| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Osteosarcoma |
| Osteosarcoma recidivante o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Osteosarcoma (a cancer in the bone) which is not responding to treatment or has reappeared following an initial recovery |
| Osteosarcome (un cancro delle ossa) che non risponde al trattamento o che riappare dopo un'iniziale remissione |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate whether lenvatinib in combination with ifosfamide and etoposide (Arm A) is superior to ifosfamide and etoposide (Arm B) in improving progression-free survival (PFS) rate at 4 months (PFS-4m) (by independent imaging review [IIR] using Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [RECIST 1.1]), in children, adolescents, and young adults with relapsed or refractory osteosarcoma. |
| Valutare se lenvatinib in combinazione con ifosfamide ed etoposide (Braccio A) è superiore a ifosfamide ed etoposide (Braccio B) nel migliorare il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 4 mesi (PFS-4m) (mediante revisione indipendente degli esami di imaging [IIR] utilizzando i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST 1.1]), in bambini, adolescenti e giovani adulti con osteosarcoma recidivante o refrattario. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Compare differences in PFS rate at 1 year (PFS-1y) between the 2 treatment arms
Compare differences in PFS Kaplan-Meier survival curves and median PFS between the 2 treatment arms
Compare differences in overall survival (OS) and OS rate at 1 year (OS-1y) between the 2 treatment arms
Compare differences in objective response rate (ORR) at 4 months between the 2 treatment arms
Compare differences in safety and tolerability between the 2 treatment arms
Caracterize the pharmacokinetics (PK) of lenvatinib, when administered in combination with ifosfamide and etoposide
Compare differences in health-related quality of life (HRQoL) as assessed by using the the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Generic Core Scales and Cancer Module between the 2 treatment arms
Assess the palatability and acceptability of the suspension formulation of lenvatinib in pediatric subjects receiving the suspension formulation in the study. |
Confrontare le diff nel tasso di PFS a 1 aa tra i 2 bracci di trat
Confrontare le differenze nelle curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier per la PFS e la PFS mediana tra i 2 bracci di trat
Confrontare le differenze nel tasso di sopravvivenza globale e nel tasso di OS a 1 anno tra i 2 bracci di trat
Confrontare le differenze nel tasso di risposta obiettiva a 4 mesi tra i 2 bracci di trat
Confrontare le differenze nella sicurezza e tollerabilità tra i 2 bracci di trat
Caratterizzare la farmacocinetica di lenvatinib quando somministrato in combinazione con ifosfamide ed etoposide
Confrontare le differenze nella qualità della vita correlata alla salute, valutata utilizzando le Scale di valutazione generale e il Modulo relativo al cancro del Questionario sulla qualità della vita in età pediatrica tra i 2 bracci di trat
Valutare la palatabilità e l'accettabilità della formulazione per sospensione di lenvatinib nei soggetti pediatrici che ricevono la formulazione per sospensione nello studio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Please see protocol section 8.3 of the Protocol for the full list of the inclusion criteria:
1. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of high grade osteosarcoma.
2. Refractory or relapsed osteosarcoma after 1 to 2 prior systemic treatments.
3. Measurable or evaluable disease per RECIST 1.1 that meets the following criteria:
- Must be accurately measurable with a minimum size (by long axis) of 10 mm using computed tomography/magnetic resonance imaging (CT/MRI) (lymph nodes must be accurately measurable with a minimum size [by short axis] of 15 mm).
- Lesions that have had external beam radiotherapy (EBRT) or locoregional therapies such as radiofrequency (RF) ablation must have subsequently grown unequivocally to be deemed a target lesion.
4. Aged 2 years to =25 years at the time of informed consent.
5. Life expectancy of 12 weeks or more.
6. Lansky play score =50% or Karnofsky Performance Status score =50%. Use Karnofsky for subjects =16 years of age and Lansky for subjects <16 years of age. Subjects who are unable to walk because of paralysis, but who are up in wheelchair, will be considered ambulatory for the purpose of assessing the performance score.
7. Adequate bone marrow function as evidenced by:
a. absolute neutrophil count (ANC) =1.0×10^9/L. (subjects with bone marrow involvement should have ANC =0.8×10^9/L and leucocyte count =1×10^9/L).
b. hemoglobin =8.0 g/dL (a hemoglobin of <8.0 g/dL is acceptable if it is corrected by growth factor or transfusion before Cycle 1 Day 1).
c. platelet count =75×109/L.
8. Adequate blood coagulation function defined by International Normalized ratio (INR) =1.5 unless participant is receiving anticoagulant therapy, as long as INR is within therapeutic range of intended use of anticoagulants. |
Per l'elenco completo diei criteri di inclusione previsti fare riferimento alla sezione 8.3 del protocollo allegato alla domanda:
1. Diagnosi di osteosarcoma di grado elevato confermata da esame istologico o citologico.
2. Osteosarcoma refrattario o recidivante dopo 1 o 2 precedenti trattamenti sistemici.
3. Malattia misurabile o valutabile secondo RECIST 1.1 che soddisfa i seguenti criteri:
- Deve essere accuratamente misurabile con una dimensione minima (sull'asse lungo) di 10 mm utilizzando la tomografia computerizzata/risonanza magnetica per immagini (TC/RMI) (i linfonodi devono essere accuratamente misurabili con una dimensione minima [sull'asse corto] di 15 mm).
- Le lesioni che sono state sottoposte a radioterapia esterna (EBRT) o a terapie locoregionali come l'ablazione con radiofrequenza (RF) devono essere successivamente cresciute in modo non equivoco per essere considerate lesioni target.
4. Età da 2 a = 25 anni al momento dell'ottenimento del consenso informato.
5. Aspettativa di vita di 12 settimane o più.
6. Punteggio di Lansky relativo alla capacità di gioco = 50% o stato di performance di Karnofsky = 50%. Utilizzare il punteggio di Karnofsky per i soggetti = 16 anni di età e il punteggio di Lansky per i soggetti < 16 anni di età. I soggetti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che utilizzano una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di performance.
7. Funzione del midollo osseo adeguata dimostrata da:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,0×109/L.
(I soggetti con coinvolgimento del midollo osseo devono avere ANC = 0,8×109/L e conta dei leucociti
= 1×109/L.)
b. Emoglobina = 8,0 g/dL (un livello di emoglobina di < 8,0 g/dL è accettabile se corretto da fattore di crescita o trasfusione prima del Giorno 1 del Ciclo 1).
c. Conta piastrinica = 75×109/L.
8. Funzione di coagulazione del sangue adeguata definita in base al rapporto normalizzato internazionale (INR) = 1,5 x ULN salvo che il soggetto riceva terapia anticoagulante, a condizione che il valore di INR sia all'interno del range terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Please see protocol section 8.3 of the Protocol for the full list of the inclusion criteria:
1. Any active infection or infectious illness unless fully recovered prior to Cycle 1 Day 1.
2. Subjects with central nervous system metastases are not eligible, unless they have completed local therapy and have discontinued the use of corticosteroids for this indication at least 2 weeks before C1D1
3. Active second malignancy within 2 years prior to enrollment
4. Any medical or other condition that in the opinion of the investigator(s) would preclude the subject's participation in a clinical study.
5. Has had major surgery within 3 weeks prior to Cycle 1 Day 1.
6. Known hypersensitivity to any component(s) of the study drugs (lenvatinib, ifosfamide, and etoposide, or their ingredients).
7. Currently receiving any investigational drug or device in another clinical study or within 28 days prior to Cycle 1 Day 1.
8. A clinically significant ECG abnormality, including a marked baseline prolonged QT or QTc interval (eg, a repeated demonstration of a QTc interval >480 msec).
9. Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomosis, or any other condition that in the opinion of the investigator might affect the absorption of lenvatinib.
10. Pre-existing Grade =3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula.
11. Gastrointestinal bleeding or active hemoptysis (bright red blood of at least ½ teaspoon) within 3 weeks prior to Cycle 1 Day 1. |
Per l'elenco completo diei criteri di inclusione previsti fare riferimento alla sezione 8.3 del protocollo allegato alla domanda:
1. Qualsiasi infezione o malattia infettiva attiva, salvo che il soggetto si sia completamente ristabilito prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (ossia, non richiede più trattamento sistemico).
2. I soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale non sono eleggibili, a meno che non abbiano completato la terapia locale (ad es. radioterapia cerebrale completa, chirurgia o radiochirurgia) e abbiano interrotto l'uso dei corticosteroidi per questa indicazione da almeno 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
3. Secondo tumore maligno attivo nei 2 anni precedenti l'arruolamento ([oltre all'osteosarcoma], ma esclusi melanoma superficiale trattato in via definitiva, carcinoma in situ, carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose).
4. Eventuali condizioni mediche o di altro tipo che, a giudizio dello/degli sperimentatore/i, precluderebbero la partecipazione del soggetto a uno studio clinico.
5. Intervento chirurgico importante nelle 3 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1. Nota: è necessario valutare clinicamente l'adeguata guarigione della ferita dopo un intervento chirurgico importante, indipendentemente dal tempo trascorso per l'eleggibilità.
6. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente dei farmaci in studio (lenvatinib, ifosfamide ed etoposide o relativi ingredienti).
7. Uso di qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale in un altro studio clinico attualmente o nei 28 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1.
8. Anomalia clinicamente significativa all'ECG, tra cui prolungamento significativo dell'intervallo QT o QTc rispetto alla baseline (ad es. dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 480 msec).
9. Malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
10. Fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di Grado = 3 preesistente.
11. Sanguinamento gastrointestinale oppure emottisi attiva (circa 2,5 ml di sangue rosso vivo)3 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival rate at 4 months (PFS-4m rate) by IIR (independent imaging review) is defined as the percentage of subjects who are alive and without PD at 4 months from the randomization date as determined by IIR of radiological imaging using RECIST 1.1. The PFS-4m rate is estimated on the full analysis set for this study using the K-M method. |
| Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 4 mesi (tasso PFS-4m) dall'IIR (la revisione indipendente della diagnostica per immagini) è definito come la percentuale di soggetti che sono vivi e senza progressione della malattia a 4 mesi dalla data di randomizzazione come determinata dall'IIR di diagnostica per immagini radiologiche utilizzando i criteri RECIST 1.1. Il tasso di PFS-4m è stimato sul set di analisi completo per questo studio utilizzando il metodo di K-M. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy analyses will be based primarily on the Full Analysis Set. All the statistical analysis will be conducted at the PFS-1y/OS-1y analysis data cutoff date (ie, when the last subject has completed 18 cycles of treatment or discontinues before the end of Cycle 18, whichever occurs first), including the analysis of PFS-4m rate. Additional follow-up analysis will be based on the date of data cutoff for the additional follow-up analysis for OS or at the time of last subject last visit, whichever occurs later. |
| Le analisi di efficacia saranno basate principalmente sul set di analisi completo. Tutte l'analisi statistiche saranno condotte alla data di cut-off dei dati dell'analisi PFS-1y/OS-1y (ovvero, quando l'ultimo soggetto ha completato 18 cicli di trattamento o si ritira prima della fine del Ciclo 18, a seconda di quale evento si verifichi prima), inclusa l'analisi del tasso di PFS-4m. Ulteriori analisi di follow-up saranno basate sulla data di cut-off dei dati per l'analisi di follow-up aggiuntiva per l'OS o al momento dell'ultima visita dell'ultimo soggetto, a seconda di quale evento si verifichi più tardi. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression-free survival rate at 1 year (PFS-1y rate) by IIR is defined as the percentage of subjects who are alive and without PD at 1 year from the randomization date as determined by IIR of radiological imaging using RECIST 1.1. The PFS-1y rate is estimated on the full analysis set for this study using the K-M method.
2. Progression-free survival (PFS) by IIR is defined as the time from the date of randomization to the date of the first documentation of PD or death (whichever occurs first) as determined by IIR using RECIST 1.1.
3. Overall survival (OS) is defined as the time from the date of randomization to the date of death from any cause. Subjects who are lost to follow-up and those who are alive at the date of data cutoff will be censored at the date the subject was last known alive, or date of data cutoff, whichever occurs first. Overall survival rate at 1 year will be estimated.
4. Objective response rate (ORR) by IIR at 4 months is defined as the proportion of subjects who have best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) as determined by IIR using RECIST 1.1 within the first 4 months.
5. Safety will be assessed summarising the incidence of TEAEs and SAEs together with all other safety parameters.
6. Assessment of population-based PK parameters of lenvatinib.
7. Score changes from baseline for all PedsQL scales including Generic Core Scales and Cancer Module. Scores will be calculated for total generic score, total cancer score, each physical function subscale including physical health, psychosocial health, emotional function, social function, school/work function in the Generic Core Scales, and each subscales in the cancer module.
8. Palatibility and acceptability of the suspension formulation of lenvatinib in subjects receiving the suspension formulation in the study will be assessed using the Palatability Questionnaire (see Appendix 5 within Protocol). |
1. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 1 anno (tasso PFS-1a) dall'IIR è definito come la percentuale di soggetti che sono vivi e senza progressione della malattia a 1 anno dalla data di randomizzazione come determinata dall'IIR di diagnostica per immagini radiologiche utilizzando i criteri RECIST 1.1. Il tasso di PFS-1y è stimato sul set di analisi completo per questo studio utilizzando il metodo di K-M.
2. La sopravvivenza libera da progressione (Progression-free survival, PFS) dall’IIR è definita come l’intervallo di tempo dalla randomizzazione alla data della prima documentazione di progressione di malattia o decesso (a seconda di quale evento si verifichi prima) come determinata dall’IIR utilizzando i criteri RECIST 1.1.
3. La sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) è definita come l’intervallo dalla data di randomizzazione alla data del decesso da qualsiasi causa. I soggetti persi al follow-up e quelli che sono vivi alla data di cut-off dei dati saranno censurati all'ultima data in cui il soggetto era noto in vita, o la data del cut-off dei dati, a seconda di quale evento si verifichi prima. Sarà stimato il tasso di sopravvivenza globale a 1 anno.
4. Il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) dall'IIR a 4 mesi è definito come la percentuale di soggetti che hanno la migliore risposta complessiva di risposta completa (Complete Response, CR) o risposta parziale (Partial Response, PR) come determinata dall'IIR utilizzando i criteri RECIST 1,1 entro i primi 4 mesi.
5. La sicurezza sarà valutata riassumendo l'incidenza di TEAE e SAE insieme a tutti gli altri parametri di sicurezza.
6. Valutazione dei parametri PK basati sulla popolazione di lenvatinib.
7. Variazioni del punteggio rispetto al basale per tutte le scale PedsQL, inclusi la scala principale generica e il modulo sul tumore. I punteggi saranno calcolati per il punteggio generico totale, punteggio totale del tumore, ogni sottoscala di funzione fisica, inclusa salute fisica, salute psicosociale, funzione emotiva, funzione sociale, funzione scuola/lavoro nelle scale principali generiche e ogni sottoscala nel modulo sul tumore.
8. L’appetibilità e l’accettabilità della formulazione della sospensione di lenvatinib nei soggetti che ricevono la formulazione della sospensione nello studio saranno valutati utilizzando il Questionario di appetibilità (vedere Appendice 5 nel Protocollo). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At 1 year
2. From randomization every cycle until progression disease/death
3. From randomization to death
4. During 4 months up to complete response or partial response
5. Throught the trial
6. PK C1D1 postdose 0.5-4; C1D15 predose, postdose 0.5-4 and 6-10; C2D1 predose
7. Baseline, C2D1, C3D1, W18, C8D1, C18D1
8. C1D1 |
1. A 1 anno
2. Dalla randomizzazione ogni ciclo fino alla progressione della malattia/al decesso
3. Dalla randomizzazione al decesso
4. Per 4 mesi fino alla risposta completa o alla risposta parziale
5. Durante tutta la sperimentazione
6. PK C1G1 post-dose 0,5-4; C1G15 pre-dose, post-dose 0,5-4 e 6-10; C2G1 pre-dose
7. Basale, C2G1, C3G1, S18, C8G1, C18G1
8. C1G1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The definition of the end of the study is the date of the data cutoff for the final analysis or last subject/last visit, including discontinuation from the study for any reason, whichever occurs later. |
| La definizione di fine studio è la data di cut-off dei dati per l'analisi finale o dell'ultima visita/ultimo soggetto, inclusa l'interruzione dello studio per qualsiasi motivo, a seconda di quale evento si verifichi più tardi. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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