| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC) |
| Carcinoma ricorrente o metastatico a cellule squamose della testa e del collo (R / M HNSCC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent/Metastatic Head and Neck Cancer |
| Carcinoma ricorrente/metastatico della testa e del collo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063569 |
| E.1.2 | Term | Metastatic squamous cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare pembrolizumab + lenvatinib to pembrolizumab + placebo with respect to ORR per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
2. To compare pembrolizumab + lenvatinib to pembrolizumab + placebo with respect to PFS per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
3. To compare pembrolizumab + lenvatinib to pembrolizumab + placebo with respect to OS. |
1. Confrontare pembrolizumab + lenvatinib rispetto a pembrolizumab + placebo relativamente alla ORR in base a RECIST 1.1, come valutato dal BICR.
2. Confrontare pembrolizumab + lenvatinib rispetto a pembrolizumab + placebo relativamente alla PFS in base a RECIST 1.1, come valutato dal BICR.
3. Confrontare pembrolizumab + lenvatinib rispetto a pembrolizumab + placebo relativamente a OS (sopravvivenza generale). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate pembrolizumab + lenvatinib and pembrolizumab + placebo with respect to DOR per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
2. To assess the safety and tolerability of study intervention with pembrolizumab + lenvatinib and pembrolizumab + placebo. |
1. Valutare pembrolizumab + lenvatinib e pembrolizumab + placebo relativamente alla DOR (Durata della risposta) in base a RECIST 1.1, come valutato dal BICR.
2..Valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'intervento dello studio con pembrolizumab + lenvatinib and pembrolizumab + placebo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Has histologically confirmed diagnosis of R/M HNSCC that is considered incurable by local therapies. 2. Has a primary tumor location of oropharynx, oral cavity, hypopharynx, or larynx. 3 Is male or female, and at least 18years of age at the time of signing the informed consent. 4. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 30 days after
the last dose of lenvatinib/placebo:Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and
usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent, or Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic(vasectomized or secondary to medical cause) as detailed below:Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with aWOCBP who is not currently pregnant. Please note that 30 days after lenvatinib is stopped, if the participant ison pembrolizumab only, no male contraception measures are needed.5.A female participant is eligible to participate if she is not pregnant orbreastfeeding, and
at least one of the following conditions applies:Is not a WOCBP ORIs a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective(with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be
abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) during theintervention period and for at least 120 days post pembrolizumab or 30
days post lenvatinib/placebo whichever occurs last. The investigatorshould evaluate the potential for contraceptive method failure (ie,noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of
study intervention.A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urineor serum asrequired by local regulations) within 24 hours before thefirst dose of study intervention.If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, theparticipant must be excluded from participation if the serum pregnancyresult is positive.6.The participant (or legally acceptable representative if applicable)provides written informed consent/assent for the study.7.Has measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by BICR.8.Has provided an archival tumor tissue sample or newly obtained coreor incisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. FFPE
tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies arepreferred to archived tissue.9.Has a PD-L1 positive (CPS =1) tumor as determined by the centrallaboratory.10.Participants with oropharyngeal cancer must have results fromtesting of HPV status defined as p16 IHC testing using CINtec® p16Histology assay and a 70% cutoff point. If HPV status was previouslytested using this method, no additional testing is required.11.Has an ECOG performance score of 0 to 1.12.Has adequately controlled BP with or without antihypertensivemedications, defined as BP =150/90 mm Hg with no change inantihypertensive medications within 1 week prior to randomization.13.Has adequate organ function as defined in the protocol. Specimens
must be collected within 7 days prior to the start of study intervention. |
1.Diagnosi confermata mediante esame istologico di R/M HNSCC considerato incurabile con le terapie locali.2 Tumore primario in zona orofaringea, in cavità orale, orofaringe o laringe.3.Il partecipante può essere di sesso maschile o fem e deve avere un'età mina di 18 anni al momento della firma del consenso informato.4.Gli individui di sesso maschile sono idonei alla partecipazione se accettano quanto segue durante il periodo dello studio e per almeno 30 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di lenvatinib/placebo: Praticare l'astinenza dai rapporti eterosessuali come propria scelta di stile di vita (astinenza continuativa e a lungo termine) e acconsentire a rimanere astinenti, oppAcconsentire tassat ad usarecontraccezione adeccezione degli individui con azoospermia confermata (ottenuta tramite vasectomia o per causa medica secondaria) come indicato di seguito:Acconsentire ad usare preservativi maschili in aggiunta ad un altro metodo contraccettivodella partner durante le relazioni con penetrazione vaginale del pene con donne in età fertile, WOCBP, che non sono attualmente in gravidanza.Si noti che 30 giorni dopo la cessazione di lenvatinib, se il partecipante assume solo pembrolizumab, non sono più necessarie misure di contraccezione maschile.5.Una partecipante è ritenuta idonea allo studio se non è in gravidanza o nel periodo di allattamento al seno e soddisfa almeno una delle seguenti condizioni:Non è una donna in età fertile, WOCBP OPPURE
È una donna in età fertile e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con tasso di fallimento <1% per anno) a bassa dipendenza, oppure pratica l'astinenza dai rapporti eterosessuali come propria scelta di stile di vita (astinenza continuativa e a lungo termine) durante il periodo dello studio e per almeno 120 giorni post pembrolizumab, o 30 giorni post lenvatinib/placebo, a seconda di quale si verifica prima. Lo sperimentatore dovrebbe valutare il potenziale fallimento del metodo contraccettivo (ovvero, mancata compliance, recente avvio) rispetto alla prima dose del farmaco dello studio. Una donna in età fertile deve ottenere un risultato negativo da un test di gravidanza altamente sensibile (analisi delle urine o esame del sangue come richiesto dalle normative locali) nelle 24 ore precedenti alla prima dose del farmaco dello studio. Se non è possibile confermare un risultato negativo con l'analisi delle urine (ad esempio, il risultato è ambiguo), è necessario eseguire un test di gravidanza con l'esame del sangue. In questi casi, la partecipante deve essere esclusa dallo studio se il risultato del test di gravidanza con l'esame del sangue è positivo.6.La partec (o sua rappresentate legalmente accettabile, se pertinente) fornisce un consenso/assenso informato scritto per lo studio.7.Ha una malattia misurabile tramite RECIST 1.1, come valutato da BICR.8.Ha fornito un campione di tessuto tumorale proveniente da archivio o fresco ottenuto tramite biopsia core o incisionale di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto FFPE sono preferibili ai vetrini. Le biopsie di campioni freschi sono preferibili ai tessuti provenienti da archivio.
9.Ha un tumore PD-L1-positivo (CPS =1) determinato dal lab centrale.10.I partecon cancro dell'orofaringe devono avere risultati al test di stato di HPV definito come p16 IHC tramite dosaggio istologico CINtec® p16 e un punto di cutoff del 70%. Se lo stato di HPV era già stato testato in precedenza con lo stesso metodo, non sono necessarie analisi ulteriori.11.Ha un punteggio di performance ECOG da 0 a 1.12.Ha una pressione sanguigna adeguatamente controllata con o senza farmaci anti-ipertensivi, definita come pressione sanguigna =150/90 mm Hg senza variazione nei farmaci ipertensivi una settimana prima della randomizzazione.13.Ha una funzionalità adeguata degli organi, secondo la definizione del protocollo. I campioni devono essere raccolti nei 7 giorni prima precedenti l'inizio dell'assunzione del farmaco dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Has any evidence of symptoms or signs of active tumor bleedingwithin 6 months prior to randomization.2Has radiographic evid of major blood vessel invasion/infiltrationor tumor demonstrates >90 degree abutment or encasement of a majorblood vessel.3.Has a history of re-irradiation to any head and neck sites of diseaseincluding thecervical, infraclavicular or supraclavicular lymph nodes forhead and neck cancer.4.Has ulceration and/or fungation of disease onto the skin surface.5 Has a history of anycontraindication or has a sev hypersensitivityto any components of pembrolizumab (=Grade 3) or lenvatinib.6.Has preexisting =Grade 3 gastrointestinal or non-gastrointestinalfistula.7.Has a history of a gastrointestinal condition or procedure that, in theopinion of the investigator, may affect oral study drug absorption.8.Has clinically significant cardiovascular impairment within 12 monthsof the first dose of study drug, such as history of congestive heart failuregreater than NYHA Class II, unstable angina, myocardial infarction orcerebrovascular accident/TIA/stroke, cardiac revascularization, orcardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability.9.Has disease that is suitable for local therapy administered withcurative intent.10 Had PD within 6 months of completion of curatively intendedsystemic treatment for locoregionally advanced HNSCC.11.Has had major surgery within 3 weeks prior to first dose of studyinterventions.12.Has difficulty swallowing capsules or ingesting a suspension eitherorally, by a nasogastric (NG) tube or by a gastrostomy tube.13.Has received prior therapy with lenvatinib or pembrolizumab.14.Received last dose of systemic therapy for locoregionally advanceddisease less than 6 months prior to signing consent15.Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PDL2agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitoryT-cell receptor ( CTLA-4,OX- 40,CD137).16.Has received prior systemic anticancer therapy includinginvestigational agents within 4 weeks prior torandom.17.Hasreceived prior radiotherapy within 2 weeks of start of studyintervion.18 Has received a live vaccine within 30days prior to the first dose ofstudy drug.19.Iscurrently participating in or has participated in a study of aninvestigational agent or has used an investigational device within 4weeks prior to the first dose of study intervention.20.Has urine protein =1 g/24 hours.21.Has prolongation of QTc interval (calculated using Fridericia'sformula) to >480 msec.22.Has a LVEF below the institutional (or local laboratory) normalrange, as determined by MUGA or ECHO.23.Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemicsteroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisoneequivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7days prior the first dose of study drug.24.Has a known additional malignancy that is progressing or hasrequired active treatment within the past 3 years.25.Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.Participants with previously treated brain metastases may participateprovided they are radiologically stable, (ie, without evidence ofprogression) for at least 4 weeks by repeat imaging (note that therepeat imaging should be performed during study screening), clinicallystable and without requirementof steroid treatment for at least 14 daysprior to first dose of study intervention.26. Has an active autoimmune disease that has required systemictreatment in past 2 years. Replacement therapy is not considered a formof systemic treatment and is allowed.27.Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroidsor has current pneumonitis.28.Has an active infection requiring systemic therapy.29.Has a known history of HIV infection.30.Has a known history of hepatitis B (defined as HBsAg reactive) orknown active hepCvirus (def as HCV RNAqualitative isdetected)inf.31.Has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillustuberculosis). |
| 1.Presenta un'evid qualsiasi di sintomo o segno di sangu tum attivo nei 6mesi prec alla randomizz.2Presenta evid radiograf di invasione/infiltraz dei vasi sanguigni magg oppure il tumore mostra una compon second>90 gradi o encasement di un vaso sanguigno maggiore.3. Ha un'anamnesi di reirradiazione in qualsiasi sito della testa e del collo affetto dalla malatt inclusi i linfonodi cervicali, infraclaveari o sovraclaveari per il cancro delcollo e dellatesta.4Presenta ulceraz e/o fungazione della malattia sulla superficie della pelle.5Ha un'anamnesi di qualsiasi una controind o presenta una grave ipersens a qualsiasi componente di pembro (= grado 3)o lenvatinib.6Ha una fistola gastrointest o non gastrointest = grado 3 pre-esistente.7Ha un'anamnesi di patol o proc gastrointest che secondo il parere dello sper può influire sull'assorb orale del farm in studio.8Presenta una compromissione cardiovasc clinicamente signif nei 12mesi dalla prima dose del farm dello studio come unastoria di insuff card cong magg della Classe II di NYHAangina instabile infartodelmiocardio o incidente cerebrovasc /TIA/ictus, rivascolarizzazione card o aritmia card associata a instabilitàemodinamica.9Ha una patologia che è idonea alla ter locale somm con intentocurativo.10Ha presentato progress della malatt entro 6mesi dal completamento del tratt sistemico di ter per HNSCC loc avanzato.11Ha subito un intervento chirurg magg nelle 3 sett prec alla prima dose di farmaco dello studio.12Ha difficoltà a deglu le caps o ingerire una sosp per via orale, mediante un sondino nasogastrico o mediante un sondino da gastrostomia .13Ha ricevuto una prec terapia con lenvatinib o pembro.14Ha ricevuto l'ultima dose di ter sist per la malat loc avan meno di 6mesi primadella firma del consenso.15Ha ric una terap prec con un agente antiPD-1, antiPD-L1 o antiPD-L2 o con un agentediretto a un altro stim o del recett coinibitorio delle cellT(CTLA-4,OX-40, CD137).16Ha ricevuto una precterapia antitum sistem comprendente agenti sper nelle 4 sett prec alla randomizz.17Ha ricevuto preced radioter nelle 2sett prima dell'inizio dell'interv dello studio.18Ha ricevuto unvaccino vivo nei 30gg prima della primadose del farm dello studio.19Sta partecipando o ha partec a uno studioclinico con un agente speriment o ha usato un disposit speriment nelle 4sett prec alla prima dose del farm dello studio.20Presenta proteine =1 g/24 ore nelle urine21Ha un prolungamento dell'intervallo QTc(calcolato usando la formula di Fridericia)a >480 msec.22Ha un LVEF al disotto dell'intervallo normaleistituzionale(o di lab locale)come det da MUGA o ECHO.23Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemicacronica(in dosi sup a 10 mg al giorno di prednisone o equiv) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppress nei 7 giorni prima della prima dose del farm dello studio.24Ha un ulteriore tumore noto che sta progredendo o che ha richiesto tratt attivo negli ultimi 3anni.25Ha metastasi attive note sul SNCe/o meningite carcinomatosa.Gli individui conmetastasi cerebr preced tratt e possono partec a condizione che siano radiologicamente stabili(cioèsenza evidenza di progress) per almeno 4sett con conferma mediante imaging ripet (noti che l'imaging ripet deve essere eseguito durante lo screening dello studio)clinic stab e senza necess di trattam con steroidi per almeno 14gg prima della primadose del farm dello studio.26Ha unamalatt autoimm attiva che harichiesto un tratt sist negli ultimi 2anni.La terap sostit non è considerata come una formadi trattsistemico ed è consentita.27Ha un'anamnesi di polmonite (non infett) che ha richiesto l'uso di steroidio ha una polmonite attualmente in atto.28Ha un'infez attiva che richiede una terapia sistemica.29Ha un'anamnesi nota di infez daHIV.30Ha un'anamnesi nota di infez da epaB (definita come HBsAg reattiva) oun'anamnesi nota di epatite C(def HCV RNAqualiindividuata).31Ha un'anamnesi nota di tubercolosi attiva (TB; Bacillustuberculosis). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Objective Response Rate per RECIST 1.1 as Assessed by BICR.
2. Progression Free Survival per RECIST 1.1 as Assessed by BICR.
3. Overall Survival |
1.Tasso di risposta obiettivo misurato tramite RECIST 1.1, come valutato da BICR.
2.Sopravvivenza priva di progressione misurata tramite RECIST 1.1, come valutato da BICR.
3.Stato sopravvivenza complessiva |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 44 months
2. Up to approximately 44 months
3. Up to approximately 44 months |
1.Fino a circa 24 mesi
2.Fino a circa 30 mesi
3.Fino a circa 44 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of Response
2. Number of Participants Who Experienced an Adverse Event (AE)
3. Number of Participants Who Discontinued Study Drug Due to an AE |
1.Durata della risposta
2.Numero di partecipanti che hanno subito eventi avversi (AE)
3.Numero di partecipanti che hanno interrotto il farmaco dello studio a causa di eventi avversi (AE) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 44 months
2. Up to approximately 44 months
3. Up to approximately 44 months |
1.Fino a circa 44 mesi
2.Fino a circa 44 mesi
3.Fino a circa 44 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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