| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chemotherapy-induced peripheral neuropathy |
| Neuropatía periférica inducida por la quimioterapia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chemotherapy-induced peripheral neuropathy |
| Neuropatía periférica inducida por la quimioterapia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079545 |
| E.1.2 | Term | Chemotherapy induced peripheral neuropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety and tolerability of multiple oral (twice daily [BID]) doses of TRK-750 in oxaliplatin-treated colorectal cancer patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN). |
| Evaluar la seguridad y tolerabilidad de varias dosis orales (dos veces al día [2 v/d]) de TRK-750 en pacientes con cáncer colorrectal tratados con oxaliplatino que padecen neuropatía periférica inducida por quimioterapia (NPIQ). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• to assess the efficacy of multiple oral (BID) doses of TRK-750 in reducing neuropathic symptoms, improving quality of life (QoL), and clinician-reported outcomes in oxaliplatin-treated colorectal cancer patients with CIPN.
• to study the relationship between plasma concentrations of TRK-750 and safety and efficacy variables in oxaliplatin-treated colorectal cancer patients with CIPN.
The exploratory objective of this study is:
• to assess the efficacy of multiple oral (BID) doses of TRK-750 on PD biomarker(s) in blood, psychophysical, electrophysiological, and histological parameters of neuropathy in oxaliplatin-treated colorectal cancer patients with CIPN. |
• Evaluar la eficacia de dosis orales múltiples (2 v/d) de TRK-750 para la reducción de los síntomas neuropáticos, la mejora de la calidad de vida (CdV) y los resultados comunicados por el médico en pacientes con cáncer colorrectal tratados con oxaliplatino que padecen PNIQ.
• Estudiar la relación entre las concentraciones plasmáticas de TRK-750 y las variables de seguridad y eficacia en pacientes con cáncer colorrectal tratados con oxaliplatino que padecen PNIQ.
El objetivo exploratorio de este estudio es el siguiente:
• Evaluar la eficacia de múltiples dosis orales (2 v/d) de TRK-750 sobre biomarcadores farmacodinámicos (FD) en sangre y parámetros de neuropatía psicofísicos, electrofisiológicos e histológicos en pacientes con cáncer colorrectal tratados con oxaliplatino que padecen PNIQ. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patient between 18 and 80 years of age, inclusive.
2. Oxaliplatin-containing chemotherapy treatment for colorectal cancer in the adjuvant setting must have been completed ≥ 3 months, but not more than 3 years, prior to Screening.
3. A diagnosis of CIPN based on the following criteria:
a. onset of pain of any severity in hands and/or feet after exposure to oxaliplatin AND;
b. presence of painful symptoms of any severity in a symmetrical stocking and glove distribution beginning in lower extremities, which may progress to the upper extremities (the latter may or may not be present at study entry) AND;
c. painful symptoms are accompanied by non-painful symptoms (e.g., tingling or numbness) in a similar distribution.
4. Neuropathy of ≥ Grade 2 using the general guideline of grading scales defined in CTCAE (v5.0)
5. Pain or neuropathic symptoms of CIPN for a duration of ≥ 3 months, for which the patient wants intervention.
6. Body mass index (BMI) between 18.0 and 32.0 kg/m2, inclusive.
7. Females of childbearing potential and males will agree to use highly effective contraception in line with the requirements for oxaliplatin-based chemotherapies.
8. Be either CIPN pain-treatment naïve or have important side effects or inadequate relief from their current CIPN pain medication (stable over last month).
9. Has not used non-pharmacological therapy for the treatment of any pain condition (e.g., chiropractic therapies, alternative medicine therapies, or acupuncture) for at least 2 weeks prior to start of the baseline days (Days -14 to -1), and a willingness to refrain from using these therapies throughout the study. The use of physical activity or other short-acting, symptomatic non-pharmacological therapy is permitted provided the patient is willing to maintain the same regimen or usage pattern consistently throughout the study.
10. Able to comprehend and willing to sign an Informed Consent Form (ICF) and to abide by the study restrictions.
11. Patients have a life expectancy of at least 12 months.
12. An EORTC QLQ-CIPN20 score of ≥ 25 based on an average of 2 assessments during the Screening period and Day 1 prior to randomisation.
13. At least one of the following:
a. a mean value of pain intensity ≥ 4 on the 11-point NRS based on the average of once-daily assessments for 7 days, with no more than 2 missing records, between Days -7 and -1. Patients must score ≥ 4 on at least 4 out of 7 measurements between Days -7 and -1 OR;
b. a mean value of intensity of tingling and numbness or uncomfortable neuropathic symptoms ≥ 4 on the 11-point NRS based on the average of once-daily assessments for 7 days, with no more than 2 missing records, between Days -7 and -1. Patients must score ≥ 4 on at least 4 out of 7 measurements between Days -7 and -1. |
1. Paciente varón o mujer de entre 18 y 80 años de edad, inclusive.
2. El tratamiento con quimioterapia con oxaliplatino para el cáncer colorrectal en contexto adyuvante debe haberse completado ≥3 meses y no más de 3 años antes de la selección.
3. Tener un diagnóstico de NPIQ basado en los siguientes criterios:
a. aparición de dolor de cualquier intensidad en manos y/o pies después de la exposición al oxaliplatino; Y
b. presencia de síntomas dolorosos de cualquier intensidad en distribución de guantes y botas simétrica que empiezan en las extremidades inferiores, que pueden progresar a las extremidades superiores (esto último puede o no estar presente en el momento de la inclusión en el estudio); Y
c. los síntomas dolorosos se acompañan de síntomas no dolorosos (p. ej., hormigueo o entumecimiento) en una distribución similar.
4. Neuropatía de grado ≥2 según las directrices generales de las escalas de clasificación definidas en los CTCAE (v5.0)
5. Dolor o síntomas neuropáticos de NPIQ durante ≥3 meses, para los que el paciente desea intervención.
6. Índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 y 32,0 kg/m2, ambos inclusive.
7. Las mujeres con capacidad de procrear y los hombres acordarán utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces en consonancia con los requisitos de la quimioterapia con oxaliplatino.
8. No haber recibido tratamiento previo para el dolor causado por NPIQ o haber experimentado efectos secundarios importantes o un alivio inadecuado de los síntomas con su medicación actual para el dolor por NPIQ (estable durante el último mes).
9. No haber utilizado ningún tratamiento no farmacológico para el tratamiento de ningún dolor (p. ej., tratamientos quiroprácticos, terapias alternativas o acupuntura) durante al menos 2 semanas antes del inicio de los días iniciales (días -14 a -1) y estar dispuesto a abstenerse de utilizar estos tratamientos durante todo el estudio. Se permite el uso de actividad física u otro tratamiento no farmacológico sintomático de acción corta siempre que el paciente esté dispuesto a mantener la misma pauta o patrón de uso de forma sistemática durante todo el estudio.
10. Capacidad para comprender y estar dispuesto a firmar un formulario de consentimiento informado (FCI) y cumplir las restricciones del estudio.
11. Los pacientes deben tener una esperanza de vida mínima de 12 meses.
12. Una puntuación del EORTC QLQ-CIPN20 ≥25 basada en un promedio de 2 evaluaciones durante el período de selección y en el día 1 antes de la aleatorización.
13. Al menos uno de los siguientes:
a. un valor medio de la intensidad del dolor ≥4 en la EVN de 11 puntos basado en el promedio de evaluaciones realizadas una vez al día durante 7 días, con no más de 2 registros faltantes, entre los días -7 y -1. Los pacientes deben tener una puntuación ≥4 en al menos 4 de las 7 mediciones entre los días -7 y -1; O
b. un valor medio de intensidad del hormigueo y el entumecimiento o síntomas neuropáticos molestos ≥4 en la EVN de 11 puntos, basado en el promedio de las evaluaciones realizadas una vez al día durante 7 días, con no más de 2 registros faltantes, entre los días -7 y -1. Los pacientes deben tener una puntuación ≥4 en al menos 4 de las 7 mediciones entre los días -7 y -1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of significant uncontrolled concomitant disease that could affect compliance with the protocol, ability to complete the study, and study assessments.
2. Presence of skin conditions in the affected dermatome that, in the judgement of the Investigator, could interfere with evaluation of the neuropathic pain condition.
3. Presence of non-CIPN pain that may interfere with study assessments and/or self-evaluation of peripheral neuropathic pain.
4. Known history of significant hypersensitivity, intolerance, or allergy.
5. Peripheral neuropathy caused by tumour infiltration or compression of spinal nerves or surgical trauma.
6. Active clinically significant infection
7. Unstable cardiac disease or myocardial infarction within 6 months prior to study entry.
8. Patients with uncontrolled major psychiatric disorders, such as major depression or psychosis.
9. History of pre-existing symptomatic neuropathy prior to chemotherapy, including neuropathy due to alcoholism, vitamin B deficiency, diabetes, hypothyroidism, human immunodeficiency virus (HIV), congenital neuropathy, and toxic neuropathy.
10. Female patients who are pregnant (including a positive urine pregnancy test at Screening or on Day 1) or lactating.
11. Inadequate haematological function, defined as neutrophil count < 1.0 × 10^9/L and platelet count < 50 × 10^9/L with measured values of these in the clinical laboratory tests conducted at Screening. At Screening, haematology assessments may be repeated once.
12. Inadequate renal function, defined as estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≤ 59 mL/min, i.e., Creatinine Clearance (CrCl) as calculated using the Cockcroft-Gault equation with measured values of these in the clinical laboratory tests conducted at Screening:
a. [1.23 × (140 - age) × (weight in kg)] ÷ (serum creatinine in μmol/L) – if male.
b. [1.04 × (140 - age) × (weight in kg)] ÷ (serum creatinine in μmol/L) – if female.
At Screening, clinical laboratory assessments may be repeated once.
13. History of alcoholism or drug/chemical abuse within 1 year prior to Day 1.
14. Positive test results for drugs of abuse at Screening (confirmed by repeat) or Day 1.
15. Positive test for hepatitis B surface antigen (HbsAg), hepatitis C antibody (HCV), or HIV antibody at Screening.
16. Use of any medication in the absence of appropriate washout periods that, in the opinion of the Investigator, may influence the result of the study, or the patient's ability to participate in the study.
17. Has received an investigational product or has been treated with an investigational device within 90 days prior to first drug administration and will not start any other investigational product or device study within 90 days after last study drug administration.
18. Likely to require chemotherapy during the study period or any other treatment that may interfere with compliance with the protocol, ability to complete the study, and study assessments.
19. Plans to change current medications or any other intervention intended to treat or relieve CIPN signs or symptoms from Screening to end of study.
20. Has previously received TRK-750. |
1. Indicios de enfermedad concomitante significativa y no controlada que podría afectar al cumplimiento del protocolo, a su capacidad para completar el estudio y a las evaluaciones del estudio.
2. Presencia de afecciones cutáneas en el dermatoma afectado que, según el criterio del investigador, podrían interferir en la evaluación del dolor neuropático.
3. Presencia de dolor no relacionado con la PNIQ que puede interferir en las evaluaciones del estudio y/o en la autoevaluación del dolor neuropático periférico.
4. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad, intolerancia o alergia significativas.
5. Neuropatía periférica causada por infiltración tumoral o compresión de nervios vertebrales o traumatismo quirúrgico.
6. Infección activa clínicamente significativa.
7. Cardiopatía inestable o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la entrada en el estudio.
8. Pacientes con trastornos psiquiátricos mayores no controlados, como depresión mayor o psicosis.
9. Antecedentes de neuropatía sintomática preexistente antes de la quimioterapia, incluidas neuropatía por alcoholismo, deficiencia de vitamina B, diabetes, hipotiroidismo, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), neuropatía congénita y neuropatía tóxica.
10. Mujeres embarazadas (incluida una prueba de embarazo en orina positiva en el momento de la selección o en el día 1) o en período de lactancia.
11. Función hematológica inadecuada, definida como un recuento de neutrófilos <1,0 × 109/l y un recuento de plaquetas <50 × 109/l según los valores medidos en los análisis clínicos de laboratorio realizados en la selección. En la selección, las evaluaciones hematológicas pueden repetirse una vez.
12. Función renal inadecuada, definida como una tasa de filtración glomerular estimada (FGe) ≤59 ml/min, es decir, aclaramiento de creatinina (CrCl), calculada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault a partir de los valores medidos en los análisis clínicos de laboratorio realizados en la selección:
a. [1,23 × (140-edad) × (peso en kg)] ÷ (creatinina sérica en μmol/l), si es hombre.
b. [1,04 × (140-edad) × (peso en kg)] ÷ (creatinina sérica en μmol/l), si es mujer.
En la selección, las evaluaciones clínicas de laboratorio pueden repetirse una vez.
13. Antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas o sustancias químicas en el año anterior al día 1.
14. Resultados positivos en las pruebas de detección de drogas en la selección (confirmadas por repetición) o el día 1.
15. Prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg), anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) o anticuerpos contra el VIH en la selección.
16. Uso de cualquier medicamento en ausencia de periodos de lavado adecuados que, en opinión del investigador, pueda influir en el resultado del estudio o en la capacidad del paciente para participar en el estudio.
17. Haber recibido un producto en investigación o haber recibido tratamiento con un dispositivo en investigación en los 90 días anteriores a la primera administración del fármaco y no iniciar ningún otro estudio con un producto o dispositivo en investigación en los 90 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
18. Pacientes con probabilidad de necesitar quimioterapia durante el período del estudio o cualquier otro tratamiento que pueda interferir en el cumplimiento del protocolo, la capacidad para completar el estudio o las evaluaciones del estudio.
19. Tener previsto cambiar su medicación actual o cualquier otra intervención destinada a tratar o aliviar los signos o síntomas de la NPIQ durante el período desde la selección hasta el final del estudio.
20. Haber recibido previamente TRK-750. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary safety and tolerability endpoints for this study include AEs, patient withdrawals and drug discontinuations, use of concomitant medication(s) and therapy(ies), vital sign measurements, 12-lead electrocardiograms (ECGs), clinical laboratory evaluations, and physical examinations. |
| Los criterios de valoración principales de seguridad y tolerabilidad para este estudio incluyen AA, retiradas de pacientes e interrupciones de medicamentos, uso de medicación(es) y terapia(s) concomitantes, mediciones de signos vitales, electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones, evaluaciones de laboratorio clínico y exámenes físicos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Approximately 32 weeks |
| Aproximadamente 32 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For neuropathic symptoms:
• absolute change and percentage change from baseline in neuropathic symptoms.
o for pain intensity: weekly average of NRS daily (evening) assessments.
o for distressing neuropathic symptoms such as tingling and numbness intensity: weekly average of NRS of daily (evening) assessments.
• proportion of patients with a reduction of at least 30% relative to baseline in neuropathic symptoms intensity on weekly average of NRS daily assessments.
• change from baseline in EORTC QLQ-CIPN20 patient-reported outcome scale.
• proportion of patients with 2 points or more improvement relative to baseline in EORTC QLQ-CIPN20 sensory subscale assessments.
For QoL:
• change from baseline in EORTC QLQ-C30
For clinician-reported outcomes:
• change from baseline in TNSc.
• change from baseline in CTCAE (v5.0) neuropathy grade.
For the study of the relationship between plasma concentrations and other variables:
• plasma concentrations of TRK-750.
The exploratory PD endpoints are as follows:
For psychophysical parameters:
• change from baseline in QST parameters (optional):
o thermal detection
• cold detection threshold (°C)
• warm detection threshold (°C)
o mechanical detection
• mechanical detection threshold (Von Frey filament detection [g])
• vibration disappearance threshold (Hz)
o thermal hyperalgesia
• cold pain threshold (°C)
• heat pain threshold (°C)
o mechanical hyperalgesia
• mechanical pain threshold (mN)
• pressure pain threshold (kPa)
For electrophysiological parameters:
• change from baseline in electrophysiological amplitude (mV and microV; motor and sensory nerve, respectively) and conduction velocity (m/sec) in the sural, superficial radial, and tibial nerves (optional).
For histological parameters:
• punch skin biopsies (optional).
For biomarkers of neuropathy:
• NfL
The assessment of psychophysical and electrophysiological parameters will be study site-dependant. For sites with the ability to perform these assessments, all patients will be evaluated. The assessment of pharmacogenomics and histological parameters will solely be at the discretion of the patient. |
Para los síntomas neuropáticos:
• cambio absoluto y cambio porcentual en los síntomas neuropáticos respecto a los valores iniciales.
o para la intensidad del dolor: promedio semanal de las evaluaciones diarias (por la noche) según la EVN.
o para la intensidad de los síntomas neuropáticos molestos, como hormigueo y entumecimiento: media semanal de la puntuación de las evaluaciones diarias (por la noche) según la EVN.
• porcentaje de pacientes con una reducción de al menos un 30 % respecto al inicio en la intensidad de los síntomas neuropáticos, según la media semanal de las evaluaciones diarias según la EVN.
• variación en la escala de resultados comunicados por el paciente del QLQ-CIPN20 de la EORTC con respecto al valor inicial.
• porcentaje de pacientes con una mejoría respecto al inicio de 2 o más puntos en las evaluaciones de la subescala sensitiva del QLQ-CIPN20 de la EORTC.
Para la CdV:
• variación en el QLQ-C30 de la EORTC con respecto al valor inicial.
Para los resultados comunicados por el médico:
• variación de la TNSc respecto al valor inicial.
• variación en el grado de neuropatía según los CTCAE (v5.0) con respecto al valor inicial.
Para el estudio de la relación entre las concentraciones plasmáticas y otras variables:
• concentraciones plasmáticas de TRK-750.
Los criterios de valoración FD exploratorios son los siguientes:
Para parámetros psicofísicos:
• variación en los parámetros del QST (opcional) con respecto a los valores iniciales:
o detección térmica
• umbral de detección del frío (ºC)
• umbral de detección del calor (ºC)
o detección mecánica
• umbral de detección mecánica (detección del filamento de Von Frey [g])
• umbral de desaparición de la vibración (Hz)
o hiperalgesia térmica
• umbral del dolor por frío (ºC)
• umbral de dolor por calor (ºC)
o hiperalgesia mecánica
• umbral del dolor mecánico (mN)
• umbral del dolor por presión (kPa)
Para parámetros electrofisiológicos:
variación respecto a los valores iniciales en la amplitud electrofisiológica (mV y microV; nervio motor y sensitivo, respectivamente) y la velocidad de conducción (m/s) en el nervio sural, rama superficial del nervio radial y nervio tibial (opcional).
Para parámetros histológicos:
• biopsias cutáneas en sacabocados (opcional).
Para biomarcadores de neuropatía:
• NfL
La evaluación de los parámetros psicofísicos y electrofisiológicos dependerá del centro del estudio. En el caso de los centros con capacidad para realizar estas evaluaciones, se evaluará a todos los pacientes. La evaluación de parámetros farmacogenómicos e histológicos se realizará únicamente a criterio del paciente. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Approximately 32 weeks |
| Aproximadamente 32 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last patient’s last assessment (scheduled or unscheduled) |
| El final del estudio se define como la fecha de la última evaluación del último paciente (prevista o imprevista) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 31 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 24 |
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