| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC) |
| Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello recurrente o metastásico (CECC R/M) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent/Metastatic Head and Neck Cancer |
| Carcinoma metastásico recurrente de cabeza y cuello |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10082179 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare pembrolizumab + lenvatinib to pembrolizumab + placebo with respect to ORR per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
2. To compare pembrolizumab + lenvatinib to pembrolizumab + placebo with respect to PFS per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
3. To compare pembrolizumab + lenvatinib to pembrolizumab + placebo with respect to OS. |
1. Comparar pembrolizumab + lenvatinib con pembrolizumab + placebo en cuanto a la TRO conforme a los criterios RECIST 1.1 según una RCIE.
2. Comparar pembrolizumab + lenvatinib con pembrolizumab + placebo en cuanto a la SSP conforme a los criterios RECIST 1.1 según una RCIE.
3. Comparar pembrolizumab + lenvatinib con pembrolizumab + placebo en cuanto a la SG. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate pembrolizumab + lenvatinib and pembrolizumab + placebo with respect to DOR per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
2. To assess the safety and tolerability of study intervention with pembrolizumab + lenvatinib and pembrolizumab + placebo. |
1. Evaluar pembrolizumab + lenvatinib y pembrolizumab + placebo en cuanto a la DR conforme a los criterios RECIST 1.1 según una RCIE.
2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la intervención del estudio con pembrolizumab + lenvatinib y pembrolizumab + placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologically confirmed diagnosis of R/M HNSCC that is considered incurable by local therapies.
2. Has a primary tumor location of oropharynx, oral cavity, hypopharynx, or larynx.
3. Is male or female, and at least 18 years of age at the time of signing the informed consent.
4. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 30 days after the last dose of lenvatinib/placebo:
- Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent, or
- Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause) as detailed below:
- Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant.
- Please note that 30 days after lenvatinib is stopped, if the participant is on pembrolizumab only, no male contraception measures are needed.
5. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and
at least one of the following conditions applies:
- Is not a WOCBP
OR
- Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) during the intervention period and for at least 120 days post pembrolizumab or 30 days post lenvatinib/placebo whichever occurs last. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention.
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum asrequired by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention.
- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
6. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study.
7. Has measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
8. Has provided an archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. FFPE tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue.
9. Has a PD-L1 positive (CPS ≥1) tumor as determined by the central laboratory.
10. Participants with oropharyngeal cancer must have results from testing of HPV status defined as p16 IHC testing using CINtec® p16 Histology assay and a 70% cutoff point. If HPV status was previously tested using this method, no additional testing is required.
11. Has an ECOG performance score of 0 to 1.
12. Has adequately controlled BP with or without antihypertensive medications, defined as BP ≤150/90 mm Hg with no change in antihypertensive medications within 1 week prior to randomization.
13. Has adequate organ function as defined in the protocol. Specimens must be collected within 7 days prior to the start of study intervention. |
1. Diagnóstico confirmado histológicamente de CECC R/M que se considere incurable con tratamientos locales.
2. Localización del tumor primario en la bucofaringe, cavidad bucal, hipofaringe o laringe.
3. El participante es un varón o una mujer de 18 años de edad en adelante en el momento de firmar el consentimiento informado.
El uso de anticonceptivos por los varones deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos.
4. Podrán participar en el estudio los varones que se comprometan a todo lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos 30 días después de recibir la última dosis de lenvatinib/placebo:
- Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y constante) y compromiso de mantener la abstinencia.
O
- Comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos a menos que se confirme la presencia de azoospermia (por vasectomía o secundaria a una causa médica [apéndice 5]) tal como se detalla a continuación:
- Comprometerse a utilizar preservativo masculino más uso por parte de la pareja de un método anticonceptivo adicional cuando mantengan relaciones sexuales con penetración vaginal con mujeres en edad fértil que no estén embarazadas.
Hay que señalar que 30 días después de la suspensión del tratamiento con lenvatinib, si el participante recibe únicamente pembrolizumab, no se necesitan métodos anticonceptivos masculino
El uso de anticonceptivos por las mujeres deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos.
5. Una mujer podrá participar si no está embarazada ni en período de lactancia y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
• No es una MEF.
O
• Es una MEF y utiliza un método anticonceptivo muy eficaz (con un índice de fallos < 1 % anual), con baja dependencia de la usuaria, o practica la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente), durante el período de intervención y hasta al menos 120 días después del tratamiento con pembrolizumab o 30 días después del tratamiento con lenvatinib/placebo, lo que suceda más tarde. El investigador deberá evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, inicio reciente) antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Las MEF deberán dar negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad (en orina o suero, según exija la normativa local) en las 24 horas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Cuando no pueda confirmarse que el resultado de una prueba en orina es negativo (por ejemplo, resultado ambiguo), será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
6. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio.
7. Enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
8. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral de archivo o de una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido FFIP a los cortes. Se prefiere el uso de biopsias recientes al tejido de archivo.
9. Tumor con PD-L1 positivo (PPC ≥ 1) determinado por el laboratorio central.
10. Los participantes con cáncer de bucofaringe deberán disponer de los resultados de un análisis del estado del VPH, definido como un análisis mediante IHQ de p16 utilizando el análisis histológico de p16 CINtec® y un punto de corte del 70 %. En caso de que se hayan realizado previamente análisis de VPH utilizando este procedimiento, no será necesario repetirlos.
11. Puntuación de estado funcional del ECOG de 0 o 1.
12. Presión arterial (PA) debidamente controlada, con o sin antihipertensivos, definida como una PA ≤ 150/90 mm Hg sin modificaciones de la medicación antihipertensiva en la semana previa a la aleatorización.
13. Presencia de una función orgánica adecuada, tal como se define en el protocolo. Se obtendrán muestras en los siete días previos al comienzo de la intervención del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has any evidence of symptoms or signs of active tumor bleeding within 6 months prior to randomization.
2. Has radiographic evidence of major blood vessel invasion/infiltration or tumor demonstrates >90 degree abutment or encasement of a major blood vessel.
3. Has a history of re-irradiation to any head and neck sites of disease including the cervical, infraclavicular or supraclavicular lymph nodes for head and neck cancer.
4. Has ulceration and/or fungation of disease onto the skin surface.
5. Has a history of any contraindication or has a severe hypersensitivity to any components of pembrolizumab (≥Grade 3) or lenvatinib.
6. Has pre-existing ≥Grade 3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula.
7. Has a history of a gastrointestinal condition or procedure that, in the opinion of the investigator, may affect oral study drug absorption.
8. Has clinically significant cardiovascular impairment within 12 months of the first dose of study drug, such as history of congestive heart failure greater than NYHA Class II, unstable angina, myocardial infarction or cerebrovascular accident/TIA/stroke, cardiac revascularization, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability.
9. Has disease that is suitable for local therapy administered with curative intent.
10. Had PD within 6 months of completion of curatively intended systemic treatment for locoregionally advanced HNSCC.
11. Has had major surgery within 3 weeks prior to first dose of study interventions.
12. Has difficulty swallowing capsules or ingesting a suspension either orally or by a nasogastric (NG) tube.
13. Has received prior therapy with lenvatinib or pembrolizumab.
14. Received last dose of systemic therapy for locoregionally advanced disease less than 6 months prior to signing consent
15. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX- 40, CD137).
16. Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to randomization.
17. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study intervention.
18. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug.
19. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study intervention.
20. Has urine protein ≥1 g/24 hours.
21. Has prolongation of QTc interval (calculated using Fridericia’s formula) to >480 msec.
22. Has a LVEF below the institutional (or local laboratory) normal range, as determined by MUGA or ECHO.
23. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study drug.
24. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
25. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, (ie, without evidence of progression) for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study intervention.
26. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years. Replacement therapy is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
27. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
28. Has an active infection requiring systemic therapy.
29. Has a known history of HIV infection.
Read in the protocol |
1. Presencia de signos o síntomas de hemorragia tumoral activa en los 6 meses previos a la aleatorización.
2. Presencia de signos radiológicos de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes o tumor que muestra atrapamiento de un vaso sanguíneo importante o contacto > 90º en su circunferencia.
3. Antecedentes de reirradiación de cualquier foco de enfermedad en la cabeza y el cuello, incluidos los ganglios linfáticos cervicales, infraclaviculares o supraclaviculares, por cáncer de cabeza y cuello.
4. Presencia de úlceras o lesiones fungiformes de la enfermedad en la superficie cutánea.
5. Antecedentes de cualquier contraindicación o hipersensibilidad grave a cualquiera de los componentes de pembrolizumab (grado ≥ 3) o lenvatinib.
6. Presencia de una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de grado ≥ 3 preexistente.
7. Antecedentes de un trastorno o procedimiento gastrointestinal que, en opinión del investigador, podría afectar a la absorción oral del fármaco del estudio.
8. Presencia de insuficiencia cardiovascular clínicamente significativa en los 12 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio, como antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva en clase superior a la II según la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular/accidente isquémico transitorio (AIT), revascularización cardíaca o arritmia cardíaca acompañada de inestabilidad hemodinámica.
9. Presencia de enfermedad susceptible de tratamiento local administrado con intención curativa.
10. Progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes a la finalización de un tratamiento sistémico con intención curativa por CECC local o regionalmente avanzado.
11. Intervención de cirugía mayor en las tres semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
12. Dificultad para tragar cápsulas o para ingerir una suspensión por vía oral o mediante una sonda nasogástrica (NG).
13. Recepción de tratamiento previo con lenvatinib o pembrolizumab.
14. Recepción de la última dosis de tratamiento sistémico por enfermedad local o regionalmente avanzada menos de 6 meses antes de la firma del consentimiento.
15. Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
16. Recepción de un tratamiento antineoplásico sistémico previo, incluidos fármacos en investigación, en las cuatro semanas previas a la aleatorización.
17. Recepción de radioterapia en las dos semanas previas al comienzo de la intervención del estudio.
18. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis de la intervención del estudio.
19. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis de la intervención del estudio.
20. Proteinuria ≥ 1 g/24 horas.
21. Prolongación del intervalo QTc (calculado con la fórmula de Fridericia) a > 480 ms.
22. FEVI por debajo del intervalo normal del centro (o laboratorio local), determinada mediante MUGA o ecocardiograma.
23. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
24. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que esté en progresión o que haya precisado tratamiento activo en los últimos tres años.
25. Presencia de metástasis activas en el SNC y/o de meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas anteriormente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos cuatro semanas en estudios de imagen repetidos (hay que señalar que durante la selección para el estudio deberán realizarse nuevos estudios de imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
26. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
27. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
28. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico
29. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Leer en el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Objective Response Rate per RECIST 1.1 as Assessed by BICR.
2. Progression Free Survival per RECIST 1.1 as Assessed by BICR.
3. Overall Survival |
1. Tasa de respuestas objetivas conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
2. Supervivencia sin progresión conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
3. Superevivencia global |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 24 months
2. Up to approximately 30 months
3. Up to approximately 44 months |
1. Hasta aproximadamente 24 meses
2. Hasta aproximadamente 30 meses
3. Hasta aproximadamente 44 meses |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of Response
2. Number of Participants Who Experienced an Adverse Event (AE)
3. Number of Participants Who Discontinued Study Drug Due to an AE |
1. Duración de la respuesta
2. Número de participantes que experimentó un acontecimiento adverso (AA)
3. Número de participantes que discontinuaron en el fármaco del estudio debido a un AA |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 44 months
2. Up to approximately 44 months
3. Up to approximately 44 months |
1. Hasta aproximadamente 44 meses
2. Hasta aproximadamente 44 meses
3. Hasta aproximadamente 44 meses |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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