| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) |
| Glomerulosclerosi Focale Segmentaria (FSGS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney disease |
| Nefropatia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Male diseases of the urinary and reproductive systems [C12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067757 |
| E.1.2 | Term | Focal segmental glomerulosclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of PF-06730512 compared to baseline in the reduction of proteinuria following 12 weeks of treatment in patients with FSGS. |
| Valutare l’efficacia di PF-06730512 rispetto al basale nella riduzione della proteinuria in seguito a 12 settimane di trattamento in pazienti con FSGS. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of PF-06730512 following 12 weeks of treatment in subjects with FSGS.
- To evaluate the effects of PF-06730512 on proteinuria time course.
- To summarize complete and partial remission rates following administration of PF-06730512.
- To evaluate the effect of PF-06730512 on renal function.
- To evaluate the serum exposure of PF-06730512 in FSGS patients.
- To evaluate the immunogenicity profile of PF-06730512. |
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di PF-06730512 dopo 12 settimane di trattamento in soggetti con
FSGS.
- Valutare gli effetti di PF-06730512 sull’andamento temporale della proteinuria.
- Riepilogare i tassi di remissione completa e parziale in seguito alla somministrazione di PF-06730512.
- Valutare l’effetto di PF-06730512 sulla funzione renale.
- Valutare l’esposizione sierica a PF-06730512 in pazienti affetti da FSGS.
- Valutare l’immunogenicità di PF-06730512. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study.
2. Male or female subject age =18 years must have a confirmed diagnosis of FSGS defined as a minimum of 1 glomerulus demonstrating segmental sclerosis on light microscopy within the past 5 years.
- Estimated glomerular filtration rate (eGFR) =45 ml/min/1.73 m2 based on the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKDEPI) formula, with repeat measurements permitted, as appropriate.
3. If eGFR is 30-45 ml/min/1.73 m2, a recent biopsy (within 12 months prior to Screening) must demonstrate <50% tubulo-interstitial fibrosis. The Investigator and the subject may decide to perform a biopsy which might fulfill this eligibility criterion.
4. UPCR >1.5 g protein/g creatinine at Screening.
5. Based on all previous treatment received for FSGS, subject is eligible if:
a. Subject has been treated with at least 1, and up to 3 classes of Immunosuppressants* either alone or in combination;
OR
b. Subject has a contraindication to any class of Immunosuppressant (may include steroids) or is considered to be intolerant to any class of Immunosuppressant (may include steroids) per Investigator judgment.
6. For inclusion into the Lead-in Period, subjects on ongoing corticosteroid treatment must have discontinued steroid treatment or tapered down to a stable prednisone dose =7.5 mg per day (or 15 mg q.o.d.) or other steroid equivalent at least one week prior to the Lead-in Period. Treatment with CNIs OR MMF (but not both) may be continued upon entry into the Lead-in Period at the discretion of the Principal
Investigator. Treatment with the agent (CNIs or MMF) must have been ongoing for at least 6 months prior to Lead-in, and the dose (or level) of the agent must have been stable for at least 1 month prior to the Lead-in Period.
7. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and
other study procedures including completion of daily diaries to record symptoms and
urine collections.
8. Female subjects of non-childbearing potential will meet at least 1 of the following criteria (all other female subjects, including female subjects with tubal ligations, are considered to be of childbearing potential):
a. Achieved postmenopausal status, defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause; status may be confirmed with/and have a serum follicle-stimulating hormone (FSH) level confirming the postmenopausal state;
b. Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy;
c. Have medically confirmed ovarian failure. |
1. Prova di un documento di consenso informato personalmente firmato e datato, che indichi che il soggetto è stato informato in merito a tutti gli aspetti pertinenti allo studio.
2. Soggetto di sesso maschile o femminile di età =18 anni con diagnosi confermata di FSGS definita come un minimo di 1 glomerulo che dimostri sclerosi segmentaria al microscopio ottico negli ultimi 5 anni.
- Se un soggetto non si è sottoposto a una biopsia che confermi la diagnosi di FSGS negli ultimi 5 anni, lo sperimentatore e il soggetto possono decidere di eseguire una biopsia, per soddisfare eventualmente questo criterio di idoneità.
3. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) =45 ml/min/1,73 m2 in base alla formula dell’epidemiologia della malattia renale cronica (CKD-EPI), con misurazioni ripetute consentite, come appropriato.
- Se l’eGFR è 30-45 ml/min/1,73 m2, una recente biopsia (nei 12 mesi prima dello screening) deve dimostrare <50% di fibrosi tubulo-interstiziale. Lo sperimentatore e il soggetto possono decidere di eseguire una biopsia, che potrebbe soddisfare questo criterio di idoneità.
4. UPCR >1,5 g di proteina/g di creatinina allo screening.
5. Sulla base di tutti i precedenti trattamenti ricevuti per la FSGS, il soggetto è idoneo
se:
a. Il soggetto è stato trattato con almeno 1, e fino a 3 classi di immunosoppressori* in monoterapia o in combinazione;
OPPURE
b. Il soggetto ha una controindicazione a qualsiasi classe di immunosoppressori (possono essere inclusi gli steroidi) o è ritenuto intollerante a qualsiasi classe di immunosoppressori (possono essere inclusi gli steroidi) secondo il parere dello Sperimentatore.
6. Per l’inclusione nel periodo di lead-in, i soggetti sottoposti a trattamento con corticosteroidi in corso devono avere sospeso il trattamento con steroidi o ridotto gradualmente fino a una dose stabile di prednisone =7,5 mg al giorno (o 15 mg q.o.d.) o altro steroide equivalente almeno una settimana prima del periodo di lead-in. Il trattamento con CNI O MMF (ma non entrambi) può essere continuato al momento dell’ingresso nel periodo di lead-in, a discrezione dello sperimentatore principale. Il trattamento con l’agente (CNI o MMF) deve essere in corso da almeno sei mesi prima del lead-in e la dose (o livello) dell’agente deve essere stabile da almeno un mese prima del periodo di lead-in.
7. Soggetti che intendono e sono in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure previste dallo studio, compresa la compilazione di diari giornalieri per registrare i sintomi e le raccolte di urine.
8. I soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri (tutti gli altri soggetti di sesso femminile, compresi i soggetti di sesso femminile con legatura delle tube, sono considerati in età fertile):
a. essere in fase postmenopausale, definita come segue: cessazione del normale ciclo mestruale da almeno 12 mesi consecutivi in assenza di altra causa patologica o fisiologica; lo stato può essere confermato dalla presenza di un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) che confermi lo stato di
post-menopausa;
b. aver subito un’isterectomia e/o un’ovariectomia bilaterale documentate;
c. presentare insufficienza ovarica clinicamente confermata. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of collapsing FSGS.
2. Advanced chronic changes on renal biopsy as evidenced by >50% tubulo-interstitial fibrosis.
3. Evidence or history of clinically significant hematological, endocrine (including Type 1 diabetes mellitus), pulmonary, gastrointestinal,
cardiovascular, hepatic, psychiatric, neurological, or hepatic disease, like cirrhosis or chronic active liver disease.
4. Organ transplantation.
5. History of any malignancy except for subjects who had a basal or squamous cell skin cancer which has been treated and fully resolved for
a minimum of 5 years.
6. Body mass index (BMI) >45 kg/m2 (based on an estimated dry weight as per judgment of the Investigator, if applicable)
7. Treatment with rituximab within 6 months prior to start of the Lead-in Period. If Rituximab treatment is longer than 6 months (prior to start of
the Lead-in Period), subject is still excluded if no peripheral CD19+ Bcells are identified in the local laboratory prior to first study drug dosing.
8. Any immunosuppressant medication (besides corticosteroids, MMF, or CNIs) within the past 28 days prior to start of the Lead-in Period.
9. History of regular alcohol consumption exceeding 14 drinks/week for females or 21 drinks/week for males [1 drink = 5 ounces (150 mL) of wine or 12 ounces (360 mL) of beer or 5 ounces (45 mL) of hard liquor)] within the previous 6 months.
10. Screening sitting blood pressure (BP) =155 mm Hg (systolic) or =95 mm Hg (diastolic), following at least 5 minutes of sitting rest. If BP is =155 mm Hg (systolic) or =95 mm Hg (diastolic), the BP should be repeated 2 more times and the average of the 3 BP values should be used to determine the subject’s eligibility. Repeat BP measurements on a different day are allowed to meet this eligibility criterion. Note: Repeat BP measurement should be done within designated screening window and may be considered as unplanned visit.
11.Active/serious infection (including, but not limited to Hepatitis B or C, human immunodeficiency virus (HIV). This includes subjects with a known history of CMV disease, CMV mononucleosis, gammaherpesviral mononucleosis, parvovirus infection, or simian virus 40 infection.
12.Subjects with a history of bilateral vesicoureteral reflux.
13.Subjects with a history of prior treatment with or use of interferon, lithium, pamidronate, mTOR inhibitors, testosterone/anabolic steroids, anthracycline (doxorubicin), heroin.
14.Subjects with ANY of the following abnormalities in clinical laboratory tests at Screening, as assessed by the study-specific laboratory and confirmed by a repeat test, if deemed necessary:
a.Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) level 1.5× upper limit of normal (ULN);
b.Total bilirubin level 1.5× ULN; subjects with a history of Gilbert's syndrome may have direct bilirubin measured and would be eligible for this study provided the direct bilirubin level is = ULN.
For full list of exclusion criteria please refer to Study Protocol. |
1. Diagnosi di FSGS con collasso.
2. Modifiche croniche avanzate alla biopsia renale, come dimostrato da fibrosi tubulo-interstiziale >50%.
3. Evidenza o anamnesi di patologia ematologica, endocrina (incluso il diabete mellito di tipo 1), polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, epatica, psichiatrica, neurologica o epatica, come cirrosi o epatopatia cronica attiva clinicamente significativa.
Si noti quanto segue:
- Il diabete indotto da steroidi non è escluso.
- Il diabete mellito di tipo 2 non è escluso in presenza di una recente biopsia (nei 12 mesi precedenti lo screening) che non mostri alcun cambiamento istologico indicante nefropatia diabetica. Lo sperimentatore principale e il soggetto possono decidere di eseguire una biopsia diagnostica, al fine di soddisfare eventualmente questo criterio di idoneità. Nota: il soggetto può essere considerato escluso se, a
giudizio dello sperimentatore, il suo diabete è scarsamente controllato.
4. Trapianto di organo.
5. Anamnesi di qualsiasi tumore maligno, ad eccezione dei soggetti colpiti da carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose trattato e completamente risolto da almeno 5 anni.
6. Indice di massa corporea (IMC) >45 kg/m2 (in base a una stima del peso secco secondo il giudizio dello sperimentatore, se applicabile).
7. Trattamento con rituximab entro 6 mesi prima dell’inizio del periodo di lead-in.
- Se il trattamento con Rituximab supera i 6 mesi (prima dell’inizio del periodo di lead-in), il soggetto è comunque escluso se non sono identificati linfociti B CD19+ nel sangue periferico da parte del laboratorio locale prima della prima somministrazione del farmaco dello studio.
8. Qualsiasi farmaco immunosoppressore (oltre a corticosteroidi, MMF o CNI) negli ultimi 28 giorni prima dell’inizio del periodo di lead-in.
9. Anamnesi di consumo regolare di alcol superiore a 14 bevande a settimana per le donne o 21 bevande a settimana per i soggetti di sesso maschile (1 bevanda = 150 ml di vino o 360 ml di birra o 45 ml di superalcolico) nei precedenti 6 mesi.
10. Screening: pressione sanguigna da seduti (BP) =155 mmHg (sistolica) o =95 mmHg (diastolica), dopo almeno 5 minuti di riposo in posizione seduta. Se la pressione sanguigna è =155 mmHg (sistolica) o =95 mmHg (diastolica), la misurazione deve essere ripetuta altre 2 volte e per determinare l’idoneità del soggetto deve essere utilizzata la media dei 3 valori della pressione. Per soddisfare questo criterio di
idoneità, è consentito ripetere le misurazioni della pressione sanguigna in un giorno diverso. Nota: la ripetizione della misurazione della pressione sanguigna dovrà essere effettuata entro la finestra di screening prevista e può essere considerata come visita non programmata.
11. Infezione attiva/grave (tra cui, ma non a titolo esclusivo, epatite B o C, virus dell’immunodeficienza umana [HIV]). Ciò comprende i soggetti con anamnesi nota di malattia da CMV, mononucleosi da CMV, mononucleosi da gamma herpesvirus, infezione da parvovirus o infezione da simian virus 40.
12. Soggetti con anamnesi di reflusso vescico-ureterale bilaterale.
13. Soggetti con anamnesi di precedente trattamento con o uso di interferone, litio, pamidronato, inibitori di mTOR, testosterone/steroidi anabolizzanti, antraciclina (doxorubicina), eroina.
14. Soggetti che presentano QUALSIASI anomalia fra le seguenti relativa ai test clinici di laboratorio allo screening, come valutato dal laboratorio specifico dello studio e confermato dalla ripetizione di un test, se ritenuto necessario:
a.Livello di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi
(ALT) >1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
b.Bilirubina totale 1,5 volte l’ULN; i soggetti con anamnesi di sindrome di Gilbert possono essere sottoposti a misurazione della bilirubina diretta e saranno considerati idonei per questo studio se il livello di bilirubina
diretta sarà =ULN.
Per l'elenco completo dei criteri di inclusione si prega di fare riferimento al protocollo di studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percentage change from baseline to Week 13 in Urinary Protein to Creatinine Ratio (UPCR). |
| Variazione percentuale dal basale alla settimana 13 nel rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Adverse Events, Laboratory Safety Tests (Hematology, Clinical
Chemistry, Urinalysis), Body Weight, Blood Pressure, Pulse Rate, oral
temperature and Electrocardiogram (ECG).
- Percentage change from baseline to Weeks 3, 5 and 9 in UPCR.
- Partial and complete remission of proteinuria at Week 13.
- Percentage change from baseline to Weeks 3, 5, 9 and 13 in estimated glomerular filtration rate (eGFR).
- Serum concentration of PF-06730512.
- Incidence of the development of anti-drug antibody (ADA) and neutralizing antibody (NAb). |
- Eventi avversi, esami di sicurezza di laboratorio (ematologia, chimica clinica, analisi delle urine), peso corporeo, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, temperatura orale ed elettrocardiogramma (ECG).
- Variazione percentuale di UPCR rispetto al basale alle Settimane 3, 5 e 9.
- Remissione parziale e completa della proteinuria alla Settimana 13.
- Variazione percentuale rispetto al basale alle Settimane 3, 5, 9 e 13 della velocità di filtrazione
glomerulare stimata (eGFR).
- Concentrazione sierica di PF-06730512.
- Incidenza dello sviluppo di anticorpi anti-farmaco (ADA) e anticorpi neutralizzanti (NAb). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 3, 5, 9 and 13 (see above) |
| Settimane 3, 5, 9 e 13 (vedere sopra). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| studio sequenziale |
| sequential study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Japan |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |
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