28 days prior to
randomization. CT thorax abdomen pelvis with IV contrast is the
preferred imaging modality. In case of any contra-indications
(medical or regulatory), it is allowed to perform a non-contrast CT
thorax + MRI abdomen & pelvis.
• ≥ 18 years old (no upper age limit)
• WHO performance status ≤ 2
• Adequate haematological and organ function assessed within 21
days prior to randomization
• American Society of Anesthesiologist (ASA) score < 3
• Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative
serum pregnancy test within 3 days prior to randomization.
• WOCBP in both arms should use higly effective birth control
measures, during the study treatment period and for at least 6
months after the last dose of chemotherapy or date of surgery
(except for women receiving chemotherapy with ifosfamide who
should continue contraception until 1 year after last day of
treatment). A highly effective method of birth control is defined as
a method which results in a low failure rate (i.e. less than 1% per
year) when used consistently and correctly.
• For men in the experimental arm: agreement to remain abstinent
(refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive
measures, and agreement to refrain from donating sperm, as
defined below:
- With female partners of childbearing potential, men must
remain abstinent* or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of 1%
per year during the treatment period and for 6 months after the
last dose of chemotherapy. Men must refrain from donating
sperm during this same period.
- With pregnant female partners, men must remain abstinent* or
use a condom during the treatment period and for 28 days after
the last dose of chemotherapy to avoid exposing the embryo.
• Female subjects who are breast feeding should discontinue nursing
prior to the first day of study treatment and until 6 months after the
last study treatment.
• Before patient randomization, written informed consent must be
given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
• Présence établie par un examen histologique d’un léiomyosarcome(LMS) ou d’un liposarcome (LPS) primitif à risque élevé dans l’espace rétropéritonéal ou dans les espaces infrapéritonéaux du pelvis.
- LMS : *LMS de grades 2 et 3 d’une taille minimale de 5 cm
- LPS (diagnostic basé sur l’expression de MDM2 et CDK4 par immunohistochimie [IHC] ; une preuve supplémentaire de l’amplification de MDM2 est fortement recommandée mais non obligatoire) :
* LDD de grade 3 OU
*LDD de grade 2 confirmé à la biopsie uniquement si :
score FNCLCC (Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer) = 5 ET absence de nécrose à la biopsie, mais nécrose évidente à l’imagerie. OU
* Profil génique à haut risque, tel que déterminé par l’indice de complexité génomique dans les sarcomes (Complexity INdex in SARComas, CINSARC-élevé).
• Tumeur unifocale
• Tumeur résécable : la résécabilité est évaluée à partir de l’examen d’imagerie préopératoire réalisé dans les 28 jours précédant la randomisation (tomodensitométrie [TDM] de l’abdomen, éventuellement aussi IRM) et doit être définie par l’équipe locale traitant les sarcomes. Un patient n’est pas considéré comme résécable lorsque la chirurgie attendue serait une résection R2.
Les critères de non-résécabilité sont les suivants :
- Engainement ou envahissement de l’artère mésentérique supérieure, de l’aorte, du tronc cœliaque et/ou de la veine porte ;
- infiltration osseuse ;
- Extension dans le canal rachidien ;
- Extension vers l’oreillette droite (pour un LMS de la VCI rétrohépatique);
- infiltration de plusieurs organes majeurs, comme le foie ou le pancréas, et/ou des vaisseaux sanguins majeurs.
• Le patient doit avoir une maladie mesurable par une technique radiologique (RECIST 1.1), ce qui doit être confirmé par imagerie dans les 28 jours précédant la randomisation. Pour l’imagerie, on préférerait une TDM du thorax, de l’abdomen et du bassin avec produit de contraste administré en IV. En cas de contre-indications (médicales ou réglementaires), la réalisation d’une TDM sans contraste du thorax + IRM de l’abdomen et du bassin est autorisée.
• Patient âgé de ≥ 18 ans (pas de limite d’âge supérieure)
• Indice de performance de l’OMS ≤ 2
• Fonctions hématologique et organique satisfaisantes évaluées dans les 21 jours précédant la randomisation
• Score sur l’échelle de l’American Society of Anesthesiologist (ASA) < 3
• Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant la randomisation.
• Les femmes en âge de procréer dans les deux bras doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces, pendant la période de traitement de l’étude et pendant au minimum 6 mois après l’administration de la dernière dose de chimiothérapie ou après la date de l’intervention chirurgicale (sauf pour les femmes recevant une chimiothérapie contenant de l’ifosfamide qui doivent poursuivre la contraception jusqu’à 1 an après le dernier jour du traitement). Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode associée à un faible taux d’échec (c’est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu’elle est utilisée régulièrement et de façon appropriée.
• Pour les hommes dans le bras expérimental : consentement à pratiquer l’abstinence (s'abstenir de tout rapport hétérosexuel) ou à utiliser des moyens de contraception, et consentement à s’abstenir de faire un don de sperme, tel que défini ci-dessous :
- Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent rester abstinents* ou utiliser un préservatif plus une méthode de contraception supplémentaire qui, utilisés ensemble, ont un taux d’échec de 1 % par an, pendant la période de traitement et pendant 6 mois après l’administration de la dernière dose de chimiothérapie. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant cette même période.
- Les hommes dont les partenaires sont enceintes, doivent rester abstinents* ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 28 jours après l’administration de la dernière dose de chimiothérapie pour éviter l’exposition de l’embryon.
• Les patientes qui allaitent doivent interrompre cette pratique avant le premier jour de l’étude et pendant 6 mois après la dernière administration du traitement de l’étude.
• Avant la randomisation du patient, un consentement éclairé écrit doit être fourni conformément à l’ICH/aux BPC, et en accord avec les lois nationales/locales.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Sarcoma originating from bone structure, abdominal or
gynecological viscera
• Extension through the sciatic notch or across the diaphragm
• Metastatic disease
• Any previous surgery (excluding diagnostic biopsy), radiotherapy
or systemic therapy for the present tumour
• Hypersensitivity to doxorubicin, ifosfamide, dacarbazine or to any
of their metabolites or to any of their excipients
• Congestive heart failure
• Angina pectoris
• Myocardial infarction within 1 year before randomization
• Uncontrolled arterial hypertension defined as blood pressure ≥
150/100 mm Hg despite optimal medical therapy
• Uncontrolled cardiac arrhythmia
• Previous treatment with maximum cumulative doses (450mg/m²
Doxorubicin or equivalent 900mg/m² Epirubicin) of doxorubicin,
daunorubicin, epirubicin, idarubicin, and/or other anthracyclines
and anthracenediones
• Active and uncontrolled infections
• Vaccination with live vaccines within 30 days prior to study entry
• Inflammation of the urinary bladder (interstitial cystitis) and/or
obstructions of the urine flow.
• Other invasive malignancy within 5 years, with the exception of
adequately treated non-melanoma skin cancer, localized cervical
cancer, localized and Gleason ≤ 6 prostate cancer.
• Uncontrolled severe illness, infection,medical condition (including
uncontrolled diabetes), other than the primary LPS or LMS of the
retroperitoneum.
• Female patients who are pregnant or breastfeeding or female and
male pateints of reproductive potential who are not willing to
employ effective birth control method.
• Any psychological, familial, sociological or geographical
condition potentially hampering compliance with the study
protocol and follow-up schedule; those conditions should be
discussed with the patient before randomization in the trial
• Known contraindication to imaging tracer and to MRI |
• Sarcome prenant son origine dans l’os, les viscères abdominaux ou gynécologiques
• Extension dans l’échancrure sciatique ou à travers le diaphragme
• Maladie métastatique
• Toute intervention chirurgicale antérieure sur la tumeur (sauf une biopsie diagnostique), ou toute radiothérapie ou traitement systémique sur la tumeur actuelle
• Hypersensibilité à la doxorubicine, à l’ifosfamide, à la dacarbazine, à l’un de leurs métabolites ou à l’un de leurs excipients
• Insuffisance cardiaque congestive
• Angine de poitrine
• Infarctus du myocarde au cours de l’année précédant la randomisation
• Hypertension artérielle non contrôlée, définie par une tension artérielle ≥ 150/100 mmHg malgré un traitement médical optimal
• Arythmie cardiaque non contrôlée
• Traitement antérieur avec des doses cumulées maximales (450 mg/m² de doxorubicine ou équivalent en épirubicine900 mg/m²) de doxorubicine, de daunorubicine, d’épirubicine, d’idarubicine, et/ou d’autres anthracyclines et anthracènediones
• Infections actives et non contrôlées
• Vaccination avec des vaccins vivants dans les 30 jours précédant l’inclusion à l’étude
• Inflammation de la vessie (cystite interstitielle) et/ou toute obstruction du débit urinaire
• Autre tumeur maligne invasive dans les 5 ans, à l’exception d’un cancer de la peau non-mélanique adéquatement traité, d’un cancer du col de l’utérus localisé, ou d’un cancer de la prostate localisé et avec un score de Gleason ≤ 6
• Maladie grave, infection ou affection médicale non contrôlée (y compris un diabète non contrôlé) autre que le LPS ou le LMS du rétropéritoine
• Patientes qui sont enceintes ou qui allaitent, ou patients des deux sexes aptes à procréer et refusant d’utiliser une méthode de contraception efficace
• Toute circonstance psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver l’observance du protocole de l’étude et du programme de suivi ; ces circonstances doivent faire l’objet d’une discussion avec le patient avant la randomisation dans l’essai
• Contre-indication connue au traceur d’imagerie et à l’IRM
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Disease free survival (which includes as events: distant
progression on neoadjuvant treatment, local progression if not
followed by R0/R1 surgery, non-operable tumours, local
recurrence and/or distant metastases, R2 and death) |
| Survie sans maladie (où sont considérés comme événements les phénomènes suivants : progression à distance sous traitement néoadjuvant, progression locale si elle n’est pas suivie d’une chirurgie R0/R1, tumeurs non opérables, récurrence locale et/ou métastases à distance, R2, et décès). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease free survival will be evaluated 4 years after FPI (first interim look for futility), 5 years after FPI (second interim look for futility) and 7 years after FPI (final analysis) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall survival
• Recurrence free survival
• Distant metastases free survival
• Cumulative incidence of local recurrences
• Cumulative incidence of distant metastases
• Radiological response to neoadjuvant chemotherapy according
to RECIST
• Radiological response to neoadjuvant chemotherapy according
to CHOI
• Pathological response
• Safety and toxicity of neoadjuvant chemotherapy
• Perioperative complications
• Late complications
• Health-Related Quality of life (EORTC QLQ-C30 + Item list
from QLQ-STO22) |
• Survie globale
• Survie sans récidive
• Survie sans métastases distantes
• Incidence cumulative de récidives locales
• Incidence cumulée de métastases à distance au cours du temps
• Réponse radiologique à la chimiothérapie néoadjuvante, selon les critères RECIST
• Réponse radiologique à la chimiothérapie néoadjuvante, selon CHOI
• Réponse pathologique
• Sécurité d’emploi et toxicité de la chimiothérapie néoadjuvante
• Complications périopératoires
• Complications tardives
• Qualité de vie liée à la santé (questionnaire EORTC QLQ-C30 + liste d’items du questionnaire QLQ-STO22)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary endpoints will be evaluated at time of the final primary endpoint analysis: 7 years after FPI. A long term overall survival analysis will also be performed at later timepoint after EoT. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Cyprus |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
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