| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with essential thrombocythemia |
| Pazienti con trombocitemia essenziale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ET is a type of myeloproliferative neoplasm (diseases of the bone marrow) characterized by the overproduction of platelets. Patients have a high-risk of blood clots and bleeding. |
| La TE è un tipo di neoplasia mieloproliferativa (malattie del midollo osseo) caratterizzata dalla sovrapproduzione di piastrine. I pazienti hanno un alto rischio di coaguli di sangue e sanguinamento. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10015494 |
| E.1.2 | Term | Essential thrombocythemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety, efficacy and pharmacodynamics of IMG-7289 when administered orally on a daily basis to patients with essential thrombocythaemia. Safety and tolerability will be evaluated by clinical assessments of safety parameters i.e. safety laboratory testing, adverse event reporting, physical examination and vital sign assessments.
Efficacy and pharmacodynamics will be evaluated by the reduction in platelet counts due to treatment with IMG-7289.
Patients who meet this primary objective will be those who reach the target platelet count of <= 400 k/µL (400 x 109/L) without any new thromboembolic events. |
Valutare la sicurezza, l'efficacia e la farmacodinamica di IMG-7289 quando somministrato per via orale su base giornaliera a pazienti con trombocitemia essenziale. La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate tramite valutazioni cliniche dei parametri di sicurezza, ad es. test di laboratorio sulla sicurezza, segnalazione di eventi avversi, esame fisico e valutazioni dei segni vitali.
L'efficacia e la farmacodinamica saranno valutate come riduzione della conta piastrinica dovuta al trattamento con IMG-7289.
I pazienti che raggiungono questo obiettivo primario saranno quelli che raggiungeranno la conta piastrinica target <= 400 k / µL (400 x 109/L) senza nuovi eventi tromboembolici. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all of the applicable criteria to be eligible for
enrollment in this study:
1. Age >= 18 years.
2. Diagnosis of Essential Thrombocythemia per World Health Organization (WHO) diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms (Arber et al., 2016).
3. Patients who have failed at least one standard therapy (failure is the equivalent of inadequate response or intolerance). European Leukemia Net (ELN) criteria for intolerance / resistance to hydroxyurea (Appendix
16.8) may be used in association with Investigator discretion. Ruxolitinib refractoriness or intolerance will be left to the discretion of the Investigator.
4. Requires treatment in order to lower platelet count based on patient age over 60 or history of thrombosis.
5. Platelet count > 450 k/µL (450 x 109/L) pre-dose Day 1.
6. Peripheral blast count < 1% pre-dose Day 1.
7. ANC >= 0.5 x 109/L pre-dose Day 1.
8. Fibrosis Score < grade 2, as per a slightly modified version (Arber et al., 2016) of the European Consensus Criteria for Grading Myelofibrosis, (Thiele et al., 2005).
9. Life expectancy > 36 weeks.
10. Able to swallow capsules.
11. Amenable to bone marrow evaluations and peripheral blood sampling during the study.
12. Must have discontinued ET therapy at least 1 week (4 weeks for interferon) prior to study drug initiation.
13. Women of childbearing potential (WOCBP) and fertile men (see Section 6.1.) must agree to use an approved method of contraception from Screening until 14 days* after last IMG-7289 dose. Methods of
contraception include: estrogen and progestogen combined hormonal contraception which inhibits ovulation; progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation; intrauterine device
(IUD); bilateral tubal occlusion; vasectomized partner in a monogamous sexual relationship (vasectomy or tubal ligation at least six months prior to dosing); and, complete sexual abstinence (defined in Section 6.1).
Males with a pregnant partner must agree to use a condom to avoid exposure to the developing child. Patients practicing abstinence must agree to use an approved method of contraception should they become
sexually active during the study.
*The risk of embryofetal toxicity is fully mitigated by 28 days which is >10 half-lives of the drug at the doses used in this study. |
I pazienti devono soddisfare tutti i criteri applicabili per essere idonei all'arruolamento in questo studio:
1. età >=18 anni;
2. diagnosi di trombocitemia essenziale in base ai criteri diagnostici dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per le neoplasie mieloproliferative (Arber et al., 2016);
3. pazienti che non hanno risposto ad almeno una terapia standard (per mancata risposta si intende una risposta inadeguata o intolleranza). In associazione, possono essere utilizzati i criteri dell’European Leukemia Net (ELN) per la resistenza/intolleranza all’idrossiurea (Appendice 16.8), a discrezione dello sperimentatore. La refrattarietà o l’intolleranza a ruxolitinib sarà lasciata a discrezione dello sperimentatore;
4. necessità di trattamento per ridurre le conte piastriniche in base all’età del paziente superiore a 60 anni o a pregressa trombosi;
5. conta piastrinica >450 k/µL (450x109/L) prima della somministrazione al giorno 1;
6. conta dei blasti periferici <1% prima della somministrazione al giorno 1;
7. ANC >=0,5x109/L prima della somministrazione al giorno 1;
8. punteggio relativo alla fibrosi < grado 2, in base a una versione leggermente modificata (Arber et al., 2016) dei criteri di consenso europei per la classificazione della mielofibrosi (Thiele et al., 2005);
9. aspettativa di vita >36 settimane;
10. essere in grado di ingerire capsule;
11. essere disposti a sottoporsi a valutazioni del midollo osseo e al prelievo di campioni di sangue periferico durante lo studio;
12. la terapia per la TE deve essere stata sospesa almeno 1 settimana (4 settimane per l’interferone) prima dell’avvio del farmaco sperimentale;
13. le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini fertili (vedere Sezione 6.1) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dallo screening fino a 14 giorni* dopo l’ultima somministrazione di IMG-7289. I metodi contraccettivi includono: contraccezione ormonale combinata a base di estrogeni e progestinici che inibisce l’ovulazione; contraccezione ormonale a base di soli progestinici, associata a inibizione dell’ovulazione; dispositivo intrauterino (IUD); occlusione bilaterale delle tube; partner sottoposto a vasectomia in una relazione sessuale monogama (vasectomia o legatura delle tube eseguita almeno sei mesi prima della somministrazione); e astinenza sessuale completa (definita nella Sezione 6.1). Gli uomini con una partner in gravidanza devono accettare di utilizzare un preservativo per evitare di esporre il feto. I pazienti che praticano l’astinenza devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato nel caso in cui diventino sessualmente attivi nel corso dello studio.
*Il rischio di tossicità embriofetale si attenua interamente nel giro di 28 giorni, che corrispondono a >10 emivite del farmaco alle dosi impiegate in questo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from the study if they meet any of the
following criteria:
1. Hemoglobin < 10 g/dL prior to dosing on Day 1.
2. Transfusion dependency, defined as requiring 2 or more units of pack red blood cells per month for more than 3 months, or a hemoglobin level of <=8g/dL in the preceding 8 weeks before the start of dosing.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) questionnaire score of 3 or greater at Screening.
4. History of splenectomy.
5. Has undergone major surgery <=4 weeks prior to starting study drug or has not recovered from side effects of such surgery.
6. Unresolved treatment related toxicities from prior therapies (unless resolved to <= Grade 1).
7. Uncontrolled active infection.
8. Known positive for HIV if not well-controlled (i.e., undetectable viral load) or infectious hepatitis, type A, B or C.
9. Current use of monoamine oxidase A and B inhibitors (MAOIs).
10. Evidence at the time of screening of increased risk of bleeding, including any of the following:
• Activated partial thromboplastin time (aPTT) > 1.3 x the upper limit of normal
• International normalized ratio (INR) >1.3 x the local upper limit of normal
• History of severe thrombocytopenia or platelet dysfunction unrelated to a myeloproliferative disorder or its treatment
• Known bleeding disorder (e.g., dysfibrinogenaemia, factor IX deficiency, haemophilia, Von Willebrand's disorder, Disseminated Intravascular Coagulation [DIC], fibrinogen deficiency, or other clotting
factor deficiency).
11. Evidence at the time of Screening of significant renal or hepatic insufficiency (unless due to haemolysis, or leukaemic infiltration) as defined by any of the following local lab parameters:
• Calculated glomerular filtration rate (GFR; using the Cockcroft-Gault equation) <40 mL/min or serum creatinine > 1.5 x the local upper limit of normal
• Aspartate transaminase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >=2 x the local upper limit of normal
12. Current use of a prohibited medication (e.g., romiplostim) or expected to require any of these medications during treatment with the investigational drug.
13. Known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to IMG-7289 or LSD1 inhibitors (i.e., monoamine oxidase inhibitors; MAOIs) that contraindicates their
participation.
14. History of any illness/impairment of gastrointestinal (GI) function that might interfere with drug absorption (e.g., chronic diarrhea), confound the study results or pose an additional risk to the patient by
participation in the study; patients with gastric bypass surgery.
15. Use of an investigational agent within less than 14 days, or the equivalent of at least 7 half-lives of that agent, whichever is the longer, prior to the study Day 1.
16. Females who are pregnant or breastfeeding or plan to become pregnant or breastfeed during the study.
17. A concurrent second active and non-stable malignancy (patients with a concurrent second active but stable malignancy, such as non melanoma skin cancers, are eligible). |
I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:
1. Emoglobina <10 g/dL prima della somministrazione al giorno 1.
2. Dipendenza da trasfusioni, definita come la necessità di due o più unità di globuli rossi concentrati al mese per oltre 3 mesi, o un livello di emoglobina <=8g/dL nelle 8 settimane precedenti l’inizio della somministrazione.
3. Punteggio del questionario ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =3 allo screening.
4. Splenectomia precedente.
5. Essere stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore <=4 settimane prima dell’inizio del trattamento con il farmaco dello studio oppure non essersi ripresi dagli effetti indesiderati di tale intervento.
6. Mancata risoluzione di tossicità correlate a terapie precedenti (a meno che non si siano risolte a un grado <=1).
7. Infezione attiva non controllata.
8. Positività nota per HIV se non ben controllato (ossia, carico virale non rilevabile) o epatite infettiva di tipo A, B o C.
9. Uso corrente di inibitori delle monoamino ossidasi A e B (IMAO).
10. Evidenza, al momento dello screening, di rischio aumentato di emorragia, incluso uno qualsiasi dei seguenti parametri:
• tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =1,3 volte il limite superiore della norma;
• rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,3 volte il limite superiore della norma;
• pregresse trombocitopenia o disfunzione piastrinica gravi, non correlate a un disturbo mieloproliferativo o al relativo trattamento;
• disturbo emorragico noto (ad es. disfibrinogenemia, deficit del fattore IX, emofilia, malattia di Von Willebrand, coagulazione intravascolare disseminata [CID], deficit di fibrinogeno o deficit di un altro fattore della coagulazione).
11. Evidenza, al momento dello screening, di insufficienza renale o epatica significativa (a meno che non sia dovuta a emolisi o infiltrazione leucemica), definita da uno qualsiasi dei seguenti parametri di laboratorio locali:
• tasso di filtrazione glomerulare calcolato (GFR; utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault) <40 mL/min o creatinina sierica >1,5 volte il limite superiore dell’intervallo normale locale;
• aspartato transaminasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) >=2 volte il limite superiore dell’intervallo normale locale.
12. Uso corrente di medicinali proibiti (ad es. romiplostim) o necessità prevista di uno di questi medicinali durante il trattamento con il farmaco sperimentale.
13. Reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia note a farmaci chimicamente correlati a IMG-7289 o agli inibitori di LSD1 (ad es. inibitori delle monoamino ossidasi, IMAO) che controindichino la partecipazione allo studio.
14. Anamnesi di qualsiasi malattia/compromissione della funzione gastrointestinale (GI) che possa interferire con l’assorbimento del farmaco (ad es. diarrea cronica), confondere i risultati dello studio o comportare rischi aggiuntivi per il paziente a causa della sua partecipazione allo studio; pazienti sottoposti a intervento di bypass gastrico.
15. Uso di un agente sperimentale nei 14 giorni precedenti, o l’equivalente di almeno 7 emivite di tale agente, a seconda di quale periodo di tempo sia più lungo, prima del giorno 1 dello studio.
16. Donne in gravidanza o in fase di allattamento o che prevedono di rimanere incinte o allattare durante lo studio.
17. Una seconda neoplasia maligna concomitante attiva e non stabile (saranno idonei i pazienti con una seconda neoplasia maligna concomitante attiva, ma stabile, quali i tumori cutanei diversi dal melanoma). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• The safety and tolerability of IMG-7289 will be assessed by the analysis of adverse events (AEs), as well as changes in physical examinations, vital signs and laboratory values as detailed below.
o Monitoring of Adverse Events (AEs) including determination of thromboembolic events, dose limiting toxicities (DLTs), serious adverse events (SAEs), and AEs. AEs will be assessed post-first dose until 14 days post-last dose (Note for
UK: Non-serious AEs will be assessed post-first dose, and SAEs post consent, until 14 days post-last dose) in terms of onset, duration, seriousness, severity and causality, using the National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5.
o Changes in physical examinations, vital signs and laboratory values will also be evaluated and assessed from Screening/Day 1 until EoS/ET.
Information on the timing of these assessments is presented in the schedule of assessment. The following laboratory tests will be conducted: Complete blood counts (CBC) and differential Coagulation Chemistry panel including LFTs Urinalysis
• The reduction of platelet counts will be evaluated and assessed based on local laboratory measurements of platelet counts from Day 1 to each visit where platelets are measured, to assess for any 12-week interval in which the patient achieved a durable response |
• La sicurezza e la tollerabilità di IMG-7289 saranno valutate tramite analisi di eventi avversi (AE), nonché sulla base dei cambiamenti degli esami fisici, segni vitali e valori di laboratorio come di seguito dettagliato.
- Monitoraggio degli eventi avversi (AE) inclusa la determinazione di eventi tromboembolici, della dose tossicità limitante (DLT), eventi avversi gravi (SAE) e eventi avversi. Gli eventi avversi saranno valutati dopo la prima dose fino a 14 giorni dopo l'ultima dose (Nota per il Regno Unito: gli eventi avversi non gravi saranno valutati dopo la prima dose, e i SAE post consenso, fino a 14 giorni dopo l'ultima dose) in termini di insorgenza, durata, serietà, gravità e causalità, utilizzando il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5.
- Cambiamenti negli esami fisici, segni vitali e valori di laboratorio saranno anche esaminati e valutati dallo Screening / Giorno 1 fino alla EoS / ET. Le informazioni sui tempi di tali valutazioni sono presentate nel
programma di valutazione. Saranno eseguiti i seguenti test di laboratorio: emocromo completo (CBC) e Pannello di chimica della coagulazione differenziale con analisi delle urine per le LFT
• La riduzione della conta piastrinica sarà esaminata e valutata in base alle misurazioni di laboratorio locali della conta piastrinica dal Giorno 1 a ciascuna visita dove vengono misurate le piastrine, per valutare ogni intervallo di 12 settimane in cui il paziente ha ottenuto una risposta duratura |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety and Tolerability:
• Adverse events will be assessed from Day 1 (post first dose) up to and including the patient's last study visit.
• Changes in physical examinations, vital signs and laboratory values will be assessed from Screening up to and including the patient's last study visit (End of Study or Early Termination)
Reduction in platelets:
The reduction of platelet counts will be evaluated and assessed based on local laboratory measurements of platelet counts from Day 1 to each visit where platelets are measured, to assess for any 12-week interval in which the patient achieved a durable response |
Sicurezza e tollerabilità:
• Gli eventi avversi saranno valutati dal Giorno 1 (post prima dose) fino all'ultima visita di studio del paziente compresa.
• Cambiamenti negli esami fisici, segni vitali e valori di laboratorio saranno valutati dallo screening fino all'ultima visita di studio del paziente compresa (fine dello studio o conclusione anticipata).
Riduzione delle piastrine:
La riduzione della conta piastrinica sarà esaminata e valutata in base a misurazioni di laboratorio locali della conta piastrinica dal Giorno 1 a ciascuna visita in cui vengono misurate le piastrine, per valutare ogni intervallo di 12 settimane in cui il paziente ha ottenuto una risposta duratura. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| New Zealand |
| United States |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The End-of-Trial date is considered to be the date of Database Lock.
The justification is that the trial only ends when all queries are answered and the database is cleaned. Until that point, sites and/or patients may be called upon for follow up information or clarification of data. |
La data di fine studio è considerata la data di Database Lock.
La giustificazione è che lo studio termina solo quando tutte le queries sono state risposte e il database è pulito. Fino a quel momento, i centri e/o i pazienti possono essere chiamati per informazioni di follow-up o chiarimenti di dati. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 31 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 31 |
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