| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced (inoperable) or metastatic HR+/HER2 breast cancer |
| Cáncer de mama localmente avanzado (inoperable) o metastásico HR+/HER2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Cáncer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057654 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer female |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070577 |
| E.1.2 | Term | Oestrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the effect of capivasertib + fulvestrant relative to placebo + fulvestrant by assessment of PFS in the overall population |
| Comparar el efecto de capivasertib + fulvestrant en relación con placebo + fulvestrant según la evaluación de la SSP en la población general. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1)To compare the effect of capivasertib + fulvestrant relative to placebo + fulvestrant by assessment of: PFS in the PIK3CA/AKT/PTEN-altered subgroup;
2) OS
3) PFS2
4) ORR
5) DoR
6) CBR
7) To assess the safety and tolerability of capivasertib + fulvestrant as compared to placebo + fulvestrant.
8) To evaluate the PK of capivasertib + fulvestrant.
9) To assess the impact of capivasertib + fulvestrant vs placebo + fulvestrant on patients' disease-related symptoms, function and HRQoL.
10) To compare the effect of capivasertib + fulvestrant relative to placebo + fulvestrant by assessment of time to definitive deterioration of ECOG performance status from baseline. |
1. Comparar el efecto de capivasertib + fulvestrant en relación con placebo + fulvestrant según la evaluación de la SSP en el subgrupo con alteración de PIK3CA/AKT/PTEN.
2. SG en la población general
3. SSP2 en la población general
4. TRG en la población general
5. DR en la población general
6. TBC en la población general
7. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de capivasertib + fulvestrant en comparación con placebo + fulvestrant en la población general y en el subgrupo con alteración de PIK3CA/AKT/PTEN.
8. Evaluar la FC de capivasertib + fulvestrant
9. Evaluar el impacto de capivasertib + fulvestrant frente a placebo + fulvestrant en los síntomas relacionados con la enfermedad de los pacientes, la función y la CdVRS en la población general
10. Comparar el efecto de capivasertib + fulvestrant en relación con placebo + fulvestrant según la evaluación del tiempo hasta el deterioro definitivo del estado funcional ECOG desde el inicio en la población general |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult females, pre- and/or post-menopausal, and adult males. Pre-menopausal (and peri-menopausal) women can be enrolled if amenable to treatment with an LHRH agonist. Patients are to have commenced concomitant treatment with LHRH agonist at least 4 weeks prior to Cycle 1, Day 1 and must be willing to continue on it for the duration of the study
2. Histologically confirmed HR+/HER2− breast cancer determined from the most recent tumour sample (primary or metastatic), as per the American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists guideline recommendations. To fulfil the requirement of HR+ disease, a breast cancer must express ER with or without co-expression of progesterone receptor.
3.Metastatic or locally advanced disease with radiological or objective evidence of recurrence or progression; locally advanced disease must not be amenable to resection with curative intent (patients who are considered suitable for surgical or ablative techniques following potential down-staging with study treatment are not eligible)
4. ECOG/WHO PS: 0-1
5. Patients are to have received treatment with an AI containing regimen (single agent or in combination) and have:
a) Radiological evidence of breast cancer recurrence or progression while on, or within 12 months of the end of (neo)adjuvant treatment with an AI, OR
b) Radiological evidence of progression while on prior AI administered as a treatment line for locally advanced or metastatic breast cancer (this does not need to be the most recent therapy)
6. Patients must have measurable disease according to RECIST 1.1 and/or at least 1 lytic or mixed (lytic + sclerotic) bone lesion that can be assessed by CT or MRI; patients with sclerotic/osteoblastic bone lesions only in the absence of measurable disease are not eligible
7. FFPE tumour sample from primary/recurrent cancer for central testing |
1. Varones adultos y mujeres premenopáusicas o posmenopáusicas adultas. Mujeres premenopáusicas (o perimenopáusicas) pueden ser incluidas si son susceptibles de recibir tratamiento con un agonista de LHRH. Los pacientes deben haber comenzado el tratamiento concomitante con agonista de LHRH al menos 4 semanas antes del Ciclo 1, Día 1 y deben estar dispuestos a continuar durante el estudio.
2. El cáncer de mama HR+/HER2- debe estar histológicamente determinado a partir de la muestra tumoral más reciente (primaria o metastásica), según las recomendaciones de las directrices de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica del Colegio de Anatomopatólogos Estadounidenses (American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists). Para cumplir con el requisito de enfermedad HR+, un cáncer de mama debe expresar RE, con o sin coexpresión del receptor de progesterona
3. Enfermedad metastásica o localmente avanzada con evidencia radiológica u objetiva de recurrencia o progresión; la enfermedad localmente avanzada no debe ser susceptible de resección con intención curativa (los pacientes que se consideran aptos para las técnicas quirúrgicas o ablativas después de una posible reducción gradual con el tratamiento del estudio no son elegibles)
4. Tener evidencia radiológica de recurrencia o progresión, un estado funcional de 0 o 1 según el Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG)
5. Haber recibido tratamiento con un régimen que contenga IA (agente único o en combinación) y tener:
a) Evidencia radiológica de recurrencia o progresión del cáncer de mama mientras está en tratamiento o dentro de los 12 meses posteriores al final del tratamiento (neo) adyuvante con un IA, O
b) Evidencia radiológica de progresión mientras recibía IA previa administrada como una línea de tratamiento para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico (esta no necesita ser la terapia más reciente)
6. Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1 O enfermedad con al menos 1 lesión ósea lítica o mixta evaluable según los criterios RECIST v1.1, que puede evaluarse mediante TAC o RM; los pacientes con lesiones óseas escleróticas / osteoblásticas solo en ausencia de enfermedad medible no son elegibles
7. Debe haber disponible una muestra FFIPa del tejido tumoral recogido más recientemente (cáncer primario o recurrente) para el análisis molecular central retrospectivo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Symptomatic visceral disease or any disease burden that makes the patient ineligible for endocrine therapy per the investigator’s best judgement
2. More than 2 lines of endocrine therapy for inoperable locally advanced or metastatic disease
3. More than 1 line of chemotherapy for inoperable locally advanced or metastatic disease. Adjuvant and neoadjuvant chemotherapy are not classed as lines of chemotherapy for advanced breast cancer
4. Prior treatment with any of the following:
a) AKT, PI3K and mTOR inhibitors
b) Fulvestrant, and other SERDs
c) Any other chemotherapy, immunotherapy, immunosuppressant medication (other than corticosteroids) or anticancer agents within 3 weeks prior to study treatment initiation.
d) Potent inhibitors or inducers of CYP3A4 within 2 weeks prior to the first dose of study treatment (3 weeks for St John’s wort) or sensitive substrates of CYP3A4, CYP2C9 and/or CYP2D6 with a narrow therapeutic window within 1 week prior to study treatment initiation.
5.Radiotherapy with a wide field of radiation up to 4 weeks before study treatment initiation (capivasertib/placebo) and/or radiotherapy with a limited field of radiation for palliation up to 2 weeks before study treatment initiation (capivasertib/placebo)
6.With the exception of alopecia, any unresolved toxicities from prior therapy greater than CTCAE grade 1 at the time of starting study treatment
7. Spinal cord compression or brain metastases unless asymptomatic, treated and stable and not requiring steroids up to 4 weeks before study treatment initiation
8. Any of the following cardiac criteria:
a) Mean resting corrected QT interval (QTc) >470 msec obtained from 3 consecutive ECGs
b) Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction or morphology of resting ECG (eg, complete left bundle branch block, third degree heart block)
c) Any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events such as heart failure, hypokalaemia, potential for torsades de pointes, congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome or unexplained sudden death under 40 years of age or any concomitant medication known to prolong the QT interval
d) Experience of any of the following procedures or conditions in the preceding 6 months: coronary artery bypass graft, angioplasty, vascular stent, myocardial infarction, angina pectoris, congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) grade ≥2
e) Uncontrolled hypotension – systolic blood pressure <90 mmHg and/or diastolic blood pressure <50 mmHg
f) Cardiac ejection fraction outside institutional range of normal or <50% (whichever is higher) as measured by echocardiogram (or multiple-gated acquisition [MUGA] scan if an echocardiogram cannot be performed or is inconclusive)
9. Clinically significant abnormalities of glucose metabolism as defined by any of the following:
a) Patients with diabetes mellitus type 1 or diabetes mellitus type 2 requiring insulin treatment
b) HbA1c ≥8.0% (63.9 mmol/mol)
10. Known abnormalities in coagulation such as bleeding diathesis, or treatment with anticoagulants precluding intramuscular injections of fulvestrant or LHRH (if applicable)
11. Currently pregnant (confirmed with positive pregnancy test) or breast-feeding |
1. Enfermedad visceral sintomática o cualquier carga de enfermedad que haga que el paciente no sea elegible para la terapia endocrina a criterio del investigador
2. Más de 2 líneas de terapia endocrina para enfermedad inoperable localmente avanzada o metastásica
3. Más de 1 línea de quimioterapia para la enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable. La quimioterapia adyuvante y neoadyuvante no se clasifican como líneas de quimioterapia para el cáncer de mama avanzado
4. Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes:
a) Inhibidores de AKT, PI3K y mTOR
b) Fulvestrant y otras SERD
c) Cualquier otra quimioterapia, inmunoterapia, medicamentos inmunosupresores (que no sean corticosteroides) o agentes anticancerígenos dentro de las 3 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
d) Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan) o sustratos sensibles de CYP3A4, CYP2C9 y / o CYP2D6 con una ventana terapéutica estrecha dentro de 1 semana antes del tratamiento del estudio iniciación.
5. Radioterapia con un amplio campo de radiación hasta 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (capivasertib / placebo) y/o radioterapia con un campo limitado de radiación para paliación hasta 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (capivasertib/placebo)
6. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa mayor que CTCAE grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio
7. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales, a menos que sea asintomática, tratada y estable y que no requiera esteroides hasta 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:
a) Intervalo QT corregido en reposo medio (QTc)> 470 ms obtenido de 3 ECG consecutivos
b) Cualquier anormalidad clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado)
c) Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación de QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipocalemia, potencial de torsades de pointes, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicada menor de 40 años o Cualquier medicamento concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT
d) Experiencia en cualquiera de los siguientes procedimientos o afecciones en los 6 meses anteriores: derivación de la arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, grado de la New York Heart Association (NYHA) ≥2
e) Hipotensión no controlada: presión arterial sistólica <90 mmHg y / o presión arterial diastólica <50 mmHg
f) Fracción de eyección cardíaca fuera del rango institucional normal o <50% (lo que sea mayor) según lo medido por ecocardiograma (o exploración de adquisición de compuerta múltiple [MUGA] si no se puede realizar un ecocardiograma o no es concluyente)
9. Anormalidades clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa según lo definido por cualquiera de los siguientes:
a) Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 que requieren tratamiento con insulina
b) HbA1c ≥8.0% (63.9 mmol/mol)
10. Anomalías conocidas en la coagulación, como diátesis hemorrágica o tratamiento con anticoagulantes que impiden las inyecciones intramusculares de fulvestrant o LHRH (si corresponde)
11. Mujer embarazada (confirmada con prueba de embarazo positiva) o en periodo de lactancia |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) is defined as the time from randomisation until progression per RECIST v1.1, as assessed by the investigator at the local site, or death due to any cause. |
| La SSP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión según los criterios RECIST v1.1, según la evaluación del investigador en el centro local, o la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From randomisation until progression per RECIST v1.1 |
| desde la aleatorización hasta la progresión según los criterios RECIST v1.1 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) PFS, progression-free survival
2) OS, overall survival
3) PFS2, time from randomisation to second progression or death.
4) ORR, objective response rate
5) DoR, duration of response
6) CBR, clinical benefit rate
7) Safety and tolerability evaluated as AEs/SAEs, vital signs, clinical chemistry/haematology/glucose metabolism parameters, and ECG parameters
8) Plasma concentration of capivasertib
9) EORTC QLQ-C30, EORTC Quality of Life Questionnaire-Core 30 items and EORTC QLQ-BR23, EORTC Quality of Life Questionnaire breast cancer specific module,scale/item scores
10) Deterioration of ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group, performance status |
1. SSP, Supervivencia sin progresión
2. SG, Supervivencia general
3. SSP2 desde la aleatorización hasta la segunda progresión
4. TRG Tasa de respuesta objetiva
5. DR, duración de respuesta
6. TBC, tasa de beneficio clínico
7. La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán en términos de AA/AAG, constantes vitales, bioquímica clínica/hematología/parámetros de metabolismo de la glucosa y parámetros de ECG
8. Concentración plasmática de capivasertib
9. Evaluación de QLQ-C30 de la EORTC, QLQ BR23 de la EORTC, puntuaciones de la escala/ítem, incluido el cambio desde el inicio y el tiempo transcurrido hasta el deterioro
10. El tiempo hasta el deterioro definitivo del estado funcional ECOG |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1)from randomisation until RECIST progression or death
2)from randomisation until the date of death
3)from randomisation until second progression on next line treatment or death
4)percentage of patients with at least one CR or PR
5)from the date of first documented response until RECIST progression or death
6)percentage of patients who have a CR, PR or SD 24 weeks after randomisation
7)AE/SAE and maximum CTCAE grade shift from baseline
8)Ctrough, C1h and C4h. AUC 0-12h, Cmax and tmax in Japanese patients with rich PK sampling.
9)change from baseline and time to deterioration
10)from randomisation to the first deterioration or death |
1)De aleatorización hasta la progresión según los criterios RECIST o la muerte
2)De aleatorización hasta la muerte
3)De aleatorización hasta la segunda progresión en la siguiente linea de tratamiento o la muerte
4)Porcentaje de pacientes con al menos una RC o RP
5)De la fecha de la primera respuesta documentada hasta la fecha de la progresión documentada o la muerte en ausencia de progresión de la enfermedad
6)Porcentaje de pacientes que tienen una RC, RP o enfermedad estable mantenida ≥24 semanas después de la aleatorización.
7)AA/AAG y el cambio máximo en CTCAE desde el inicio
8)C1 h y C4 h. ABC0-12h, Cmáx y tmáx en pacientes japoneses con muestras abundantes para FC.
9)Del inicio al deterioro
10)De la aleatorización hasta la fecha del primer deterioro definitivo o muerte |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 24 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| China |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Peru |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the last visit/contact of the last patient undergoing the study (ie, 30-day follow-up visit if the last patient continues treatment until progression). A patient is considered to have completed the study when he/she has completed his/her last scheduled visit or his/her last scheduled procedure in the SoA |
| El final del estudio se define como la última visita / contacto del último paciente incluido en el estudio (es decir, una visita de seguimiento tras 30 días si el último paciente continúa el tratamiento hasta la progresión). Se considera que un paciente ha completado el estudio cuando ha completado su última visita programada o su último procedimiento programado en el CdE |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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