| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary high risk leiomyosarcoma or Liposarcoma of retroperitoneal space or infra-peritoneal spaces of pelvis |
| Leiomiosarcoma o liposarcoma primitivo ad alto rischio dello spazio retroperitoneale o degli spazi infra-peritoneali della pelvi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Retroperitoneal sarcoma: a sarcoma developed in the back of the belly, next to the kidneys, in a relatively “hidden” location known as the retroperitoneum |
| Sarcoma retroperitoneale: un sarcoma si è sviluppato nella parte posteriore dell’addome, accanto ai reni, in una sede relativamente “nascosta” nota come retroperitoneo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess whether preoperative chemotherapy, as an adjunct to curative-intent surgery, improves the prognosis of patients with high risk de-differentiated liposarcoma (DDLPS) and leiomyosarcoma (LMS) as measured by disease-free survival. |
| L’obiettivo primario di questo studio è valutare se la chemioterapia preoperatoria, in aggiunta all’intervento chirurgico con intento curativo, migliora la sopravvivenza libera da malattia dei pazienti con liposarcoma dedifferenziato (DDLPS) ad alto rischio e leiomiosarcoma (LMS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess whether there is a difference in the overall survival, recurrence free survival, distant metastases free survival, cumulative incidence of local recurrences and cumulative incidence of distant metastases between patients undergoing curative-intent surgery alone and those undergoing preoperative chemotherapy followed by curative intent surgery
• To assess tumour response in patients undergoing preoperative chemotherapy
• To assess the toxicity profile of preoperative chemotherapy given as "neoadjuvant" treatment to curative intent surgery in patients with high risk retroperitoneal (RPS) and of surgery alone
• To assess whether there is a difference in quality of life between patients undergoing curative-intent surgery alone and those undergoing preoperative chemotherapy followed by curative intent surgery |
• Valutare se vi sono differenze in sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da recidiva, sopravvivenza libera da metastasi a distanza, incidenza cumulativa di recidive locali e incidenza cumulativa di metastasi a distanza, tra i pazienti sottoposti al solo intervento chirurgico con intento curativo e quelli sottoposti a chemioterapia preoperatoria seguita da intervento chirurgico con intento curativo
• Valutare la risposta del tumore nei pazienti sottoposti a chemioterapia preoperatoria
• Valutare il profilo di tossicità della chemioterapia preoperatoria somministrata come trattamento “neoadiuvante” all’intervento chirurgico con intento curativo rispetto al solo intervento chirurgico
• Valutare se vi è differenza nella qualità della vita tra i pazienti sottoposti al solo intervento chirurgico con intento curativo e quelli sottoposti a chemioterapia preoperatoria seguita da intervento chirurgico con intento curativo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically proven primary high risk leiomyosarcoma (LMS) or Liposarcoma (LPS) of retroperitoneal space or infra-peritoneal spaces of pelvis.
- LMS: * Grades 2 and 3 LMS of minimum size 5 cm
- LPS (diagnosis based on MDM2 and CDK4 expression on IHC; additional proof of MDM2 amplification is highly recommended but not mandatory):
* Grade 3 DDLPS OR
* Confirmed grade 2 DDLPS on biopsy only if: FNCLCC score = 5 AND no necrosis on the biopsy but clear necrosis on imaging. OR
* High risk gene profile as determined by the Complexity INdex in SARComas (CINSARC-high)
• Unifocal tumour
• Resectable tumour: resectability is based on pre-operative imaging performed within 28 days before randomization (CT-abdomen, potentially also with MRI) and has to be defined by the local treating sarcoma team. A patient is not considered resectable when the expectation is that only an R2 resection is feasible.
Criteria for non-resectability are:
- Involvement of the superior mesenteric artery, aorta, coeliac trunk and/or portal vein
- Involvement of bone
- Growth into the spinal canal
- Progression of retro-hepatic inferior vena cava leimyosarcoma towards the right atrium
- Infiltration of multiple major organs like liver, pancreas and or major vessels
• Patient must have radiologically measurable disease (RECIST 1.1), as confirmed by imaging within the 28 days prior to randomization. CT thorax abdomen pelvis with IV contrast is the preferred imaging modality. In case of any contra-indications (medical or regulatory), it is allowed to perform a non-contrast CT thorax + MRI abdomen & pelvis.
• = 18 years old (no upper age limit)
• WHO performance status = 2
• Adequate haematological and organ function assessed within 21 days prior to randomization
• ASA score < 3
• Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test within 3 days prior to randomization.
• WOCBP in both arms should use higly effective birth control measures, during the study treatment period and for at least 6 months after the last dose of chemotherapy or date of surgery (except for women receiving chemotherapy with ifosfamide who should continue contraception until 1 year after last day of treatment). A highly effective method of birth control is defined as a method which results in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly.
• For men in the experimental arm: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm, as defined below:
- With female partners of childbearing potential, men must remain abstinent* or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of 1% per year during the treatment period and for 6 months after the last dose of chemotherapy. Men must refrain from donating sperm during this same period.
- With pregnant female partners, men must remain abstinent* or use a condom during the treatment period and for 28 days after the last dose of chemotherapy to avoid exposing the embryo.
• Female subjects who are breast feeding should discontinue nursing prior to the first day of study treatment and until 6 months after the last study treatment.
• Before patient randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
• Leiomiosarcoma (LMS) o liposarcoma (LPS) primitivo ad alto rischio istologicamente accertato dello spazio retroperitoneale o degli spazi infra-peritoneali della pelvi
- LMS di grado 2 e 3, di dimensione minima pari a 5 cm
- LPS (diagnosi in base all’espressione immuoistochimica di MDM2 e CDK4; il test supplementare dell’amplificazione di MDM2 è fortemente raccomandata, ma non obbligatoria):
* LPS dedifferenziato di grado 3 OPPURE
* LPS dedifferenziato di grado 2 sulla biopsia solo se: punteggio nel sistema della FNCLCC = 5 e assenza di necrosi nella biopsia, ma necrosi chiara nella diagnostica per immagini. OPPURE
* Profilo genetico ad alto rischio, come stabilito dal punteggio del CINSARC-alto
• Tumore unifocale
• Tumore resecabile: la resecabilità si basa su esami di diagnostica per immagini preoperatori eseguiti nei 28 giorni che precedono la randomizzazione (TAC-addome-pelvi mdc, o RMN addome-pelvi mdc) e deve essere confermata dal chirurgo specialista sulla patologia del centro partecipante allo studio. Un/una paziente è considerato/a non operabile quando si prevede che sia fattibile solo una resezione incompleta (R2)
I criteri di inoperabilità sono:
- Coinvolgimento di arteria mesenterica superiore, aorta, tronco celiaco e/o vena porta
- Coinvolgimento osseo
- Crescita nel canale vertebrale
- Progressione del leiomiosarcoma retro-epatico della vena cava inferiore verso l’atrio destro
- Infiltrazione di molteplici organi principali come fegato, pancreas e/o vasi maggiori
• Tumore radiologicamente misurabile (RECIST 1.1), come confermato da esame diagnostico per immagini nei 28 giorni che precedono la randomizzazione. La TAC torace-addome-pelvi con mezzo di contrasto per via endovenosa è la modalità di diagnostica per immagini preferita. In caso di eventuali controindicazioni (regolatorie o mediche), è consentito eseguire una TAC senza mezzo di contrasto del torace + RM di addome-pelvi mdc
• = 18 anni (nessun limite massimo di età)
• Performance Status OMS = 2
• Adeguata funzione ematologica e d’organo valutata nei 21 giorni che precedono la randomizzazione
• Punteggio dell’ASA < 3
• WOCBP devono risultare negative al test di gravidanza sul siero nei 3 giorni prima della randomizzazione
• Le WOCBP in entrambi i bracci devono adottare misure altamente efficaci di controllo delle nascite, durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia o la data di intervento chirurgico (fatta eccezione per le donne che ricevono la chemioterapia con ifosfamide che devono proseguire la contraccezione fino a 1 anno dopo l’ultimo giorno di trattamento). È definito altamente efficace un metodo contraccettivo che comporti un basso tasso d’insuccesso (ovvero inferiore all’1% all’anno) se utilizzato regolarmente e correttamente
• Per gli uomini nel braccio sperimentale: consenso all’astinenza prolungata (evitare rapporti eterosessuali) o all’uso di misure contraccettive, e consenso all’astensione dalla donazione di sperma, come definito di seguito:
- Con le compagne potenzialmente fertili, gli uomini devono rimanere in astinenza* o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo supplementare che, complessivamente, presentino un tasso di insuccesso dell’1% all’anno, durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia. Gli uomini devono astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo
- Con le compagne in gravidanza, gli uomini devono rimanere in astinenza* o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per 28 giorni dopo l’ultima dose di chemioterapia, al fine di evitare di esporre l’embrione
• I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l’allattamento prima del primo giorno di trattamento dello studio e fino a 6 mesi dopo l’ultimo trattamento dello studio
• Prima della randomizzazione, il paziente deve fornire consenso informato scritto secondo le ICH/GCP e i regolamenti nazionali/locali |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Sarcoma originating from bone structure, abdominal or gynecological viscera
• Extension through the sciatic notch or across the diaphragm
• Metastatic disease
• Any previous surgery (excluding diagnostic biopsy), radiotherapy or systemic therapy for the present tumour
• Hypersensitivity to doxorubicin, ifosfamide, dacarbazine or to any of their metabolites or to any of their excipients
• Congestive heart failure
• Angina pectoris
• Myocardial infarction within 1 year before randomization
• Uncontrolled arterial hypertension defined as blood pressure = 150/100 mm Hg despite optimal medical therapy
• Uncontrolled cardiac arrhythmia
• Previous treatment with maximum cumulative doses (450mg/m² Doxorubicin or equivalent 900mg/m² Epirubicin) of doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, and/or other anthracyclines and anthracenediones
• Active and uncontrolled infections
• Vaccination with live vaccines within 30 days prior to study entry
• Inflammation of the urinary bladder (interstitial cystitis) and/or obstructions of the urine flow.
• Other invasive malignancy within 5 years, with the exception of adequately treated non-melanoma skin cancer, localized cervical cancer, localized and Gleason = 6 prostate cancer.
• Uncontrolled severe illness, infection,medical condition (including uncontrolled diabetes), other than the primary LPS or LMS of the retroperitoneum.
• Female patients who are pregnant or breastfeeding or female and male pateints of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control method.
• Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before randomization in the trial
• Known contraindication to imaging tracer and to MRI |
• Sarcoma con origine da una struttura ossea, da un viscerie addominale o ginecologico
• Estensione attraverso il forame ischiatico o attraverso il diaframma
• Malattia metastatica
• Qualsiasi intervento chirurgico (ad esclusione della biopsia diagnostica), radioterapia o terapia sistemica precedenti per il tumore in corso
• Ipersensibilità accertata a doxorubicina, ifosfamide, dacarbazina o a uno qualsiasi dei loro metaboliti o a uno qualsiasi dei loro eccipienti
• Insufficienza cardiaca congestizia
• Angina pectoris
• Infarto miocardico entro 1 anno prima della randomizzazione
• Ipertensione arteriosa non controllata, definita come pressione sanguigna =150/100 mm Hg malgrado una terapia medica ottimale
• Aritmia cardiaca non controllata
• Precedente trattamento con dosi cumulative massime (doxorubicina 450 mg/m² o trattamento equivalente con epirubicina 900 mg/m²) di doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, e/o altre antracicline e antracenedioni
• Infezioni attive e non controllate
• Vaccinazione con vaccini vivi nei 30 giorni precedenti l’ingresso nello studio
• Infiammazione della vescica urinaria (cistite interstiziale) e/o ostruzioni del flusso di urina.
• Altra malignità invasiva entro 5 anni, ad eccezione di tumore cutaneo diverso dal melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice localizzato, carcinoma prostatico localizzato e con punteggio di Gleason = 6.
• Malattia grave non controllata, infezione, patologia medica (tra cui diabete non controllato), diversa da LPS o LMS primari del retroperineo.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile e femminile potenzialmente fertili che non sono disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite efficace.
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che costituisca un potenziale ostacolo all’adesione al protocollo dello studio e al programma di follow-up; tali condizioni devono essere discusse con il/la paziente prima della randomizzazione nella sperimentazione
• Controindicazione nota al mezzo di contrasto per gli esami di diagnostica per immagini e alla risonanza magnetica |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Disease free survival (which includes as events: distant progression on neoadjuvant treatment, local progression if not followed by R0/R1 surgery, non-operable tumours, local recurrence and/or distant metastases, R2 and death) |
| Sopravvivenza libera da malattia (che include come eventi: progressione a distanza durante il trattamento neoadiuvante, progressione locale durante il trattamento neoadiuvante se non seguita da intervento chirurgico macroscopicamente completo [R0/R1], chirurgia macroscopicamente incompleta [R2], riscontro di tumore inoperabile, recidiva locale e/o metastasi a distanza dopo intervento chirurtico e decesso) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease free survival will be evaluated 4 years after FPI (first interim look for futility), 5 years after FPI (second interim look for futility) and 7 years after FPI (final analysis) |
| Sopravvivenza libera da malattia sarà valutato 4 anni dopo arruolamento del primo paziente (first interim look for futility), 5 anni dopo arruolamento del primo paziente (second interim look for futility) e 7 anni dopo arruolamento del primo paziente (analisi finale) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall survival
• Recurrence free survival
• Distant metastases free survival
• Cumulative incidence of local recurrences
• Cumulative incidence of distant metastases
• Radiological response to neoadjuvant chemotherapy according to RECIST
• Radiological response to neoadjuvant chemotherapy according to CHOI
• Pathological response
• Safety and toxicity of neoadjuvant chemotherapy
• Perioperative complications
• Late complications
• Health-Related Quality of life (EORTC QLQ-C30 + Item list from QLQ-STO22) |
• Sopravvivenza complessiva
• Sopravvivenza libera da recidiva locale
• Sopravvivenza libera da metastasi a distanza
• Incidenza cumulativa di recidive locali
• Incidenza cumulativa di metastasi a distanza
• Risposta radiologica alla chemioterapia neoadiuvante in base ai criteri RECIST
• Risposta radiologica alla chemioterapia neoadiuvante in base ai criteri di Choi
• Risposta patologica
• Sicurezza e tossicità della chemioterapia neoadiuvante
• Complicanze perioperatorie
• Complicanze tardive
• Qualità della vita correlata alla salute (questionario dell’Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro [EORTC] a 30 voci sulla qualità della vita [QLQ-C30] + elenco dal modulo a 22 voci specifico per il tumore gastrico [QLQ-STO22]) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary endpoints will be evaluated at time of the final primary endpoint analysis: 7 years after FPI. A long term overall survival analysis will also be performed at later timepoint after EoT. |
| Gli endpoint secondari saranno valutati al momento dell'analisi finale dell'endpoint primario: 7 anni dopo arruolamento del primo paziente. Un'analisi di sopravvivenza complessiva a lungo termine verrà eseguita anche in un momento successivo dopo fine dello studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Solo intervento chirurgico |
| Surgery alone |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Cyprus |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
La fine dello studio si verifica quando tutti i seguenti criteri sono stati soddisfatti:
1. Trenta giorni dopo la fine del trattamento di tutti i pazienti in base al protocollo
2. La sperimentazione è matura per l'analisi dell'endpoint primario come definito nel protocollo
3. Il database è stato completamente pulito e congelato per questa analisi |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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