| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL) in patients aged 18 to 60, in first-line treatment |
| Lymphome primitif du système nerveux central chez des patients âgés de 18 à 60 ans, en traitement de première ligne |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Primary Central Nervous System Lymphoma in patients aged 18 to 60, first treatment |
| Lymphome primitif du système nerveux central chez des patients âgés de 18 à 60 ans, 1er traitement |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036685 |
| E.1.2 | Term | Primary central nervous system lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective of the study:
Phase IB: To determine the Maximal Tolerated Dose (MTD) and/or RP2D (Recommended Phase II Dose) of Lenalinomide and Ibrutinib when each is administered in association with R-MPV.
Phase II: To assess the complete response rates after the 4 cycles of each targeted induction chemotherapy in first-line treatment of PCNSL patients.
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Objectif principal :
Phase IB : Déterminer la Dose Maximale Tolérée (DMT) et/ou la DRP2 (Dose Recommandée pour la Phase II) de Lénalinomide et d'Ibrutinib, chacun administré en association avec le R-MPV.
Phase II : Évaluer les taux de réponse complète après les 4 cycles de chaque chimiothérapie d'induction ciblée lors du traitement de première intention des patients atteints de lymphome cérébral primitif.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Complete response rate (CR + uCR) after 2 cycles
2. CR + uCR + PR, Stable Disease and primary refractory patients during induction treatment, before and after ASCT
3. 2-y OS and 2-y PFS
4. Safety of the targeted induction chemotherapy
5. Correlation between induction response and overall survival and progression free survival
6. Percentage of patients who will receive ASCT
7. Efficacy of stem cell collection and tolerance of ASCT after targeted induction chemotherapy
8. Effectiveness of salvage chemotherapies after failure of the targeted induction chemotherapy
9. Long-term survivals (OS & PFS)
10. Correlation of the IL10 & IL6 levels in CSF at diagnosis and at the end of each induction treatment with response and survivals
11. Correlation between the lymphoid subpopulations at baseline and the treatment outcomes, and variations of the lymphoid subpopulations during targeted induction treatments
12. Collection of biological samples for further ancillary studies
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1. Taux de RC et RCu après 2 cycles d'induction
2. RC + RCu + RP, maladie stable et réfractaire pendant l’induction, avant et après l'ASCT
3. OS et PFS à 2 ans
4. Toxicité de la chimiothérapie d’induction
5. Corrélation entre la réponse au traitement d’induction et l'OS d’une part et la PFS d’autre part.
6. Proportion de patients recevant la chimiothérapie intensive avec autogreffe
7. Efficacité de la collecte des cellules souches et tolérance à l’ASCT après la chimiothérapie d’induction
8. Efficacité des chimiothérapies de rattrapage après échec de la chimiothérapie d'induction
9. Survies à long terme OS PFS
10. Corrélation entre taux d’IL10 & IL6 dans le LCR au diagnostic et en fin de traitement d’induction et la réponse au traitement et les survies
11. Corrélation entre les sous-populations lymphocytaires avant traitement et la réponse, et variations des populations lymphocytaires pendant les traitements d’induction
12. Constitution d’une banque d’échantillons biologiques |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1. Assessment of the ctDNA levels before and at the end of each induction treatment (or at relapse or progression during induction treatment) and correlation with response and survivals.
2. Correlation between the molecular characteristics of the disease at diagnosis and correlation with the treatment outcomes results.
3. Influence of genetic polymorphisms on the outcome of PCNSL patients treated with targeted immunochemotherapies.
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1. Evaluation des niveaux d’ADNct (ADN tumoral circulant) avant et à la fin de chaque traitement d’induction de l’étude (ou en cas de rechute ou progression en cours d’induction protocolaire) et corrélation avec la réponse au traitement et les survies.
2. Corrélation entre les caractéristiques moléculaires de la maladie au diagnostic et corrélation avec les résultats thérapeutiques.
3. Influence des polymorphismes génétiques des patients sur les résultats des immunochimiothérapies ciblées pour un LCP.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Newly diagnosed Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL).
2. Aged between 18 and 60 (≥18 and ≤ 60).
3. Histological confirmed diagnosis of Primary central nervous system lymphoma of Diffuse Large B-Cell Lymphomas (DLBCL) type OR patients with a measurable typical cerebral lesion on MRI with a diagnosis made by cytology and/or by flow cytometry on the vitreous or on the cerebral spinal fluid.
4. Measurable lesion on MRI with gadolinium enhancement.
5. Adequate hematological, renal and hepatic function (Laboratory Parameters realized within 14 days before inclusion):
a. Absolute neutrophil count (ANC)≥1000/mm3
b. Platelets ≥ 100,000/mm3 independent of transfusion support
c. Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase ≤ 3 x Upper Limit of Normal (ULN)
d. Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN unless bilirubin rise is due to Gilbert’s syndrome or of non-hepatic origin
e. Estimated Glomerular Filtration Rate ≥ 60 mL/min/1.73m2.
6. Able to swallow capsules.
7. Karnofsky performance status: 40-100% for the phase IB and no restriction on the KPS for the phase II.
8. Able to understand teratogenic risks of the Lenalidomide and Ibrutinib. Patient must be able to understand and fulfill the Lenalidomide Pregnancy Prevention Plan requirements. This plan may be accepted by the person of confidence in case of impaired cognitive status of the patient.
9. Women of childbearing potential (WCBP) and men who are sexually active must be practicing a highly effective method of birth control. Women should avoid a pregnancy while taking treatment by Lenalidomide or Ibrutinib and for up to 1 month after ending treatment. Men must agree to not to father a child or donate sperm during treatment by Lenalidomide or Ibrutinib and up to 3 months after the last dose of study drug.
10. Women of childbearing potential (WCBP) must have a negative serum (beta-human chorionic gonadotropin [Beta-hCG]) or urine pregnancy test at inclusion.
11. Signed informed consent, which could be signed by a person on confidence in case the neurologic status of the patient does not allow him to understand and/or to sign.
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1. Lymphome cérébral primitif (LCP) nouvellement diagnostiqué.
2. Âge compris entre 18 et 60 ans (≥18 et ≤60).
3. Diagnostic histologiquement confirmé d’un lymphome primitif du système nerveux central de type diffus à grandes cellules B (DLBCL) OU patients présentant une lésion cérébrale caractéristique mesurable en IRM et chez qui le diagnostic de lymphome à grandes cellules B a pu être posé par l’examen cytologique et/ou par cytométrie en flux du vitré ou du LCR.
4. Lésion mesurable sur l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) avec rehaussement par le gadolinium.
5. Fonctions hématologique, rénale et hépatique adéquates (paramètres de laboratoire réalisés dans les 14 jours avant inclusion):
a. Neutrophiles ≥1000/mm3
b. Plaquettes ≥ 100 000/mm3 indépendamment du support transfusionnel
c. Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase ≤ 3 x la limite supérieure de la normale (ULN)
d. Bilirubine Totale ≤ 1,5 x ULN à moins que l’augmentation de la bilirubine ne soit due au syndrome de Gilbert’s ou d’origine non hépatique
e. Taux de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 mL/min/1,73m2.
6. Capable d’avaler des gélules.
7. Indice de Karnofsky (IK) : 40-100% pour la phase IB et pas de restriction sur le KPS pour la phase II.
8. Capable de comprendre les risques tératogènes du Lénalidomide et de l’Ibrutinib. Le/la patient(e) doit être en mesure de comprendre et de respecter les exigences du Plan de Prévention de la Grossesse du Lénalidomide. Ce plan peut être accepté par une personne de confiance en cas d’altération de l’état cognitif du patient.
9. Les femmes capables de procréer (FCP) et les hommes sexuellement actifs doivent pratiquer une méthode de contraception très efficace. Les grossesses ne sont pas autorisées pendant le traitement par Lénalidomide ou Ibrutinib et jusqu’à un mois après la fin du traitement. Les hommes doivent accepter de ne pas concevoir d’enfant, ni de donner leur sperme pendant le traitement par Lénalidomide ou Ibrutinib et pendant 3 mois après la dernière dose de médicament.
10. Les femmes capables de procréer (FCP) doivent avoir un test de grossesse sérique (Beta-hCG) ou un test de grossesse urinaire négatif à l’inclusion.
11. Signature d’un consentement éclairé qui peut être signé par une personne de confiance au cas où le statut neurologique du patient ne lui permet pas de comprendre et/ou de signer.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Histology other than DLBCL.
2. Positive HIV serology.
3. Active viral infection with Hepatitis B or C virus.
4. Preexisting immunodeficiency and/or organ transplant recipient.
5. Isolated CNS relapse of systemic NHL.
6. Prior treatment for PCNSL (except corticosteroids).
7. Isolated primary vitreo-retinal lymphoma.
8. Major surgery, within 4 weeks prior to the first dose of study drug. Stereotactic biopsy and vitrectomy are not considered major surgery.
9. History of stroke or intracranial hemorrhage (except minor post biopsy hemorrhage) within 6 months prior to inclusion.
10. Requires anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonists.
11. Requires treatment with strong CYP3A4 inhibitors.
12. Pregnancy or lactation.
13. Clinically significant cardiovascular disease.
14. Any other active malignancy, except basocellular carcinoma and non-invasive cervix cancer.
15. Inclusion in another experimental anti-cancer drug therapy*.
16. No social security affiliation.
17. Persons under legal protection.
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1. Histologie autre qu’un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL).
2. Sérologie VIH positive.
3. Infection virale active par le virus de l’hépatite B ou C.
4. Immunodéficience préexistante et/ou receveur d’une greffe d’organe.
5. Rechute isolée d’un lymphome non hodgkinien systémique dans le système nerveux central.
6. Traitement antérieur pour le LCP (à l’exception des corticoïdes).
7. Lymphome primitif vitréo-rétinien isolé.
8. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement de l’étude. La biopsie stéréotaxique et la vitrectomie ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures.
9. Antécédents d’AVC ou d’hémorragie intracrânienne (sauf hémorragie mineure après biopsie) dans les 6 mois précédant l’inclusion.
10. Nécessite un traitement anticoagulant avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K.
11. Nécessite un traitement avec de forts inhibiteurs du CYP3A4.
12. Grossesse ou allaitement.
13. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
14. Toute autre maladie maligne active à l’exception d’un carcinome basocellulaire ou d’un carcinome in-situ du col utérin.
15. Inclusion dans une autre étude avec traitement expérimental anti-cancéreux*.
16. Personne non affiliée à un régime de Sécurité Sociale.
17. Personne sous protection juridique.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase IB: The primary endpoint is the occurrence of a Dose Limiting Toxicity (DLT) during the first cycle of treatment for each treatment arm. The phase IB is a 3+3 dose escalation design.
Phase II: The primary endpoint for the phase II part of the study is the Complete Response (CR) rate including unconfirmed CR (CR+uCR) at the end of the 4 cycles of induction therapy. Assessment of response will be based on the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG).
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Phase IB : Le critère d’évaluation principal est la survenue d’une toxicité limitant la dose (DLT) au cours du premier cycle de traitement pour chaque groupe de traitement. La phase IB est une étude avec escalade de dose selon le schéma 3 + 3.
Phase II : Le critère d'évaluation principal de la phase II de l'étude est le taux de réponse complète (RC), incluant les RC non confirmées (RC + RCu) à la fin des 4 cycles de traitement d'induction. L’évaluation de la réponse reposera sur les critères du Groupe international des lymphomes cérébraux (IPCG)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase IB : DLT during the first cycle of traitement for each treatment
Phase II : Response at the end of the 4 cycles of induction therapy |
Phase IB : DLT pendant le premier cycle pour les deux bras de traitement
Phase II : Réponse au traitement d'induction à la fin des 4 cycles |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Response rates (CR + uCR) after 2 cycles of induction treatment as well as overall response (CR + uCR + PR), Stable Disease (SD), and primary refractory patients (PD) after 2 and 4 cycles of induction treatment, after the 2 cycles of R-Cytarabine and after the ASCT will be evaluated according to the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG).
2. Overall Survival (OS) will be calculated from the date of randomization to the date of death, whatever the cause. Patients alive at the date of last contact will be censored at this date.
3. Progression-Free Survival (PFS) will be calculated from the date of randomization to the date of progression or death (if the patient does not progress). Patients alive without progression at the date of last contact will be censored at this date.
4. The severity of the toxicity of treatment induction or ASCT will be graded according to the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 5.0) whenever possible and described by system organ class, preferred term. (A patient having the same event more than once will be counted only once).
5. The percentage of patients who will receive ASCT will be presented.
6. Failure of hematopoietic stem cells collection is defined as a number of collected CD34 below 3 x 106/kg.
7. Response to salvage chemotherapies after failure of the induction chemotherapy will be evaluated according to the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG).
8. Incidence of second malignancies will be calculated. |
1. Les taux de réponse complète (RC et RCu) après 2 cycles d’induction, ainsi que les taux de réponse globale (RC + RCu +, RP), maladie stable, et progression après 2 et 4 cycles de traitement d’induction, après les 2 cycles de R-Cytarabine et après l’autogreffe seront évalués selon les critères du Groupe International des lymphomes primitifs du SNC (IPCG).
2. La survie globale est le délai entre la date de randomisation et la date du décès, quel qu’en soit la cause. Les patients vivants à la date des dernières nouvelles seront censurés à cette date.
3. La survie sans progression est le délai entre la date de randomisation et la date de la progression ou la date de décès si le patient décède sans progression de la maladie. Les patients vivants sans progression à la date des dernières nouvelles seront censurés.
4. Les toxicités de la chimiothérapie d’induction et de l’autogreffe seront gradées selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE 5.0) du National Cancer Institute (NCI) et décrites par classe de systèmes d’organes. (Un patient ayant le même événement plus d’une fois ne sera compté qu’une seule fois.)
5. Le pourcentage de patients autogreffés sera présenté.
6. Un échec du prélèvement de cellules souches hématopoïétiques est défini par un taux de CD34 inférieur à 3 x 106/kg.
7. La réponse au traitement de rattrapage en cas d’échec du traitement d’induction sera évaluée selon les critères du Groupe International des lymphomes primitifs du SNC (IPCG).
8. L’incidence des cancers secondaires sera rapportée. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• First analysis (primary end-point) at the end of the induction treatment (46 months)
• Second analysis (secondary end-points) 18 months after randomization of the last patient included in the phase II
• Long-term events at 5 and 10 years of the last patient included in the phase II
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• Première analyse (critère principal) à la fin du traitement d'induction (46 mois)
• Deuxième analyse (critères secondaires) 18 mois après la randomisation du dernier patient inclus dans la phase II
• Événements à long terme à 5 et 10 ans du dernier patient inclus dans la phase II. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| The exploratory and the ancillary studies will aim at identifying disease characteristics and patients’ potentially helpful parameters for adjusting the treatment to the patient’s need. |
| Les études exploratoires et auxiliaires viseront à identifier les caractéristiques de la maladie et les paramètres potentiellement utiles pour adapter le traitement aux caractéristiques du patient. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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