| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment-naïve metastatic Merkel Cell Carcinoma |
| Trattamento del carcinoma a cellule di Merkel metastatico non trattato precedentemente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment-naïve metastatic Merkel Cell Carcinoma |
| Trattamento del carcinoma a cellule di Merkel metastatico non trattato precedentemente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064025 |
| E.1.2 | Term | Merkel cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Main objective: evaluation of the clinical efficacy of domatinostat in combination with avelumab in treatment-naïve metastatic or distally recurrent MCC patients as determined by the Objective Response Rate (ORR) according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1) by independent review. |
| Obiettivo principale: valutare l’efficacia clinica di domatinostat in combinazione con avelumab nei pazienti con MCC mai sottoposto a trattamento, metastatico o distalmente ricorrente, determinati in base al Tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1) mediante revisione indipendente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives: evaluation of additional parameters for the clinical efficacy of avelumab in combination with domatinostat, correlation of clinical data to biomarker expression, safety profile of the study treatment, Anti-Drug Antibodies (ADAs) to avelumab and pharmacokinetics (PK) of avelumab and domatinostat, Health-related Quality of Life (HrQoL) |
| Obiettivi secondari: Parametri aggiuntivi per l’efficacia clinica di avelumab in combinazione con domatinostat; correlazione dei dati clinici all’espressione dei biomarcatori; profilo di sicurezza della terapia farmacologica oggetto di studio; Anticorpi anti-farmaco (ADA) per avelumab e farmacocinetica (PK) di avelumab e domatinostat; Qualità della vita in relazione allo stato di salute (HrQoL). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent.
2. Age = 18 years at signature of Informed Consent Form (ICF).
3. Histologically proven MCC.
• Confirmation of the diagnosis by immune-histochemistry as per standard at the institution, including (but not limited to) CK20 and TTF-1.
• Patients must have metastatic or distally recurrent disease; M1 status must be confirmed at entry.
• Patients must not have received any prior systemic treatment for metastatic MCC. Prior treatment in the adjuvant setting (no clinically detectable disease; no metastatic disease) will be allowed, if the end of the treatment occurred at least 6 months prior to study entry, i.e. signing ICF.
4. Fresh biopsy or archival tumor tissue (not older than 3 months) from an unirradiated lesion.
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 to 1 at study entry.
6. Estimated life expectancy of more than 12 weeks.
7. Disease must be measurable with at least one unidimensional measurable lesion by RECIST v1.1 (including skin lesions).
8. Adequate hematological and organ function defined by the following parameters:
Adequate hematological function defined by
• White blood cell count (WBC) = 3000/µl
• Absolute Neutrophil Count (ANC) = 1500/µl
• Lymphocyte count = 500/µl
• Hemoglobin (Hb) = 9 g/dl (or > 5.6 mmol/L), may have been transfused
• Platelet count = 100.000/µl
Adequate hepatic function defined by
• Serum total bilirubin = 1.5 x ULN
• ALT and/or AST = 1.5 x ULN
Adequate renal function defined by
• eGFR > 60 ml/min (as per Cockcroft-Gault formula)
9. Highly effective contraception for both male and female subjects if the risk of conception exists. Female patients of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test before receiving the first dose of study medication and must comply with contraception methods as requested by the study protocol. |
1. Consenso informato scritto firmato.
2. Età > 18 anni alla firma del Modulo per il consenso informato (ICF).
3. MCC confermato dall’esame istologico. a) Conferma della diagnosi mediante immunoistochimica secondo la procedura standard presso il Centro, inclusi CK20 e TTF-1. b) I pazienti devono avere una malattia metastatica o distalmente ricorrente; lo stato M1 deve essere confermato all’ingresso. c) I pazienti non devono aver ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per MCC metastatico. Sarà consentito un precedente trattamento in un contesto adiuvante (nessuna malattia clinicamente rilevabile; nessuna malattia metastatica), se la fine del trattamento è avvenuta almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio, ovvero della sottoscrizione del modulo per il consenso informato.
[Nota: Non applicabile per i pazienti che eseguono un nuovo trattamento (Sezione 4.4.1.1); nel caso in cui il paziente sia idoneo al nuovo trattamento come definito nel presente protocollo, il trattamento più recente prima del nuovo deve essere il farmaco dello studio MERKLIN 1, e non è consentito alcun altro trattamento anti-tumorale dalla fine del precedente trattamento MERKLIN 1]
4. Nuova biopsia o campione di tessuto tumorale conservato (non più vecchio di 6 mesi) di una lesione non irradiata.
[Nota: Non deve essere stata somministrata alcuna terapia anti-tumorale sistemica dalla raccolta del campione di tessuto tumorale conservato]
5. Stato delle prestazioni secondo l’”Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status” (ECOG PS) fra 0 a 1 all’ingresso nello studio.
6. Speranza di vita stimata superiore a 12 settimane.
7. La malattia deve essere misurabile con almeno una lesione misurabile unidimensionale tramite i RECIST v1.1 (comprese le lesioni cutanee).
[Qualora non fosse disponibile un esame valutabile secondo RECIST v1.1 nelle 4 settimane precedenti l’inizio della terapia farmacologica oggetto di studio, sarà effettuato un esame di riferimento nei 18 giorni precedenti l’inizio previsto della terapia farmacologica oggetto di studio.]
8. Adeguata funzionalità ematologica e di organo secondo i seguenti parametri:
Adeguata funzionalità ematologica definita da: Conta leucocitaria (WBC) > 3000/µl; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/µl. Conta dei linfociti > 500/µl. Emoglobina (Hb) > 9 g/dl (o > 5.6 mmol/L), anche in presenza di trasfusioni. Conta piastrinica > 100.000/µl.
Adeguata funzionalità epatica definita da Bilirubinemia totale < 1.5 x ULN. ALT e/o AST < 1.5 x ULN.
Adeguata funzionalità renale definita da eGFR > 60 ml/min (in base alla formula di Cockcroft-Gault)
9. Metodo anticoncezionale altamente efficace per i soggetti sia maschili che femminili qualora esista il rischio di concepimento. Le pazienti in età fertile devono risultare negative a un test di gravidanza su siero o urine prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio e devono utilizzare i metodi di contraccezione come richiesto dal protocollo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in another interventional clinical study within the past 30 days (participation in observational studies is permitted)
2. Concurrent treatment with a non-permitted drug.
3. Prior therapy with any histone deacetylase (HDAC) inhibitor or antibody/drug targeting T cell coregulatory proteins (immune checkpoints) such as anti-PD-1, anti-PD-L1 or anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) antibody.
4. Concurrent anti-cancer treatment (for example, cytoreductive therapy, radiotherapy, immune therapy, or cytokine therapy except for erythropoietin). Radiotherapy administered to superficial lesions is not allowed if such lesions are considered target lesions in the efficacy evaluation or may influence the efficacy evaluation of the study treatment.
5. Major surgery for any reason, except diagnostic biopsy, within 4 weeks and/or if the subject has not fully recovered from surgery.
6. Concurrent systemic therapy with steroids or other immunosuppressive agents (e.g. methotrexate, azathioprine, interferons, mycophenolate, anti-TNF agents and other), or the use of any investigational drug within 28 days before the start of study treatment. Short-term administration of systemic steroids e.g. for allergic reactions or the management of immune-related adverse events [irAE] while on study is allowed. Also, patients requiring hormone
replacement with corticosteroids for adrenal insufficiency are eligible if the steroids are administered only for purpose of hormonal replacement and at doses < 10 mg or equivalent prednisone per day.
7. Conditions requiring systemic anti-arrhythmic therapy known to prolong QT/QTc interval, patients with QTcF interval >480 msec on at least 2 separate and consecutive ECGs at screening or a medical history of long-QT-Syndrome.
8. Patients with active central nervous system (CNS) metastases are excluded and a brain CT/MRI will be required during screening if not performed within 6 weeks prior to the planned start of the study treatment. Subjects with a history of treated CNS metastases (by surgery or radiation therapy) are not eligible unless they have fully recovered from treatment, demonstrated no progression for at least 2 months, and do not require continued steroid therapy.
9. History of or concurrent malignancies, except the malignancy is clinically insignificant, no systemic treatment is or has been required for the last 6 months, and the patient is clinically stable
10. Prior organ transplantation (including allogeneic stem-cell transplantation).
11. Any active gastrointestinal disorder that could interfere with the absorption of domatinostat characterized by malabsorption or inability to swallow tablets as per judgment of the Investigator.
12. Positive testing for HIV or known AIDS or HBV or HCV infection at screening (positive HBV surface antigen or HCV RNA if anti-HCV antibody screening is positive).
13. Active or history of any autoimmune disease (except for patients with vitiligo) or immune-diseases that required treatment with systemic immune modulating drugs.
14. History or current evidence of clinically relevant allergies or hypersensitivity, which includes known or suspected intolerabilities attributed to domatinostat or avelumab or to constituents of the domatinostat tablets or avelumab infusion and known severe hypersensitivity reactions (Grade = 3) to monoclonal antibodies.
15. Persisting toxicity related to prior therapy Grade > 1 NCI-CTCAE version 5.0; however, sensory neuropathy Grade = 2 will be acceptable.
16. Pregnancy or lactation period.
17. Known or suspected alcohol or drug abuse.
18. Clinically significant (i.e. active) cardiovascular and/or
thromboembolic diseases:
• Cerebral vascular accident or stroke < 6 months prior to enrollment.
• Uncontrolled hypertension
• Congestive heart failure (NYHA) Class III or IV)
• Serious cardiac arrhythmia requiring medication (patients with status
post pacemaker and/or defibrillator implantation can be included) |
1. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico negli ultimi 30 giorni (è consentita la partecipazione a studi osservazionali).
2. Somministrazione concomitante di un farmaco non consentito.
3. Precedente terapia con HDAC o anticorpo/farmaco agente nei confronti di proteine co-regolatorie delle cellule T (checkpoint immunitari), come gli anticorpi anti PD-1, PD-L1 o CTLA-4.
4. Trattamento anti-tumorale concomitante. La radioterapia somministrata su lesioni superficiali non è consentita qualora tali lesioni siano considerate bersaglio nella valutazione dell’efficacia o possano influenzare la valutazione dell’efficacia della terapia farmacologica oggetto di studio.
5. Intervento chirurgico importante per qualsiasi motivo, ad eccezione della biopsia diagnostica, entro 4 settimane e/o se il soggetto non si è completamente ripreso dall’intervento.
6. Terapia sistemica concomitante con steroidi o altri farmaci immunosoppressivi o l’utilizzo di farmaci sperimentali fino a 28 giorni prima dell’inizio della terapia farmacologica oggetto di studio.
7. Condizioni che necessitano di una terapia antiaritmica sistemica nota per prolungare l’intervallo QT/QTc, pazienti con intervallo QTcF >480 msec in almeno 2 ECG consecutivi e separati al momento dello screening o un’anamnesi di sindrome del QT lungo.
8. I pazienti con metastasi attive del SNC sono esclusi e, qualora non sia stata effettuata nelle 6 settimane precedenti l’inizio previsto della terapia farmacologica oggetto di studio, si rende necessaria una TAC o una risonanza magnetica del cervello durante lo screening.
9. Storia di tumori precedenti o concomitanti, ad eccezione di tumori clinicamente non significanti, in assenza di trattamenti sistemici attuali o negli ultimi 6 mesi, e paziente clinicamente stabile
10. Precedente trapianto di organi (compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche).
Qualsiasi disturbo gastrointestinale attivo che possa interferire con l’assorbimento di domatinostat, caratterizzato da malassorbimento o incapacità di deglutire le compresse, secondo il giudizio dello Sperimentatore.
12. Positività al test per HIV o AIDS noto, o positività allo screening per HBV o HCV.
13. Malattia autoimmune attiva o pregressa o malattie immunitarie che richiedano un trattamento a base di farmaci sistemici immunomodulatori.
14. Precedenti o attuali evidenze di allergie clinicamente rilevanti o ipersensibilità, incluse intollerabilità note o sospette attribuite a domatinostat o avelumab o ai componenti delle compresse di domatinostat o dell’infusione di avelumab, e reazioni di ipersensibilità grave (grado = 3) note agli anticorpi monoclonali.
15. Tossicità persistente da precedente terapia di grado > 1 in base ai Criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del NCI-CTCAE versione 5.0; tuttavia, una neuropatia sensoriale di grado < 2 è accettabile.
16. Gravidanza o allattamento.
17. Alcolismo o tossicodipendenza noti o sospetti.
18. Malattie cardiovascolari e/o tromboemboliche clinicamente significative (ovvero attive): Episodio cerebrovascolare o ictus < 6 mesi prima dell’arruolamento. Ipertensione non controllata. Insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV NYHA). Aritmia cardiaca grave che necessita di terapia farmacologica (i pazienti sottoposti a impianto di defibrillatore e/o pace maker possono essere inclusi). Malattia ischemica sintomatica o patologia valvolare cardiaca grave. Angina pectoris instabile o un infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening, ovvero la firma del modulo per il consenso informato.
20. Eventuale condizione psichiatrica che impedisca la comprensione o l’interpretazione del consenso informato.
21. Incapacità giuridica o capacità giuridica limitata.
22. Somministrazione di un vaccino vivo nei 28 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio. I vaccini vivi sono inoltre vietati durante la terapia farmacologica oggetto di studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Confirmed Objective Response (OR) |
| Risposta obiettiva (OR) confermata. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Confirmed Objective Response (OR) according to RECIST v1.1, determined by independent review. Both Complete Response and Partial Response must be confirmed by a second tumor assessment preferably at the regularly scheduled 6-weeks assessment interval, but no sooner than 4 weeks after the initial diagnosis of CR or PR. |
| Risposta obiettiva (OR) confermata secondo RECIST v1.1, determinata mediante revisione indipendente. CR e PR devono essere confermate da una seconda valutazione del tumore, preferibilmente nell’intervallo di valutazione previsto di 6 settimane, ma non prima di 4 settimane dopo la diagnosi iniziale di CR o PR. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Duration of Response (DOR) according to RECIST v1.1 as determined by independent review.
• Durable Response (DR) according to RECIST v1.1, defined as objective response (CR or PR) determined by independent review with duration of at least 6 months.
• Overall Survival (OS) time, defined as the time from the first administration of study treatment until death due to any cause determined by the Investigator.
• Progression Free Survival (PFS) according to RECIST v1.1, defined as the time from first dosing (Day 1) to the date of PD or death from any cause (whichever comes first) as determined by independent review.
• Disease Control (DC) according to RECIST v1.1, defined as the proportion of patients with either an objective response (CR, PR) or stable disease (SD), as determined by independent review.
• RECIST v1.1 responses at 6 and 12 months after start of study treatment as determined by independent review.
• Safety and tolerability of the study treatment determined by number, frequency, duration and severity of AEs using CTCAE v5.0 classification, physical examination, laboratory tests, vital signs and ECGs.
• ORR, DOR, DR, DC and PFS in correlation to biomarker expression.
• Anti-drug-antibodies (ADAs) and pharmacokinetics of study treatments.
• Changes in EQ-5D-5L and FACT-M scores over the treatment period. |
• Durata della risposta (DOR) in base ai RECIST v1.1, determinata mediante revisione indipendente.
• Risposta duratura (DR) in base ai RECIST v1.1, definita come risposta obiettiva (CR o PR) determinata mediante revisione indipendente con durata di almeno 6 mesi.
• Tempo di sopravvivenza globale (OS), definito come l’intervallo di tempo che va dalla prima somministrazione della terapia farmacologica oggetto di studio fino al decesso dovuto a una causa qualsiasi determinata dallo Sperimentatore.
• Sopravvivenza senza progressione (PFS) in base ai RECIST v1.1, definita come l’intervallo di tempo che va dalla prima dose (Giorno 1) alla data della PD o del decesso dovuto a una causa qualsiasi (se precedente) determinata mediante revisione indipendente.
• Controllo della malattia (DC) in base ai RECIST v1.1, definito come la percentuale di pazienti con una risposta obiettiva (CR, PR) o una malattia stabile (SD), determinato mediante revisione indipendente.
• Risposte RECIST v1.1 a 6 e 12 mesi dall’inizio della terapia farmacologica oggetto di studio determinate mediante revisione indipendente.
• Sicurezza e tollerabilità della terapia farmacologica oggetto di studio determinate da numero, frequenza, durata e gravità degli AE mediante classificazione CTCAE v5.0, esame fisico, test di laboratorio, segni vitali ed ECG
• ORR, DOR, DR, DC e PITS in correlazione con l’espressione dei biomarcatori.
• Anticorpi anti-farmaco (ADA) e farmacocinetica dei farmaci in studio.
• Variazioni dei punteggi EQ-5D-5L e FACT-M durante il periodo di trattamento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy: imaging will be done in study week 7; thereafter the imaging interval will be every 6th week until 12 months, then increase to every 12 weeks.
Safety: During the regular study visits safety and tolerability assessments will be done. Physical examination and weighing will be performed at screening and thereafter every second week and at EOS Visit Quality of Life: HrQoL questionnaires will be completed on day 1, week 7 and thereafter 6 weekly as well as at EoS.
PK: Blood sampling for PK analysis of avelumab will be performed on Day 1 and weeks 3, 5, 9, 17, 25, 37 and 49. Blood sampling for PK analysis of domatinustat will be performed on Day 1 and weeks 3, 5, 7,
9, 17, 25, 37 and 49. |
Efficacia: l'imaging sarà fatto nella settimana di studio 7; successivamente l'intervallo di imaging sarà ogni 6a settimana fino a 12 mesi, quindi aumenterà ogni 12 settimane.
Sicurezza: Durante le visite di studio periodiche verranno effettuate valutazioni di sicurezza e tollerabilità. L'esame fisico e la pesatura saranno eseguiti allo screening e successivamente ogni seconda settimana e all'EOS Visit Quality of Life: i questionari HrQoL saranno completati il giorno 1, la settimana 7 e successivamente 6 settimanalmente, nonché presso EoS.
PK: Il prelievo del sangue per l'analisi PK di avelumab verrà eseguito il primo giorno e le settimane 3, 5, 9, 17, 25, 37 e 49. Il prelievo del sangue per l'analisi PK di domatinustat verrà eseguito il giorno 1 e le settimane 3, 5, 7, 9, 17, 25, 37 e 49. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will be defined as the date when the last patient has completed Extended Safety Follow-up or has discontinued the study per protocol. |
| La fine dello studio sarà definita come la data in cui l'ultimo paziente ha completato il follow-up di sicurezza esteso o ha interrotto studio per protocollo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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