| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary high risk leiomyosarcoma or Liposarcoma of
retroperitoneal space or infra-peritoneal spaces of pelvis |
| primárne vysoko rizikový leiomyosarkóm alebo liposarkóm retroperitoneálneho priestoru alebo infraperitoneálneho priestoru panvy |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Retroperitoneal sarcoma: a sarcoma developed in the back of the belly, next to the kidneys, in a relatively “hidden” location known as the retroperitoneum. |
| Sarkóm sa vyvinul v zadnej časti brucha, vedľa obličiek, na relatívne „skrytom“ mieste známom ako retroperitoneum, a preto sa nazýva retroperitoneálny sarkóm |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073135 |
| E.1.2 | Term | Dedifferentiated liposarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10024189 |
| E.1.2 | Term | Leiomyosarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess whether preoperative
chemotherapy, as an adjunct to curative-intent surgery, improves the
prognosis of patients with high risk de-differentiated liposarcoma
(DDLPS) and leiomyosarcoma (LMS) as measured by disease-free
survival. |
Primárnym cieľom tohto skúšania je zhodnotiť, či predoperačná
chemoterapia ako doplnok k liečebnému zákroku zlepšuje prognózu
pacientov s vysoko rizikovým diverzifikovaným liposarkómom
(DDLPS) a leiomyosarkómom (LMS) podľa hodnotenia na základe
prežívania bez ochorenia. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess whether there is a difference in the overall survival,
recurrence free survival, distant metastases free survival,
cumulative incidence of local recurrences and cumulative
incidence of distant metastases between patients undergoing
curative-intent surgery alone and those undergoing preoperative
chemotherapy followed by curative intent surgery
• To assess tumour response in patients undergoing preoperative
chemotherapy
• To assess the toxicity profile of preoperative chemotherapy given
as "neoadjuvant" treatment to curative intent surgery in patients
with high risk retroperitoneal (RPS) and of surgery alone
• To assess whether there is a difference in quality of life between
patients undergoing curative-intent surgery alone and those
undergoing preoperative chemotherapy followed by curative intent
surgery |
- zhodnotiť, či existuje rozdiel v celkovom prežívaní, prežívaní bez recidívy, prežívaní bez vzdialených metastáz, kumulatívnom výskyte lokálnych recidív a kumulatívnom výskyte vzdialených metastáz medzi pacientmi podstupujúcimi výlučne liečebný chirurgický zákrok a pacientmi podstupujúcimi predoperačnú
chemoterapiu, po ktorej nasleduje liečebný chirurgický zákrok;
- zhodnotiť odpoveď nádoru u pacientov podstupujúcich predoperačnú chemoterapiu;
- zhodnotiť profil toxicity predoperačnej chemoterapie podávanej ako neoadjuvantná liečba pred liečebným chirurgickým zákrokom u pacientov s vysoko rizikovým retroperitoneálnym sarkómom (RPS) a samostatného chirurgického zákroku;
- zhodnotiť, či existuje rozdiel v kvalite života medzi pacientmi podstupujúcimi samotný liečebný chirurgický zákrok a pacientmi podstupujúcimi predoperačnú chemoterapiu, po ktorej nasleduje chirurgický zákrok. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically proven primary high risk leiomyosarcoma (LMS) or
Liposarcoma (LPS) of retroperitoneal space or infra-peritoneal
spaces of pelvis.
- LMS: Any grade and size > 5 cm
- LPS (diagnosis based on MDM2 and CDK4 expression on
IHC; additional proof of MDM2 amplification is highly
recommended but not mandatory):
* Grade 3 DDLPS OR
* Confirmed grade 2 DDLPS on biopsy only if:
FNCLCC score = 5 AND clear necrosis on imaging (whether or not present on the biopsy. OR
* High risk gene profile as determined by the Complexity
INdex in SARComas (CINSARC-high)
• Unifocal tumour
• Resectable tumour: resectability is based on pre-operative imaging
performed within 28 days before randomization (CT-abdomen,
potentially also with MRI) and has to be defined by the local
treating sarcoma team. A patient is not considered resectable when
the expectation is that only an R2 resection is feasible.
Criteria for non-resectability are:
- Involvement of the superior mesenteric artery, aorta,
coeliac trunk and/or portal vein
- Involvement of bone
- Growth into the spinal canal
- Progression of retro-hepatic inferior vena cava
leimyosarcoma towards the right atrium
- Infiltration of multiple major organs like liver, pancreas
and or major vessels
• Patient must have radiologically measurable disease (RECIST 1.1),
as confirmed by imaging within the 28 days prior to
randomization. CT thorax abdomen pelvis with IV contrast is the
preferred imaging modality. In case of any contra-indications
(medical or regulatory), it is allowed to perform a non-contrast CT
thorax + MRI abdomen & pelvis.
• ≥ 18 years old (no upper age limit)
• WHO performance status ≤ 2
• Adequate haematological and organ function assessed within 21
days prior to randomization
• American Society of Anesthesiologist (ASA) score < 3
• Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative
serum pregnancy test within 3 days prior to randomization.
• WOCBP in both arms should use higly effective birth control
measures, during the study treatment period and for at least 6
months after the last dose of chemotherapy or date of surgery
(except for women receiving chemotherapy with ifosfamide who
should continue contraception until 1 year after last day of
treatment). A highly effective method of birth control is defined as
a method which results in a low failure rate (i.e. less than 1% per
year) when used consistently and correctly.
• For men in the experimental arm: agreement to remain abstinent
(refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive
measures, and agreement to refrain from donating sperm
• Female subjects who are breast feeding should discontinue nursing
prior to the first day of study treatment and until 6 months after the
last study treatment.
• Before patient randomization, written informed consent must be
given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
histologicky dokázaný primárne vysoko rizikový leiomyosarkóm (LMS) alebo liposarkóm (LPS) retroperitoneálneho priestoru alebo infraperitoneálneho priestoru panvy;
LMS:
- LMS 2. a 3. stupňa s minimálnou veľkosťou 5 cm;
LPS (diagnóza založená na expresii MDM2 a CDK4 na IHC; dôrazne sa odporúča ďalší dôkaz amplifikácie MDM2, ktorý však nie je povinný):
- DDLPS 3. stupňa ALEBO
- biopsiou potvrdený DDLPS 2. stupňa, iba ak: skóre FNCLCC = 5 a zreteľná nekróza na zobrazovacom vyšetrení (bez ohľadu na prítomnosť/neprítomnosť v biopsii).
ALEBO
vysoko rizikový génový profil určený indexom komplexnosti v prípade sarkómov (vysoký CINSARC);
unifokálny nádor;
resekovateľný nádor: resekovateľnosť je založená na predoperačnom snímaní uskutočnenom do 28 dní pred randomizáciou (CT brucha, prípadne aj s NMR) a musí byť definovaná miestnym tímom na liečbu sarkómu. Pacient sa nepovažuje za pacienta, u ktorého možno vykonať resekciu, ak sa predpokladá, že je možná iba resekcia R2 Kritériá pre neresekovateľnosť sú:
zapojenie vyššej mezenterickej artérie, aorty, truncus coeliacus a/alebo portálnej žily,
zapojenie kosti,
rast do miechového kanála,
progresia retrohepatálneho leimyosarkómu inferiórnej vena cava smerom do pravej predsiene,
infiltrácia viacerých hlavných orgánov, ako sú pečeň, pankreas a/alebo hlavné cievy;
pacient musí mať rádiologicky merateľné ochorenie (RECIST 1.1), čo sa potvrdí zobrazením do 28 dní pred randomizáciou. CT vyšetrenie hrudníka, brucha a panvy s intravenóznou kontrastnou látkou je preferovanou zobrazovacou modalitou. V prípade akýchkoľvek kontraindikácií (lekárskych alebo regulačných) je povolené vykonať vyšetrenie CT hrudníka bez kontrastnej látky a NMR brucha a panvy;
Odber vzoriek nádorového tkaniva a krvi za účelomkontroly patológie v centrále a translačného výskumu je povinný.Ak nádorové tkanivo nie je k dispozícii a / alebo pacient s tým nesúhlasí, pacient nebude mať nárok na toto skúšanie.
≥ 18 rokov (bez hornej vekovej hranice);
stav výkonnosti ≤ 2 podľa WHO;
adekvátne hodnotenie krvi a funkcie orgánov vykonané do 21 dní pred randomizáciou;
skóre American Society of Anesthesiologist (ASA) < 3;
ženy v plodnom veku musia mať negatívny tehotenský test zo séra do 3 dní pred randomizáciou.
Poznámka: Žena sa považuje za plodnú, ak má menštruáciu. Zostáva v plodnom veku, kým sa nestane postmenopauzálnou alebo trvalo sterilnou.
Medzi permanentné sterilizačné metódy patrí hysterektómia, bilaterálna salpingektómia a bilaterálna ooforektómia.
Postmenopauzálny stav je definovaný ako stav bez menštruácie počas 12 mesiacov bez alternatívnej zdravotnej príčiny. Vysoká hladina folikulov stimulujúceho hormónu (FSH) v postmenopauzálnom rozmedzí sa môže použiť na potvrdenie postmenopauzálneho stavu u žien, ktoré nepoužívajú hormonálnu antikoncepciu ani hormonálnu substitučnú liečbu. V prípade, že sa 12 po sebe nasledujúcich mesiacov nevyskytne žiadna menštruácia, je však jedno meranie FSH nedostatočné;
ženy v plodnom veku v obidvoch ramenách by mali používať vysoko účinné antikoncepčné metódy počas obdobia skúšanej liečby a najmenej 6 mesiacov po poslednej dávke chemoterapie alebo dni chirurgického zákroku (s výnimkou žien, ktoré dostávajú chemoterapiu ifosfamidom a ktoré majú pokračovať v používaní antikoncepcie až 1 rok po poslednom dni liečby). Vysoko účinná
metóda antikoncepcie je definovaná ako metóda, ktorá pri dôslednom a správnom používaní vedie k nízkej miere zlyhania (t. j. menej ako 1 % ročne).
pre mužov v experimentálnom ramene: súhlas s tým, že sa budú zdržiavať styku (upustia od heterosexuálneho pohlavného styku) alebo použijú antikoncepčné metódy a súhlas s tým, že nedarujú spermie.
dojčiace účastníčky by mali dojčenie prerušiť pred prvým dňom skúšanej liečby a 6 mesiacov po poslednej skúšanej liečbe;
pred randomizáciou pacienta sa musí poskytnúť písomný informovaný súhlas podľa ICH/GCP (správnej klinickej praxe medzinárodnej konferencie o harmonizácii) a vnútroštátnych/miestnych predpisov.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Sarcoma originating from bone structure, abdominal or
gynecological viscera
• Extension through the sciatic notch or across the diaphragm
• Metastatic disease
• Any previous surgery (excluding diagnostic biopsy), radiotherapy
or systemic therapy for the present tumour
• Hypersensitivity to doxorubicin, ifosfamide, dacarbazine or to any
of their metabolites or to any of their excipients
• Congestive heart failure
• Angina pectoris
• Myocardial infarction within 1 year before randomization
• Uncontrolled arterial hypertension defined as blood pressure ≥
150/100 mm Hg despite optimal medical therapy
• Uncontrolled cardiac arrhythmia
• Previous treatment with maximum cumulative doses (450mg/m²
Doxorubicin or equivalent 900mg/m² Epirubicin) of doxorubicin,
daunorubicin, epirubicin, idarubicin, and/or other anthracyclines
and anthracenediones
• Active and uncontrolled infections
• Vaccination with live vaccines within 30 days prior to study entry
• Inflammation of the urinary bladder (interstitial cystitis) and/or
obstructions of the urine flow.
• Other invasive malignancy within 5 years, with the exception of
adequately treated non-melanoma skin cancer, localized cervical
cancer, localized and Gleason ≤ 6 prostate cancer.
• Uncontrolled severe illness, infection,medical condition (including
uncontrolled diabetes), other than the primary LPS or LMS of the
retroperitoneum.
• Female patients who are pregnant or breastfeeding or female and
male patients of reproductive potential who are not willing to
employ effective birth control method.
• Any psychological, familial, sociological or geographical
condition potentially hampering compliance with the study
protocol and follow-up schedule; those conditions should be
discussed with the patient before randomization in the trial
• Known contraindication to imaging tracer and to MRI |
sarkóm s pôvodom v kostnej štruktúre, brušných alebo gynekologických vnútornostiach;
rozšírenie cez sciatický zárez alebo cez bránicu;
metastatické ochorenie;
akýkoľvek predchádzajúci chirurgický zákrok (okrem diagnostickej biopsie), rádioterapia alebo systémová liečba súčasného nádoru;
precitlivenosť na doxorubicín, ifosfamid, dakarbazín alebo na niektorý z ich metabolitov alebo na niektorú z pomocných látok;
kongestívne srdcové zlyhávanie;
angína pectoris;
infarkt myokardu do 1 roka pred randomizáciou;
nekontrolovaný arteriálny vysoký tlak definovaný ako krvný tlak ≥ 150/100 mm Hg napriek optimálnej medikamentóznej liečbe;
nekontrolovaná srdcová arytmia;
predchádzajúca liečba maximálnymi kumulatívnymi dávkami (450 mg/m² doxorubicínu alebo ekvivalentného 900 mg/m² epirubicínu) doxorubicínu, daunorubicínu, epirubicínu, idarubicínu a/alebo iných antracyklínov a antracéndiónov;
aktívne a nekontrolované infekcie;
očkovanie živými vakcínami do 30 dní pred zaradením do skúšania;
zápal močového mechúra (intersticiálna cystitída) a/alebo obštrukcie v prietoku moču;
iná invazívna malignita do 5 rokov s výnimkou primerane liečeného nemelanómového karcinómu kože, lokalizovaného karcinómu krčka maternice, lokalizovanej rakoviny prostaty s Gleasonovým skóre ≤ 6;
nekontrolované závažné ochorenie, infekcia, zdravotný stav (vrátane nekontrolovaného diabetu), iné ako primárne LPS alebo LMS retroperitonea;
tehotné alebo dojčiace pacientky alebo pacientky v plodnom veku, ktoré nie sú ochotné používať účinnú metódu antikoncepcie;
akýkoľvek psychologický, rodinný, sociologický alebo geografický stav, ktorý by mohol brániť v dodržiavaní požiadaviek protokolu skúšania a harmonogramu ďalšieho sledovania. Tieto stavy sa musia pred randomizáciou do skúšania prekonzultovať s pacientom;
známe kontraindikácie pre zobrazovacie indikátory a NMR. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Disease free survival (which includes as events: distant
progression on neoadjuvant treatment, local progression if not
followed by R0/R1 surgery, non-operable tumours, local
recurrence and/or distant metastases, R2 and death) |
prežívanie bez ochorenia, ktoré zahŕňa nasledujúce udalosti:
vzdialenú progresiu pri neoadjuvantnej liečbe, lokálnu
progresiu, ak po nej nenasleduje chirurgický zákrok R0/R1,
neoperabilné nádory, lokálna recidíva a/alebo vzdialené
metastázy, R2 a smrť. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease free survival will be evaluated 4 years after FPI (first interim look for futility), 5 years after FPI (second interim look for futility) and 7 years after FPI (final analysis) |
| 4 roky po prvom pacientovi v (prvý dočasný pohľad na márnosť), 5 rokov po prvom pacientovi v (druhý dočasný pohľad na márnosť) a 7 rokov po prvom pacientovi v (konečná analýza) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall survival
• Recurrence free survival
• Distant metastases free survival
• Cumulative incidence of local recurrences
• Cumulative incidence of distant metastases
• Radiological response to neoadjuvant chemotherapy according
to RECIST
• Radiological response to neoadjuvant chemotherapy according
to CHOI
• Pathological response
• Safety and toxicity of neoadjuvant chemotherapy
• Perioperative complications
• Late complications
• Health-Related Quality of life (EORTC QLQ-C30 + Item list
from QLQ-STO22) |
celkové prežívanie,
prežívanie bez recidívy,
prežívanie bez vzdialených metastáz,
kumulatívny výskyt lokálnych recidív,
kumulatívny výskyt vzdialených metastáz,
rádiologicky potvrdená odpoveď na neoadjuvantnú
chemoterapiu podľa RECIST,
rádiologicky potvrdená odpoveď na neoadjuvantnú
chemoterapiu podľa CHOI,
patologická odpoveď,
bezpečnosť a toxicita neoadjuvantnej chemoterapie,
perioperačné komplikácie,
oneskorené komplikácie,
kvalita života súvisiaca so zdravím (EORTC QLQ-C30 +
zoznam položiek z QLQ-STO22). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary endpoints will be evaluated at time of the final primary endpoint analysis: 7 years after FPI. A long term overall survival analysis will also be performed at later timepoint after EoT. |
| v čase konečnej primárnej analýzy koncového bodu: 7 rokov po prvom pacientovi. Analýza dlhodobého celkového prežitia sa vykoná aj v neskoršom časovom bode po ukončení skúšky. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| Cyprus |
| France |
| Poland |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Denmark |
| Slovakia |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
Koniec štúdie nastane, keď sú splnené všetky nasledujúce kritériá:
1. Tridsať dní potom, čo všetci pacienti ukončili liečbu protokolom
2. Pokus je zrelý na analýzu primárneho koncového bodu, ako je definovaný v protokole
3. Databáza bola pre túto analýzu úplne vyčistená a zmrazená |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
Print
