| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Osteosarcoma |
| Osteosarcoma recidivante o resistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Osteosarcoma (a cancer in the bone) which is not responding to treatment or has reappeared following an initial recovery |
| Osteosarcoma (cáncer en hueso) que no responde al tratamiento o que ha reaparecido tras una recuperación inicial |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate whether lenvatinib in combination with ifosfamide and etoposide (Arm A) is superior to ifosfamide and etoposide (Arm B) in improving progression-free survival (PFS) rate at 4 months (PFS-4m) (by independent imaging review [IIR] using Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [RECIST 1.1]), in children, adolescents, and young adults with relapsed or refractory osteosarcoma. |
| Determinar si lenvatinib en combinación con ifosfamida y etopósido (grupo A) es superior a ifosfamida y etopósido (grupo B) para mejorar la supervivencia sin progresión (SSP) a los 4 meses (SSP-4m) (mediante una revisión de imagen independiente [RII] conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos [RECIST 1.1]) en niños, adolescentes y adultos jóvenes con osteosarcoma recidivante o resistente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Compare differences in PFS rate at 1 year (PFS-1y) between the 2 treatment arms
2. Compare differences in PFS Kaplan-Meier (K-M) survival curves and median PFS between the 2 treatment arms
3. Compare differences in overall survival (OS) and OS rate at 1 year (OS-1y) between the 2 treatment arms
4. Compare differences in objective response rate (ORR) at 4 months between the 2 treatment arms
5. Compare differences in safety and tolerability between the 2 treatment arms
6. Characterize the pharmacokinetics (PK) of lenvatinib, when administered in combination with ifosfamide and etoposide
7. Compare differences in health-related quality of life (HRQoL) as assessed by using the the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Generic Core Scales and Cancer Module between the 2 treatment arms
8. Assess the palatability and acceptability of the suspension formulation of lenvatinib in pediatric subjects receiving the suspension formulation in the study |
1.Comparar las diferencias en la tasa de SSP al cabo de 1 año (SSP-1a) entre los 2 grupos de tratamiento
2.Comparar las diferencias en las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y la mediana de la SSP entre los 2 grupos de tratamiento
3.Comparar las diferencias en la supervivencia global (SG) y la tasa de SG al año entre los 2 grupos de tratamiento
4.Comparar las diferencias en la tasa de respuestas objetivas a los 4 meses entre los 2 grupos
5.Comparar las diferencias en la seguridad y tolerabilidad entre los 2 grupos
6.Caracterizar la farmacocinética de lenvatinib cuando se administra en combinación con ifosfamida y etopósido
7.Comparar las diferencias en la calidad de vida relacionada con la salud mediante escalas básicas genéricas y el módulo de cáncer del Cuestionario de calidad de vida pediátrico entre los 2 grupos
8.Evaluar la palatabilidad y la aceptabilidad de la formulación en suspensión de lenvatinib en niños y adolescentes que reciban la formulación en suspensión |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of high grade osteosarcoma.
2. Refractory or relapsed osteosarcoma after 1 to 2 prior systemic treatments.
3. Measurable or evaluable disease per RECIST 1.1 that meets the following criteria:
- Must be accurately measurable with a minimum size (by long axis) of 10 mm using computed tomography/magnetic resonance imaging (CT/MRI) (lymph nodes must be accurately measurable with a minimum size [by short axis] of 15 mm).
- Lesions that have had external beam radiotherapy (EBRT) or locoregional therapies such as radiofrequency (RF) ablation must have subsequently grown unequivocally to be deemed a target lesion.
4. Aged 2 years to ≤25 years at the time of informed consent.
5. Life expectancy of 12 weeks or more.
6. Lansky play score ≥50% or Karnofsky Performance Status score ≥ 50%. Use Karnofsky for subjects ≥16 years of age and Lansky for subjects <16 years of age. Subjects who are unable to walk because of paralysis, but who are up in wheelchair, will be considered ambulatory for the purpose of assessing the performance score.
7. Adequate bone marrow function as evidenced by:
a. absolute neutrophil count (ANC) ≥1.0×10^9/L. (subjects with bone marrow involvement should have ANC ≥0.8×10^9/L and leucocyte count ≥1×10^9/L).
b. hemoglobin ≥8.0 g/dL (a hemoglobin of <8.0 g/dL is acceptable if it is corrected by growth factor or transfusion before Cycle 1 Day 1).
c. platelet count ≥75×109/L.
8. Adequate blood coagulation function defined by International Normalized ratio (INR) ≤1.5 unless participant is receiving anticoagulant therapy, as long as INR is within therapeutic range of intended use of anticoagulants.
9. Adequate liver function as evidenced by:
a. bilirubin ≤1.5 times the upper limit of normal (ULN).
b. Alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) ≤3×ULN (in the case of liver metastases ≤5×ULN).
10. Adequate renal function as evidenced by:
a. Serum creatinine based on age/gender as below. If serum creatinine is greater than maximum serum creatinine for age/gender as shown in the table within the protocol page 5, then creatinine clearance (or radioisotope glomerular filtration rate [GFR]) must be >70 mL/min/1.73 m2.
b. Urine dipstick <2+ for proteinuria. Subjects who have ≥2+ proteinuria on dipstick urinalysis should undergo a spot protein-creatinine (P/C) ratio test that should be Grade <2 per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 and if possible perform a 24-hour urine collection (children and adolescents ≤12 years of age must have ≤500 mg of protein/24 hours and subjects >12 years of age must have ≤1 g of protein/24 hours).
c. No clinical evidence of nephrotic syndrome.
11. Adequate cardiac function as evidenced by left ventricular ejection fraction ≥50% at baseline as determined by echocardiography.
12. Adequately controlled blood pressure (BP) with or without antihypertensive medications, defined as:
a. BP <95th percentile for sex, age, and height/length at screening (as per National Heart Lung and Blood Institute guidelines) and no change in antihypertensive medications within 1 week prior to Cycle 1 Day 1.
Subjects >18 years of age should have BP ≤150/90 mm Hg at screening and no change in antihypertensive therapy within 1 week prior to Cycle 1 Day 1.
13. Washout before Cycle 1 Day 1 of 3 weeks in case of prior chemotherapy, 6 weeks if treatment included nitrosoureas; 4 weeks for definitive radiotherapy, 2 weeks for palliative radiotherapy; and 3 months from high-dose chemotherapy and stem cell rescue. Subjects must have recovered (to Grade ≤1, except for alopecia, ototoxicity, and Grade ≤2 peripheral neuropathy, per CTCAE v5.0) from the acute toxic effects of all prior anticancer therapy before Cycle 1 Day 1.
14. Written and signed informed consent from the parent(s) or legal guardian and assent from the minor subject. Written informed consent from subjects ≥18 years.
15. Willing and able to comply with the protocol, scheduled follow-up, and management of toxicity as judged by the investigator. |
1.Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de osteosarcoma de alto grado.
2.Osteosarcoma resistente o recidivante después de 1 a 2 tratamientos sistémicos previos.
3.Enfermedad mensurable o evaluable según los criterios RECIST 1.1 que cumpla los criterios siguientes:
-Debe ser mensurable con exactitud con un tamaño mínimo (según el eje mayor) de 10 mm mediante tomografía computarizada/resonancia magnética (TC/RM) (los ganglios linfáticos deben ser mensurables con exactitud con un tamaño mínimo [según el eje menor] de 15 mm).
-Las lesiones que hayan recibido radioterapia de haz externo (RTE) o tratamientos locorregionales, como ablación por radiofrecuencia (RF), deberán haber crecido posteriormente de forma inequívoca para considerarse una lesión diana.
4.Edad de 2 a ≤ 25 años en el momento del consentimiento informado.
5.Esperanza de vida de 12 semanas o más tiempo.
6.Puntuación del juego de Lansky ≥ 50% o puntuación del estado funcional de Karnofsky ≥ 50%. Use la puntuación de Karnofsky para los sujetos ≥ 16 años y la puntuación de Lansky para los sujetos < 16 años. A los sujetos que no puedan caminar por parálisis, pero que vayan en silla de ruedas, se les considerará ambulatorios para evaluar la puntuación funcional.
7.Función adecuada de la médula ósea, indicada por:
a.recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/l
(los sujetos con afectación de la médula ósea deben tener un RAN ≥ 0,8 × 109/l y un recuento de leucocitos ≥ 1 × 109/l).
b.hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (se acepta una hemoglobina < 8,0 g/dl si se corrige mediante factor de crecimiento o transfusión antes del día 1 del ciclo 1).
c.recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/l
8.Coagulación sanguínea adecuada, definida por un índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el INR esté dentro del intervalo terapéutico para el uso previsto de anticoagulantes.
9.Función hepática adecuada, indicada por:
a.bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
b.alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN (≤ 5 × LSN en caso de metástasis hepáticas).
10.Función renal adecuada, indicada por:
a.Creatinina sérica basada en la edad o el sexo, como se señala a continuación. Si la creatinina sérica es mayor que la creatinina sérica máxima para la edad/sexo, como se muestra en la tabla siguiente, el aclaramiento de creatinina (o filtración glomerular [FG] radioisotópica) debe ser > 70 ml/min/1,73 m2.
b.Tira reactiva en orina < 2+ para proteinuria. Los sujetos que presenten una proteinuria ≥ 2+ en el análisis de orina con tira reactiva deberán someterse a un análisis del cociente proteínas/creatinina (P/C) en una muestra puntual de orina que deberá ser de grado < 2 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) v5.0 y, si es posible, recogerán orina de 24 horas (los niños y adolescentes ≤ 12 años deben tener ≤ 500 mg de proteínas/24 horas y los sujetos > 12 años deben tener ≤ 1 g de proteínas/24 horas).
c. Ausencia de signos clínicos de síndrome nefrótico.
11.Función cardíaca adecuada, demostrada por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% en el momento basal, determinada mediante ecocardiografía.
12.Presión arterial (PA) debidamente controlada con o sin antihipertensivos, definida como:
a.PA < percentil 95 para el sexo, la edad y la talla/longitud en la selección (según las directrices del National Heart Lung and Blood Institute) y sin cambios en la medicación antihipertensiva en la semana previa al día 1 del ciclo 1. Los sujetos mayores de 18 años deberán tener una PA ≤ 150/90 mm Hg en la selección y ninguna modificación del tratamiento antihipertensivo en la semana previa al día 1 del ciclo 1.
13.Lavado antes del día 1 del ciclo 1 de 3 semanas en caso de quimioterapia previa, 6 semanas si el tratamiento incluía nitrosoureas, 4 semanas en caso de radioterapia definitiva, 2 semanas en caso de radioterapia paliativa y 3 meses desde la quimioterapia en dosis altas y el rescate con células progenitoras. Los sujetos deberán haberse recuperado (hasta un grado ≤ 1, excepto alopecia, ototoxicidad y neuropatía periférica de grado ≤ 2, según los CTCAE v5.0) de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos previos antes del día 1 del ciclo 1.
14.Consentimiento informado por escrito y firmado de los padres o el tutor legal y asentimiento del menor. Consentimiento informado por escrito de los sujetos ≥ 18 años.
15.Disposición y capacidad para cumplir el protocolo, el seguimiento programado y el tratamiento de la toxicidad según el criterio del investigador |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any active infection or infectious illness unless fully recovered prior to Cycle 1 Day 1.
2. Subjects with central nervous system metastases are not eligible, unless they have completed local therapy and have discontinued the use of corticosteroids for this indication at least 2 weeks before C1D1
3. Active second malignancy within 2 years prior to enrollment
4. Any medical or other condition that in the opinion of the investigator(s) would preclude the subject's participation in a clinical study.
5. Has had major surgery within 3 weeks prior to Cycle 1 Day 1.
6. Known hypersensitivity to any component(s) of the study drugs (lenvatinib, ifosfamide, and etoposide, or their ingredients).
7. Currently receiving any investigational drug or device in another clinical study or within 28 days prior to Cycle 1 Day 1.
8. A clinically significant ECG abnormality, including a marked baseline prolonged QT or QTc interval (eg, a repeated demonstration of a QTc interval >480 msec).
9. Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomosis, or any other condition that in the opinion of the investigator might affect the absorption of lenvatinib.
10. Pre-existing Grade ≥3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula.
11. Gastrointestinal bleeding or active hemoptysis (bright red blood of at least ½ teaspoon) within 3 weeks prior to Cycle 1 Day 1.
12. Radiographic evidence of intratumoral cavitation, encasement, or invasion of a major blood vessel. Additionally, the degree of proximity to major blood vessels should be considered for exclusion because of the potential risk of severe hemorrhage associated with tumor shrinkage/necrosis after lenvatinib therapy.
13. History of ifosfamide-related Grade ≥3 nephrotoxicity or encephalopathy.
14. Evidence of clinically significant disease (eg, cardiac, respiratory, gastrointestinal, renal disease) that in the opinion of the investigator(s) could affect the subject's safety or interfere with the study assessments.
15. Known to be human immunodeficiency virus (HIV) positive. Note: HIV testing is required at screening only when mandated by local authority.
16. Active viral hepatitis (B or C) as demonstrated by positive serology. Note: Testing for Hepatitis B or Hepatitis C is required at screening only when mandated by local health authority.
17. Females who are breastfeeding or pregnant at Screening or Baseline (as documented by a positive beta-human chorionic gonadotropin [ßhCG]) (human chorionic gonadotropin [hCG]) test with a minimum sensitivity of 25 IU/L or equivalent units of ß-hCG /hCG]). A separate baseline assessment is required if a negative screening pregnancy test was obtained more than 72 hours before the first dose of any study drug.
18. Females of childbearing potential* who:
- Do not agree to use a highly effective method of contraception for the entire study period and for 28 days after lenvatinib discontinuation or 12 months after etoposide and ifosfamide discontinuation, ie:
◦ total abstinence (if it is their preferred and usual lifestyle)
◦ an intrauterine device (IUD) or intrauterine hormone-releasing system (IUS)
◦ A contraceptive implant
◦ an oral contraceptive. Subject must be on a stable dose of the same oral contraceptive product for at least 28 days before dosing with study drug and throughout the study and for 28 days after lenvatinib discontinuation or 12 months after etoposide and ifosfamide discontinuation .
OR
- Do not have a vasectomized partner with confirmed azoospermia.
For sites outside of the EU, it is permissible that if a highly effective method of contraception is not appropriate or acceptable to the subject, or the subject has changed oral hormonal contraceptive product/dose within 4 weeks prior to study drug administration, then the subject must agree to use a medically acceptable method of contraception, ie, double barrier methods of contraception such as condom plus diaphragm or cervical/vault cap with spermicide.
* All post pubertal females will be considered to be of childbearing potential unless they have early menopause (amenorrheic for at least 12 consecutive months, in the appropriate age group, and without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (ie, bilateral tubal ligation, total hysterectomy, or bilateral oophorectomy, all with surgery at least 1 month before dosing), or are pre-menarcheal (Tanner Stage 1-3).
19. Males who have not had a successful vasectomy (confirmed azoospermia) or if they and their female partners do not meet the criteria above (ie, not of childbearing potential or practicing highly effective contraception throughout the study period and for 28 days after lenvatinib discontinuation or 6 months after discontinuation of etoposide and ifosfamide). No sperm donation is allowed during the study period and for 28 days after lenvatinib discontinuation or 6 months after discontinuation of etoposide and ifosfamide |
1.Cualquier infección o enfermedad infecciosa activa a menos que se haya resuelto totalmente antes del D1C1
2.Los sujetos con metástasis en el SNC no podrán participar, a menos que hayan completado el tratamiento local y hayan suspendido el uso de corticosteroides para esta indicación durante al menos 2 semanas antes del D1C1
3.Segunda neoplasia maligna activa en los 2 años previos a la inclusión
4.Cualquier trastorno médico u otra circunstancia que, en opinión de los investigadores, impida la participación del sujeto en un ensayo clínico.
5.Intervención de cirugía mayor en las 3 semanas previas al D1C1.
6.Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los fármacos del estudio (lenvatinib, ifosfamida y etopósido o sus componentes).
7.Tratamiento actual con cualquier fármaco o dispositivo en investigación en otro estudio clínico o en los 28 días previos al D1C1.
8.Anomalía de importancia clínica en el ECG incluida una prolongación notable del intervalo QT o QTc basal (p.ej, demostración repetida de un intervalo QTc > 480 ms).
9.Malabsorción GI, anastomosis GI o cualquier otra enfermedad que, en opinión del investigador, pueda afectar a la absorción de lenvatinib.
10.Fístula GI o no GI de grado ≥ 3 preexistente.
11.Hemorragia digestiva o hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 2,5 ml) en las 3 semanas previas al D1C1.
12.Evidencia radiológica de cavitación intratumoral, atrapamiento (encasement) o invasión de un vaso sanguíneo importante. Además, debe considerarse la exclusión según el grado de proximidad a vasos sanguíneos importantes debido al posible riesgo de hemorragia grave asociada a reducción o necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
13.Antecedentes de nefrotoxicidad o encefalopatía grado ≥ 3 relacionada con ifosfamida.
14.Signos de enfermedad de importancia clínica (enfermedad cardiaca, respiratoria, digestiva, renal) que, en opinión del investigador, pueda afectar a la seguridad del sujeto o interferir en las evaluaciones del estudio
15.Seropositividad para el VIH. Nota: El análisis del VIH solo será necesario en la selección cuando así lo exijan las autoridades sanitarias locales.
16.Hepatitis viral activa (B o C) demostrada por una serología positiva. Nota: Los análisis de la hepatitis B o C solo serán obligatorios en la selección cuando así lo exijan las autoridades sanitarias locales.
17.Mujeres en período de lactancia o embarazadas (determinación positiva de β-hCG o hCG con sensibilidad mínima de 25 UI/l o equivalentes de β-hCG [o hCG]) en visitas selección o basal. Se hará otra evaluación basal en caso de que la prueba negativa de selección se haya obtenido más de 72 h antes de la primera dosis.
18.Mujeres con capacidad reproductiva* que:
-No se comprometan a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante todo el período del estudio y hasta 28 días después de la suspensión de lenvatinib o 12 meses después de la suspensión de etopósido e ifosfamida, es decir:
◦abstinencia total (si se trata de su modo de vida preferido y habitual)
◦DIU o SIU.
◦implante anticonceptivo
◦anticonceptivo oral. Dosis estable durante al menos 28d. antes de la administración del fármaco del estudio y a lo largo de todo el estudio y durante 28d. después de la suspensión de lenvatinib o 12m. después de la suspensión de etopósido e ifosfamida.
O
-Cuya pareja no se haya sometido a una vasectomía con azoospermia confirmada.
*todas las mujeres pospuberales, a menos que tengan una menopausia precoz (amenorrea durante 12m. seguidos como mínimo, grupo de edad apropiado y ausencia de otra causa) o se hayan sometido a esterilización quirúrgica (como mínimo, un mes antes de la administración del fármaco) o se encuentren en la fase previa a la menarquia (Tanner 1-3).
. Varones que no se hayan sometido a una vasectomía satisfactoria (azoospermia confirmada) o que tanto ellos como sus parejas no cumplan los criterios anteriores (no tengan capacidad reproductiva o utilicen un método anticonceptivo muy eficaz durante el período del estudio y durante 28 días después de la suspensión de lenvatinib o 6 meses después de la suspensión de etopósido e ifosfamida).
No se permite la donación de espermatozoides durante el período del estudio y hasta 28 días después de la suspensión de lenvatinib o 6 meses después de la suspensión de etopósido e ifsofamida.
19. Varones que no se hayan sometido a una vasectomía satisfactoria (azoospermia confirmada) o que tanto ellos como sus parejas femeninas no cumplan los criterios anteriores (es decir, no tengan capacidad reproductiva o utilicen un método anticonceptivo muy eficaz durante el período del estudio y durante 28 días después de la suspensión de lenvatinib o 6 meses después de la suspensión de etopósido e ifosfamida).
No se permite la donación de espermatozoides durante el período del estudio y hasta 28 días después de la suspensión de lenvatinib o 6 meses después de la suspensión de etopósido e ifsofamida. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival rate at 4 months (PFS-4m rate) by IIR (independent imaging review) is defined as the percentage of subjects who are alive and without PD at 4 months from the randomization date as determined by IIR of radiological imaging using RECIST 1.1. The PFS-4m rate is estimated on the full analysis set for this study using the K-M method. |
| Tasa de SSP-4m (tasa de supervivencia sin progresión a los 4 meses) según la RII: se define como el porcentaje de sujetos vivos y sin PE 4 meses después de la fecha de aleatorización, determinado mediante RII de estudios de imagen conforme a los criterios RECIST 1.1. La tasa de SSP-4m se calcula en el grupo de análisis completo de este estudio aplicando el método de K-M |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy analyses will be based primarily on the Full Analysis Set.
All the statistical analysis will be conducted at the PFS-1y/OS-1y analysis data cutoff date (ie, when the last subject has completed 18 cycles of treatment or discontinues before the end of Cycle 18, whichever occurs first), including the analysis of PFS-4m rate. Additional follow-up analysis will be based on the date of data cutoff for the additional follow-up analysis for OS or at the time of last subject last visit, whichever occurs later. |
Los análisis de la eficacia se basarán principalmente en el grupo de análisis completo.
Todos los análisis estadísticos se realizarán en la fecha de corte de los datos del análisis de la SSP 1a/SG-1a (es decir, cuando el último sujeto haya completado 18 ciclos de tratamiento o se retire antes del final del ciclo 18, lo que ocurra antes), incluido el análisis de la tasa de SSP-4m. Seguimiento adicional: el análisis se basará en la fecha de corte de los datos para el análisis de seguimiento adicional de la SG o en el momento de la última visita del último sujeto, lo que ocurra más tarde |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression-free survival rate at 1 year (PFS-1y rate) by IIR is defined as the percentage of subjects who are alive and without PD at 1 year from the randomization date as determined by IIR of radiological imaging using RECIST 1.1. The PFS-1y rate is estimated on the full analysis set for this study using the K-M method.
2. Progression-free survival (PFS) by IIR is defined as the time from the date of randomization to the date of the first documentation of PD or death (whichever occurs first) as determined by IIR using RECIST 1.1.
3. Overall survival (OS) is defined as the time from the date of randomization to the date of death from any cause. Subjects who are lost to follow-up and those who are alive at the date of data cutoff will be censored at the date the subject was last known alive, or date of data cutoff, whichever occurs first. Overall survival rate at 1 year will be estimated.
4. Objective response rate (ORR) by IIR at 4 months is defined as the proportion of subjects who have best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) as determined by IIR using RECIST 1.1 within the first 4 months.
5. Safety will be assessed summarising the incidence of TEAEs and SAEs together with all other safety parameters.
6. Assessment of population-based PK parameters of lenvatinib.
7. Score changes from baseline for all PedsQL scales including Generic Core Scales and Cancer Module. Scores will be calculated for total generic score, total cancer score, each physical function subscale including physical health, psychosocial health, emotional function, social function, school/work function in the Generic Core Scales, and each subscales in the cancer module.
8. Palatibility and acceptability of the suspension formulation of lenvatinib in subjects receiving the suspension formulation in the study will be assessed using the Palatability Questionnaire (see Appendix 5 within Protocol). |
1.Tasa de SSP-1a (tasa de supervivencia sin progresión al cabo de 1 año) según la RII: se define como el porcentaje de sujetos vivos y sin PE un año después de la fecha de aleatorización, determinado mediante RII de estudios de imagen conforme a los criterios RECIST 1.1. La tasa de SSP-1a se calcula en el grupo de análisis completo de este estudio utilizando el método de K-M.
2.Supervivencia sin progresión (SSP) según la RII: se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera documentación de PE o muerte (lo que ocurra antes), determinada mediante RII conforme a los criterios RECIST 1.1.
3.La supervivencia global (SG) se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Los sujetos que se pierdan para el seguimiento y los que estén vivos en la fecha de corte de los datos se censurarán en la fecha en que se sepa por última vez que están vivos o en la fecha de corte de los datos, lo que ocurra antes. Se calculará la tasa de supervivencia global al cabo de 1 año.
4.Tasa de respuestas objetivas (TRO) según la RII a los 4 meses: se define como la proporción de sujetos con una mejor respuesta global de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP), determinada mediante RII conforme a los criterios RECIST 1.1, en los 4 primeros meses.
5.La seguridad se evaluará resumiendo la incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) y AAG junto con todos los demás parámetros de seguridad.
6.Evaluación de los parámetros FC poblacionales de lenvatinib.
7.Variaciones de la puntuación con respecto al momento basal de todas las escalas de PedsQL, incluidas las escalas básicas genéricas y el módulo de cáncer. Se calcularán puntuaciones para la puntuación genérica total, la puntuación total del cáncer, cada subescala de función física, incluida la salud física, la salud psicosocial, la función emocional, la función social y la función escolar/laboral en las escalas básicas genéricas y cada subescala en el módulo de cáncer
8.La palatibilidad y la aceptabilidad de la formulación en suspensión de lenvatinib en los sujetos que reciban la formulación en suspensión en el estudio se evaluarán mediante el Cuestionario de palatabilidad (véase el Apéndice 5 del protocolo). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At 1 year
2. From randomization every cycle until progression disease/death
3. From randomization to death
4. During 4 months up to complete response or partial response
5. Throught the trial
6. PK C1D1 postdose 0.5-4; C1D15 predose, postdose 0.5-4 and 6-10; C2D1 predose
7. Baseline, C2D1, C3D1, W18, C8D1, C18D1
8. C1D1 |
1. Al año
2. Desde la aleatorización, cada ciclo hasta progresión/muerte
3. Desde la aleatorización hasta la muerte
4. Durante 4 meses hasta respuesta completa o parcial
5. Durante todo el ensayo
6. PK D1C1 postdosis 0.5-4; D15C1 predosis, postdosis 0.5-4 y 6-10; D1C2 predosis
7. Basal, D1C2, D1C3, S18, D1C8, D1C18
8. D1C1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| ifosfamida y etopósido |
| ifosfamide and etoposide |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The definition of the end of the study is the date of the data cutoff for the final analysis or last subject/last visit, including discontinuation from the study for any reason, whichever occurs later. |
| La definición d efin de ensayo es la fecha del corte de datos para el análisis final, o la de la última visita del último sujeto, incluyendo la de discontinuación del estudio por cualquier motivo, lo que ocurra más tarde. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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