E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Preterm infants are at high risk of respiratory failure due to immaturity of the respiratory system. Respiratory failure is caused by a comprised lung function and impaired control of breathing. Compromised lung function results in impaired gas exchange and an increased work of breathing. Impaired control of breathing leads to apnea of prematurity (AOP; a cessation of breathing) which can lead to hypoxemia and bradycardia. |
Prematuren hebben een hoog risico op respiratoir falen door onderontwikkeling van het respiratoire systeem. Respiratoir falen is veroorzaakt door een aangetaste longfunctie en een verminderde controle over de ademhaling. Een verminderde longfunctie resulteert in een mindere gasuitwisseling en een verhoogde ademarbeid. Een verminderde controle over de ademhaling leidt tot 'apneus door prematuriteit' wat weer kan leiden tot hypoxemie en bradycardie. |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
In children with early birth the brain and the lungs are not fully developed and, therefore, they 'forget' to breath, resulting in breathing pauzes. Oxygen shortage in the blood is the result. |
In te vroeg geboren kinderen zijn de hersenen en de longen niet helemaal volgroeid waardoor ze 'vergeten' adem te halen, met adempauzes als gevolg. Een zuurstoftekort is het bloed is het gevolg. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10077323 |
E.1.2 | Term | Infantile mixed apnea |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10038738 |
E.1.2 | Term | Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of our trial is to investigate if doxapram is safe and effective in reducing the composite outcome of death and neurodevelopmental impairment/severe disability at 2 years corrected age as compared to placebo. |
Het hoofddoel van de studie is onderzoeken of doxapram veilig en effectief is in het verminderen van de samengestelde uitkomst overlijden en een verslechterde neurologische ontwikkeling/ernstig disfunctioneren op een gecorrigeerde leeftijd van 2 jaar vergeleken met een placebo. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To study the direct effects of doxapram on the respiratory condition of the newborn, on the duration of NICU admission, and on short term morbidity as evaluated at the postmenstrual age of 36 weeks and at hospital discharge. Short term morbidity includes BPD, ROP, NEC, late onset sepsis, growth (body weight) and signs of abnormal brain development (on ultrasound and/or MRI).
To validate the doxapram dosing using an available population PK/PD model
To study short term adverse-effects and potential adverse drug reactions
To study the long-term effects of doxapram on the health, neurodevelopment (including intelligence and school functioning) and quality of life of the children and their families at the age of 5.5 and 8 years (including patient and parent reported outcome).
|
De directe effecten van doxapram bestuderen op de respiratoire conditie van een neonaat, op de duur van de NICU opname en overlijden op korte termijn (bepaald op een postmenstruele leeftijd van 36 weken en bij ziekenhuisontslag). Morbiditeiten op korte termijn zijn BPD, ROP, NEC, sepsis, afwijkende groei (lichaamsgewicht) en tekenen van abnormale ontwikkeling van de hersenen (op echo en/of MRI).
De doxapram dosering evalueren met een bestaand populatie PK/PD model.
Het bestuderen van de bijwerkingen op korte termijn.
Het bestuderen van de doxapram effecten op lange termijn op de gezondheid, hersenontwikkeling (inclusief intelligentie en functioneren op school) en kwaliteit van leven van de kinderen en hun families op de leeftijd van 5.5 en 8 jaar (inclusief uitkomst gerapporteerd door patiënt en ouder). |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
A sub-study on additional neuromonitoring of study patients will be part of the study at some sites. The protocol of the sub-study is integrated in the protocol of the main trial. |
APPENDIX 1: Substudy Neuromonitoring Doxa-trial - Version 11 date June 4th 2024 We aim ▪to investigate cerebral oxygenation (rScO2), and if there is a difference in rScO2 in the doxapram group compared to the placebo group ▪to investigate cerebral activity in the doxapram group compared to the placebo group, for different postmenstrual age (PMA) categories. ▪to investigate transfer function (TF) gain, as a measure for CAR, in the doxapram group compared to the placebo group ▪to investigate neurological function by assessing the infants general movements Furthermore, we define 2 exploratory aims: Exploratory aim 1: To explore the main driver of neurophysiologic effects evoked by doxapram, using transfer entropy (TE) which assesses the coupling (and direction) between brain function (EEG signal) and brain oxygenation (rScO2). Exploratory aim 2: To explore the feasibility to assess the within-patient impact of doxapram on rScO2, cFTOE, TF gain and EEG signal. This requires determination of individual baseline values for rScO2, IBI, bursts and complexity, which can only be explored in patients with at least 30 minutes of neuromonitoring measurement before start of study medication
|
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible to participate in this study, a subject must meet all of the following criteria: - Admitted to the NICU of one of the participating centres - Written informed consent according to the national guidelines of the Netherlands (both parents or legal representative) , Canada and Belgium (at least one parent or legal representatives). - Gestational age at birth < 29 weeks - Postnatal age > 120 hours - Caffeine therapy, adequately dosed - Optimal non-invasively supported according to the local treatment policy (with nasal CPAP or ventilation ((S)NIPPV, BIPAP/Duopap/nasal HFO) - Frequent and / or severe apneas that require a medical intervention as judged by the attending physician. (*)
(*) There is considerable variability between centers and physicians when the frequency and duration of apnea are considered unacceptable and an intervention (doxapram or intubation) is needed. For this reason, we have chosen a pragmatic study design with less strict inclusion criteria.
|
Om geschikt te zijn voor inclusie in de studie moet ene patiënt aan de volgende criteria voldoen: - Opgenomen op de NICU op een van de deelnemende centra - Schriftelijke toestemming volgens de nationale richtlijnen van Nederland (beide ouders of voogd), Canada en België (ten minste één ouder of voogd). - Zwangerschapduur bij geboorte <29 weken - Postnatale leeftijd > 120 uur - Adequate therapie met coffeïne - Optimale non-invasieve support volgens het lokale behandelprotocol (met nasale CPAP of ventilatie ((S)NIPPV, BIPAP/Duopap/nasale HFO) - Apneus waarvoor een medische interventie nodig is volgens de behandelend arts (*)
(*) De variabiliteit is aanzienlijk tussen verschillende centra en artsen om de frequentie en duur van een apneu te beoordelen als onacceptabel waarvoor een interventie (doxapram of intubatie) nodig is. Om deze reden hebben we voor een pragmatische studie opzet gekozen waarbij de inclusie criteria minder strikt zijn. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
A potential subject who meets any of the following criteria will be excluded from participation in this study: - previous use of open label doxapram - use of theophylline (to replace doxapram) - chromosomal defects (e.g. trisomy 13, 18, or 21) - major congenital malformations that: • compromise lung function (e.g. surfactant protein deficiencies, congenital diaphragmatic hernia) • result in chronic ventilation (e.g. Pierre Robin sequence) • increase the risk of death or adverse neurodevelopmental outcome (congenital cerebral malformations, chromosomal abnormalities, - palliative care or treatment limitations because of high risk of impaired outcome
*Considerations Several conditions, such as sepsis, pneumonia, necrotizing enterocolitis (NEC) and patent ductus arteriosus (PDA) may present with apnea and respiratory failure. Distinction from apnea caused by prematurity is difficult or even impossible. Therefore, the suspicions of one of these diagnoses is not considered an exclusion criterion. However, systemic disease may result in a decision to primarily intubate the infant and not to include the patient in the trial at that time point. This decision is left to the attending physician and medical team. Stop of study medication is always allowed if judged necessary by the attending physician /medical team.
|
Een potentiële deelnemer die aan een van onderstaande criteria voldoet, zal geëxcludeerd worden van deelname aan de studie: - Eerder gebruik van open-label doxapram - Gebruik van theophylline (om doxapram te vervangen) - Chomosomale defecten (bijv. trisomie 13, 18 of 21) - Grote congenitale afwijkingen die: • longfunctie aantasten (e.g. surfactant eiwit deficiënties, congenitale hernia diaphragmatica) • resulteren in een chronisch ventilatie probleem (bijv. Pierre Robin sequentie) • het risico op overlijden of een ernstig verstoorde neurologische ontwikkeling verhogen (congenitale cerebrale malformaties, chromosomale abnormaliteiten - palliatieve zorg of behandelgrenzen door een verhoogd risico op een verslechterde uitkomst
* Overwegingen: Verschillende aandoeningen, zoals sepsis, pneumonie, necrotiserende enterocolitis (NEC) en patent ductus ateriosus (PDA) kunnen gepaard gaan met apneus en respiratoir falen. Het onderscheidt maken van apneus die veroorzaakt zijn door prematuriteit is moeilijk of zelfs onmogelijk. Daarom is verdenking op een van deze aandoeningen geen exclusie criterium. Een systemische ziekte kan weer wel resulteren in een besluit om de patiënt primair te intuberen en om de patiënt niet in het onderzoek te includeren op dat moment. Deze beslissing is wordt overgelaten aan de behandelend arts en het medische team. Het stoppen van de studie medicatie is steeds toegestaan indien dit volgens de aanwezige arts/medische team noodzakelijk is. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary outcome will be death or severe disability at the age of 18-24 months corrected age. (or survival without severe disability)
Disability will be defined as 1 or more of the following: - cognitive delay (Mental Development Index score <85 (1 SD below the mean of 100) on the Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID III scores) - cerebral palsy (diagnosed if the child had a non-progressive impairment characterized by abnormal muscle tone and decreased range or control of movements, determined with the Gross Motor Function Classification System) - severe hearing loss (using audiometry) - bilateral blindness (defined as a corrected visual acuity < 20/200) |
Primaire uitkomst is overlijden of ernstige beperking op de gecorrigeerde leeftijd van 18-24 maanden (of overleving zonder ernstige beperking)
Beperking zal gedefinieerd worden als 1 of meer van onderstaande punten: - Cognitieve vertraging (Mental Development Index score <85 (1 SD onder het gemiddelde van 100) op de Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID III scores) - Cerebrale parese (gediagnostiseerd als het kind een non-progressieve verstoring had gekarakteriseerd door een abnormale spierspanning en een verminderde controle of bereik van bewegingen, bepaald met de Gross Moto Function Classification System) - Ernstig gehoorsverlies (met behulp van audiometrie) - Bilaterale blindheid (gedefinieerd als een corrected visual acuity < 20/200) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At 18-24 months of corrected age. |
Op de gecorrigeerde leeftijd van 18-24 maanden. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Short term outcome variables include (international definitions will be used as described in the National registration guidelines): - BPD at 36 weeks post menstrual age according to NICHD criteria. - Death at the age of 36 weeks post menstrual age and at hospital discharge (hospital mortality) - combined outcome death or BPD at 36 wk PMA - Short term neonatal co-morbidity : o Incidence of endotracheal intubations after start study medication o number of days on invasive ventilation, o number of days on ventilatory support (non-invasive ventilation, CPAP, humidified high flow), o number of days with supplemental oxygen o length of stay on the intensive care o cumulative number of apnea , number of incidents associated with bradycardia (optional) o incidence of late onset sepsis (culture proven or clinical suspected) after inclusion, o solitary intestinal perforation o necrotizing enterocolitis > stage 2 according to Bell, o IVH o PVL o Growth, length, HC at 36 weeks PMA o retinopathy of prematurity
- Additional long term outcome at 18-24 months corrected age o readmissions since first discharge home o weight, length and head circumference at 24 months c.a. o behavioral problems (Child Behavior Checklist)
- Parent reported outcome with the PARCA-R questionnaire - Long term follow-up until the age of 5.5 and 8 years to determine long term effects on neurodevelopment (including subscores of primary outcome such as Bayley III Scales ), health, quality of life.
- Adverse-effects and potential adverse drug reactions will be monitored and analyzed.
|
Uitkomsten op korte termijn zijn (internationale definities zoals beschreven in de National registration guidelines zullen gebruikt worden): - BPD op een postmenstruele leeftijd van 36 weken volgens de NICHD criteria - Overlijden op een postmenstruele leeftijd van 36 weken en bij ziekenhuisontslag (ziekenhuis overlijden) - Gecombineerde uitkomst van overlijden of BPD op een postmenstruele leeftijd van 36 weken - Neonatale comorbiditeiten op korte termijn: o Incidentie van endotracheale intubaties na de start van de studie medicatie, o Aantal dagen aan de invasieve ventilatie, o Aantal dagen beademingsondersteuning (non-invasieve ventilatie, CPAP, humidified high flow), o Aantal dagen met extra toegediende zuurstof, o Opnameduur op de intensive care o Cumulatief aantal apneus, aantal incidenten geassocieerd met bradycardie (optioneel) o Incidentie van late-onset sepsis (positieve kweek of klinische verdenking) na inclusie, o Solitaire darmperforatie o necrotizerende enterocolitis > stage 2 volgens Bell, o IVH o PVL o Groei, lengte, hoofdomtrek op de postmenstruele leeftijd van 36 weken o retinopatie van prematuriteit
- Aanvullende uitkomsten op een gecorrigeerde leeftijd van 18-24 maanden: o Heropname sinds het eerste ontslag o Gewicht, lengte en hoofdomtrek op 24 maanden gecorrigeerde leeftijd o Gedragsproblemen (Child Behavior Checklist)
- Ouder gerapporteerde uitkomsten met de PARCA-R vragenlijst - Het vervolgen op lange termijn op de leeftijd van 5.5 en 8 jaar om te lange termijn effecten op de neurologische ontwikkeling (inclusief sub-scores van de primaire uitkomst zoals de Bayley III Scales), gezondheid, kwaliteit van leven. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At postmenstrual age of 36 week, at hospital discharge, after 2, 5.5, and 8 years of corrected age. |
Op een postmenstruele leeftijd van 36 weken, bij ziekenhuisontslag, na 18-24 maanden, 5.5 en 8 jaar gecorrigeerde leeftijd. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Laatste bezoek van de laatste deelnemer |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |