| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| moderate to severe chronic plaque psoriasis |
| psoriasis en placas crónica de moderada a grave |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| chronic inflammatory skin disease |
| enfermedad crónica inflamatoria de la piel |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: Pharmacokinetics (PK) Component
To characterize PK and safety of tildrakizumab in pediatric subjects during a 16-week treatment period in support of final pediatric dose selection.
Part B: Randomized Trial Component
To evaluate the efficacy of tildrakizumab in pediatric subjects from 6 to <18 years of age with moderate to severe chronic plaque psoriasis as measured by the proportion of subjects with at least 75% improvement in the Psoriasis Area & Severity Index (PASI 75) response from baseline, and the proportion of subjects with Physician’s Global Assessment (PGA) score of “clear” or “almost clear” with at least a 2 grade reduction from baseline at Week 12 compared to placebo. |
Parte A: Componente farmacocinético (FC)
Caracterizar la FC y la seguridad de tildrakizumab en pacientes pediátricos durante un periodo de tratamiento de 16 semanas para respaldar la selección de la dosis pediátrica final
Parte B: Componente de ensayo aleatorizado
Evaluar la eficacia de tildrakizumab en sujetos pediátricos de 6 a <18 años de edad con psoriasis en placas crónica de moderada a grave, medida por la
proporción de sujetos con al menos el 75 % de mejora en la respuesta del índice de área e intensidad de la psoriasis (Psoriasis Area & Severity Index, PASI 75) desde el inicio, y la proporción de sujetos con una puntuación de la Evaluación global por parte del médico (Physician’s Global Assessment, PGA) de “sin lesiones” o “casi sin lesiones” con al menos una reducción de grado 2 desde el inicio en la semana 12 en comparación con el placebo. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Assess efficacy of tildrakizumab compared to placebo as measured by the proportion of subjects achieving PASI 75 & PGA score of “clear” or “almost clear” with at least a 2 grade reduction.
Assess efficacy of tildrakizumab compared to placebo as measured by the proportion of subjects achieving PASI 50, PASI 90, & PASI 100.
Assess changes in quality of life with the use of tildrakizumab for the treatment of moderate-to-severe chronic plaque psoriasis as measured by
Children’s Dermatology Life Quality Index.
Assess long-term safety & tolerability.
Evaluate immunogenicity.
Assess percent of subjects with severe infections or any infection requiring IV antibiotics whether or not reported as a serious event as per the regulatory definition.
Assess percent of subjects with malignancies.
Assess percent of subjects with confirmed MACE.
Assess percent of subjects with drug-related hypersensitivity reactions. |
Evaluar la eficacia de tildrakizumab versus placebo medida por la proporción de sujetos que logran un PASI 75 y un PGA de “sin lesiones” o “casi sin lesiones” con al menos una reducción de grado 2
Evaluar la eficacia de tildrakizumab en versus placebo medida por la proporción de sujetos que logran un PASI 50, 90 y 100
Evaluar los cambios en la calidad de vida para el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave, medida por el índice de calidad de vida en dermatología para niños
Evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo
Evaluar la inmunogenicidad
Evaluar el porcentaje de sujetos con infecciones graves o cualquier infección que requiera antibióticos i.v., se haya o no notificado como acontecimiento grave según la definición normativa
Evaluar el porcentaje de sujetos con neoplasias malignas
Evaluar el porcentaje de sujetos con AACI
Evaluar el porcentaje de sujetos con reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el fármaco |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject must have met all the criteria listed below to participate in the study.
- Subject must be 6 to < 18 years of age, of either sex, of any race/ ethnicity, must weigh > 15 Kg.
- Diagnosis of predominantly plaque psoriasis for > or =6 months (as determined by subject interview and confirmation of diagnosis through physical examination by investigator).
- Moderate to severe psoriasis at baseline defined as :
- At least 10% Body Surface Area (BSA) involvement
- PGA score > or = 3
- PASI score > or = 12
- Subject must be considered a candidate for systemic therapy, meaning psoriasis inadequately controlled by topical treatments (corticosteroids), and/or phototherapy, and/or previous systemic therapy
- Subject is considered to be eligible according to the following tuberculosis (TB) screening criteria:
a.Has no history of untreated latent or active TB prior to screening. Prophylactic treatment for latent TB (as per local guidelines) must be initiated at least 4 weeks prior to first administration of study medication.
b. Has no signs or symptoms suggestive of active TB upon
medical history and/or physical examination.
c. Has had no recent close contact with a person with active TB or, if there has been such contact, will be referred to a physician specializing in TB to undergo additional evaluation and, if warranted, receive appropriate treatment for latent TB at least 4 weeks prior to the first administration of study medication.
d. Within 4 weeks prior to first administration of study
medication, either has negative diagnostic TB test results (defined as a negative tuberculin skin test ) or a negative QuantiFERON-TB Gold test.
e. A subject who has a positive intradermal skin test or
positive QuantiFERON-TB Gold test, or who has had recent close contact with a person with active TB, or has signs or symptoms suggestive of active TB upon medical history and/or physical examination, or if required by local guidelines or regulations as part of routine TB screening, must have a negative chest radiograph (both posterior-anterior and lateral views) or chest computed tomography (CT) scan taken within 4 weeks prior to first administration of study medication. The radiograph or scan must be read by a qualified radiologist, and must have no evidence of current active TB or old inactive TB. (Note: If either the tuberculin skin or QuantiFERON-TB Gold test is positive, and the chest radiograph or chest CT scan is negative, the subject is considered to have latent TB infection [LTBI]. Subjects with LTBI may be included if they receive prophylactic treatment for latent TB or have previously completed an adequate course of prophylactic treatment according to local guidelines or regulations without subsequent new exposure to active TB. The investigator is strongly encouraged to consider referral to a TB specialist to assess the need for repeat of prophylactic therapy if there is a history of new exposure to active TB subsequent to completion of prior treatment for LTBI or if prior treatment of LTBI was completed more than 3 months prior to screening.)
-A maximum of 2 QuantiFERON tests will be allowed. A re-test is only permitted if the first is indeterminate; the result of the second test will then be used.
- Subject is unlikely to conceive, as indicated by at least one yes answer to the following questions:
- Subject is a male.
- Subject is a female of child-bearing potential and agrees to abstain from heterosexual activity OR use a medically accepted method of contraception OR use appropriate effective contraception as per local regulations or guidelines. Medically accepted methods of contraception include, but are not limited to, condoms (male or female) with or without a spermicidal agent, diaphragm or cervical cap with spermicide, medically prescribed Intra uterine Device (IUD), inert or copper-containing IUD, hormone-releasing IUD, systemic hormonal contraceptive, and surgical sterilization (e.g., hysterectomy or tubal ligation). Male subjects with female partners of childbearing potential who are not using birth control as described above must use a barrier method of contraception (eg, condom) if not surgically sterile (ie, vasectomy).
- Subject is a surgically sterilized female or is documented to be pre-menarchal
- For a female with childbearing potential, a negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test within 24 hours prior to the first dose of study medication and on subsequent visits at which IMP doses are scheduled
- Subject must have results of a physical examination within normal limits or clinically acceptable limits to the investigator prior to the first dose of study medication. The investigator is encouraged to consult with the medical monitor (or appropriate designee) if there are questions regarding the significance of any out of range values. |
- El sujeto debe tener de 6 a <18 años de edad, de cualquier sexo, de cualquier raza/origen étnico, y debe pesar >15 kg.
- Diagnóstico de psoriasis en placas predominantemente durante >o=6 meses
- La psoriasis de moderada a grave al inicio se define como:
- Afectación de al menos un 10 % de la superficie corporal (SC)
- Puntuación de la PGA >o=3
- Puntuación de PASI >o=12
- El sujeto debe considerarse candidato para el tratamiento sistémico, lo que significa psoriasis insuficientemente controlada con tratamientos tópicos
(corticoesteroides), y/o fototerapia y/o tratamiento sistémico previo
- El paciente se considera apto para el estudio de acuerdo con los siguientes criterios de la selección para la tuberculosis (TB):
a. No presenta antecedentes de TB activa o latente sin tratar antes de la selección. El tratamiento profiláctico para la TB latente se debe iniciar al menos 4 semanas antes de la primera administración de la medicación del estudio.
b. No presenta signos o síntomas indicativos de TB activa en los antecedentes médicos y/o la exploración física.
c. No ha tenido contacto cercano reciente con una persona con TB activa o, si se ha producido tal contacto, se derivará a un médico especializado en TB para someterse a una evaluación adicional y, si está justificado, recibir tratamiento adecuado para TB latente al menos 4 semanas antes de la primera administración de la medicación del estudio.
d. En el plazo de 4 semanas antes de la primera administración de la medicación del estudio, o bien tiene resultado negativo en la prueba diagnóstica de TB (definido como resultado negativo en la prueba cutánea de tuberculina) o bien un resultado negativo en la prueba QuantiFERON-TB Gold.
e. Un sujeto que tenga un resultado positivo en la prueba cutánea intradérmica o positivo en la prueba QuantiFERON-TB Gold, o que ha tenido contacto cercano reciente con una persona con TB activa, o tiene signos o síntomas indicativos de TB activa en los antecedentes médicos y/o la exploración física, o si así lo exigen la normativa o las directrices locales como parte de la detección de TB rutinaria, debe tener un resultado negativo en la radiografía de tórax o la exploración por TAC torácico en el plazo de 4 semanas antes de la primera administración de la medicación del estudio.
- Se permitirán un máximo de 2 pruebas QuantiFERON. Se permite una repetición de la prueba solo si la primera no es concluyente; en ese caso se
usará el resultado de la segunda prueba.
- Es improbable que el sujeto conciba, hecho indicado por al menos una respuesta afirmativa a las preguntas siguientes:
- El sujeto es un hombre.
- El sujeto es una mujer en edad fértil y accede a abstenerse de tener actividad heterosexual O a usar un método anticonceptivo médicamente aceptado O a usar anticonceptivos eficaces adecuados según la normativa o directrices locales. Los métodos anticonceptivos médicamente aceptados incluyen, entre otros, los
preservativos (masculino o femenino) con o sin un agente espermicida, diafragma o capuchón cervical con espermicida, dispositivo intrauterino (DIU) recetado por un médico, DIU inerte o con cobre, DIU liberador de hormonas, anticonceptivos hormonales sistémicos y la esterilización quirúrgica (p. ej., histerectomía o
ligadura de trompas). Los sujetos de sexo masculino con parejas de sexo femenino en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo de los descritos anteriormente deben usar un método anticonceptivo de barrera (p. ej., preservativo) si no han sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, vasectomía).
- El sujeto es una mujer esterilizada quirúrgicamente o se ha documentado que no ha llegado a la menarquía.
- En el caso de una mujer en edad fértil, un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en el plazo de 24 horas anteriores a la primera dosis de la medicación del estudio y en las visitas posteriores en las que haya programada una administración del PEI.
- El sujeto debe presentar resultados de una exploración física dentro de los límites normales o de los límites clínicamente aceptables para el investigador
antes de la primera dosis de la medicación del estudio. Se anima al investigador a consultar con el supervisor médico (o representante adecuado) si existen dudas acerca de la significación de los valores fuera de rango. Las anomalías analíticas que no se consideren clínicamente significativas por el investigador deben consultarse con el promotor antes de continuar con el ensayo. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject meeting any of the exclusion criteria listed below must be excluded from participating in the trial:
- Subject has predominantly non-plaque forms of psoriasis specifically erythrodermic psoriasis, predominantly pustular psoriasis, medication-induced or medication-exacerbated psoriasis, or new-onset guttate psoriasis.
- Subject has laboratory abnormalities at screening including any of the following:
a) Alanine transaminase (ALT) or aspartate transaminase (AST) > or =2X the upper limit of normal
b) Creatinine > or =1.5X the upper limit of normal
c) serum direct bilirubin > or =1.5 mg/dL
d) white blood cell count < 3.0 x 103/μL
e) any other laboratory abnormality, which, in the opinion of the Investigator, will prevent the subject from completing the study or will interfere with the interpretation of the study results.
- Subject who is expected to require topical therapy, phototherapy, or additional systemic therapy for psoriasis during the trial.
- Female subjects of childbearing potential who are pregnant, intend to become pregnant (within 6 months of completing the trial), or are lactating. (Sexually active adolescent girls will be required to use contraception)
- Subject with presence of any infection or history of recurrent infection requiring treatment with systemic antibiotics within 2 weeks prior to Screening, or severe infection (e.g. pneumonia, cellulitis, bone or joint infections) requiring hospitalization or treatment with IV antibiotics within 8 weeks prior to Screening
- Subject with any previous use of tildrakizumab or other IL-23/Th-17 pathway inhibitors, including p40, p19 and IL-17 antagonists for psoriasis. (Prior use of TNF-alpha inhibitors will be allowed. However, the number of subjects with prior use of TNF-alpha inhibitors will be capped at 40% and the analysis will be stratified based on prior use of these biologics)
- Positive human immunodeficiency virus (HIV) test result, hepatitis B surface (HBS) antigen, or hepatitis C virus (HCV) test result.
- Prior malignancy or concurrent malignancy (excluding successfully treated basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the skin in situ, squamous cell carcinoma with no evidence of recurrence within 5 years or carcinoma in situ of the cervix that has been adequately treated).
- Subject who has received live viral or bacterial vaccination within 4 weeks prior to baseline or who intends to receive live viral or bacterial vaccination during the trial.
- Subject who is currently participating in another interventional clinical trial or has participated in an interventional clinical trial within 5 half-lives (of the drug) to wash out prior to randomization. (Subjects participating in observational studies or non-interventional registry studies may be included in the study)
- Subject has sustained, uncontrolled hypertension (systolic blood pressure of > or =160 mmHg and/or diastolic blood pressure of > o = 100 mmHg at Screening), or has uncontrolled diabetes.
- Within 6 months prior to screening, any significant organ dysfunction or clinically significant laboratory abnormalities that place the subject at unacceptable risk for participation in a trial of an immunomodulatory therapy in the judgment of the investigator.
- The subject or a family member is among the personnel of the investigational site or sponsor/designee staff directly involved with this trial.
- Any concomitant medical condition which in the opinion of the investigator could affect the trial outcome or present an unacceptable risk
- Subject who, in the opinion of the investigator, will not be a reliable participant in the trial.
- Subject who, has a history of alcohol and drug abuse in the previous year |
- El sujeto tiene formas de psoriasis predominantemente distintas a la psoriasis en placas, específicamente eritrodérmica, predominantemente psoriasis
pustulosa, psoriasis inducida o exacerbada por la medicación, o psoriasis en gotas de nueva aparición.
- El sujeto tiene valores analíticos anómalos en la selección, incluidos algunos de los que siguen:
a) Alanina transferasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) > o =2 veces
el límite superior de la normalidad
b) Creatinina > o =1,5 veces el límite superior de la normalidad
c) Bilirrubina directa sérica > o =1,5 mg/dl
d) Recuento de leucocitos < 3,0 × 10^3 /microl
e) Cualquier otra anomalía analítica que, en opinión del investigador, impedirá que el sujeto complete el estudio o interferirá con la interpretación de los resultados del estudio.
- Se espera que el sujeto necesite tratamiento tópico, fototerapia, o tratamiento sistémico adicional para la psoriasis durante el ensayo.
- Sujetos de sexo femenino en edad fértil que estén embarazadas, tengan intención de quedarse embarazadas (en el plazo de 6 meses tras completar el
ensayo) o estén en periodo de lactancia. (Las adolescentes sexualmente activas deberán utilizar un método anticonceptivo.)
- Sujeto con presencia de cualquier infección o antecedentes de infección recurrente que requiera tratamiento con antibióticos sistémicos en el plazo de
las 2 semanas previas a la selección, o infección grave (por ejemplo, neumonía, celulitis, infecciones óseas o articulares) que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos i.v. en las 8 semanas anteriores a la selección
- Sujeto con cualquier uso previo de tildrakizumab o de otro tipo de inhibidores de la vía IL-23/Th-17, incluidos los antagonistas p40, p19 e IL-17 para la psoriasis. (Está permitido el uso previo de inhibidores del TNF-alfa. Sin embargo, el número de pacientes con uso previo de inhibidores del TNF-alfa se limitará a un máximo del 40 % y el análisis se estratificará por uso previo de estos productos biológicos.)
- Resultado positivo en las pruebas de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs) o virus de la hepatitis C
(VHC).
- Neoplasia maligna previa o concurrente (excluido el carcinoma basocelular tratado con éxito, carcinoma espinocelular in situ, carcinoma epidermoide
sin indicios de recurrencia en los últimos 5 años o carcinoma localizado del cuello uterino que ha sido tratado adecuadamente).
- Sujeto que ha recibido una vacunación con virus o bacterias vivos en las 4 semanas previas al inicio o que tiene la intención de recibir la vacuna con
virus o bacterias vivos durante el ensayo.
- Sujeto que está participando actualmente en otro ensayo clínico de intervención o que ha participado en un ensayo clínico de intervención en el
plazo de 5 semividas (del fármaco) para el reposo farmacológico antes de la aleatorización. (Los sujetos que participan en los estudios observacionales o
estudios de registro no intervencionistas se pueden incluir en el estudio)
- El sujeto tiene hipertensión mantenida no controlada (tensión arterial sistólica > o =160 mmHg y/o presión arterial diastólica > o =100 mmHg en la
selección) o tiene diabetes no controlada.
- En el plazo de 6 meses previos a la selección, cualquier disfunción orgánica o anomalía analítica clínicamente significativa que pone al sujeto en riesgo
inaceptable para la participación en un ensayo de un tratamiento inmunomodulador a criterio del investigador.
- El sujeto o un miembro de su familia se encuentra entre el personal del centro de investigación o del promotor/persona designada implicado
directamente en este ensayo.
- Cualquier afección médica concomitante que, en opinión del investigador, podría afectar el resultado del ensayo o presentar un riesgo inaceptable
- Sujeto que, en opinión del investigador, no será un participante fiable en el ensayo.
- Sujeto que presenta antecedentes de drogadicción y alcoholismo en el año previo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The co-primary endpoints of PASI 75 response rate and the proportion of subjects with PGA of "clear" or "minimal" with at least a 2 grade reduction from baseline at Week 12 will be analyzed using Fisher’s exact test for comparison between treatment groups. Subjects with missing data will be treated as non-responders. |
Los criterios de valoración coprincipales de tasa de respuesta PASI 75 y
proporción de sujetos con PGA de “sin lesiones” o “lesiones mínimas” con al
menos una reducción de 2 grados desde el inicio en la semana 12 se analizarán
utilizando una prueba exacta de Fisher para la comparación entre los grupos de
tratamiento. Los sujetos con datos ausentes serán tratados como pacientes sin
respuesta al tratamiento. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary efficacy endpoints of PASI50, PASI90, PASI100 response rates, BSA, and CDLQI will be summarized across all time points with descriptive statistics. For all PASI responses, comparison between treatment groups will be analyzed using Fisher’s exact test.
BSA and DLQI will be analyzed between treatment groups using continuous methods. More detailed descriptions of these analyses will be presented in the Statistical Analysis Plan.
If at least one of the tests on the primary efficacy endpoints is significant, the subsequent tests on these five key secondary endpoints will be done in a stepdown manner to preserve the experimentwise error rate. The order of testing will be PASI90, PASI100, PASI50, CDLQI, and BSA. |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia de tasas de respuesta PASI50, PASI90, PASI100, SC y CDLQI se resumirán en todos los puntos temporales con estadística descriptiva. Para todas las respuestas PASI, la
comparación entre los grupos de tratamiento se analizará utilizando una prueba exacta de Fisher.
El SC y el DLQI se analizarán entre grupos de tratamiento utilizando métodos continuos. En el plan de análisis estadístico se presentarán descripciones más detalladas de estos análisis.
Si al menos una de las pruebas de los criterios de valoración de eficacia principales es significativa, se realizarán pruebas posteriores de estos cinco criterios de valoración secundarios de modo decreciente escalonado para
preservar la tasa de error para el experimento. El orden de las pruebas será PASI90, PASI100, PASI50, CDLQI y SC. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Hungary |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
