E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
PIK3CA mutated colorectal cancer |
Cáncer colorrectal mutado PIK3CA |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
PIK3CA mutated colorectal cancer |
Cáncer colorrectal mutado PIK3CA |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10052362 |
E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Step 1: To determine the RP2D of MEN1611 when administered orally in combination with cetuximab to patients with PIK3CA mutated colorectal cancer failing irinotecan, oxaliplatin, 5-FU and anti-EGFR containing regimens.
Step 2: To assess the anti-tumour activity of MEN1611 in combination with cetuximab in patients with PIK3CA mutated metastatic colorectal cancer failing irinotecan, oxaliplatin, 5-FU and anti-EGFR containing regimens. |
Etapa 1:Determinar la DRF2 de MEN1611 cuando se administra por vía oral en combinación con cetuximab a pacientes con cáncer colorrectal con mutación en PIK3CA y pautas posológicas fallidas que contenían irinotecán, oxaliplatino, 5-FU y anti-EGFR. Etapa 2:Evaluar la actividad antitumoral de MEN1611 en combinación con cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación en PIK3CA y pautas posológicas fallidas que contenían irinotecán, oxaliplatino, 5-FU y anti-EGFR. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the safety and tolerability of MEN1611 in combination with cetuximab. - To assess the PK profile of MEN1611 when given in combination with cetuximab. |
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de MEN1611 en combinación con cetuximab. Evaluar el perfil farmacocinético (FC) de MEN1611 cuando se administra en combinación con cetuximab. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients meeting all the following criteria will be eligible for entry into the study: 1. Able to give written informed consent before any study related procedure. 2. Male and female patients aged ≥ 18 years. 3. Histological documentation of adenocarcinoma of the colon or rectum with radiological evidence of progressive disease after last treatment received. 4. Progression or recurrence following prior irinotecan, oxaliplatin, 5-FU and anti-EGFR containing regimens for metastatic disease. Patients who have a history of intolerance of irinotecan-based therapy or ineligibility to receive irinotecan are also eligible as long as they have received a prior oxaliplatin-based therapy. Patients who have a history of intolerance of oxaliplatin-based therapy or ineligibility to receive oxaliplatin are also eligible as long as they have received a prior irinotecan-based therapy. 5. Best response according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) criteria to the last anti-EGFR containing regimen of partial response (PR) or at least stable disease (SD) for 4 months. 6. Measurable disease according to RECIST criteria, version 1.1. 7. N-K-RAS (exons 2, 3 and 4) and BRAF wild-type and PIK3CA mutation detected in ctDNA assay during [pre]-screening period centrally analysed using a validated test. 8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1. 9. Life expectancy ≥ 12 weeks. 10. Adequate cardiac function as defined by left ventricular ejection fraction of ≥ 50% measured by a multigated acquisition (MUGA) scan or echocardiography (ECHO). 11. Adequate bone marrow function as defined by absolute neutrophil count (ANC) of ≥ 1.5x 10^9/L, platelet count of ≥ 100.0x 10^9/L and haemoglobin of ≥ 9 g/dL. 12. Adequate liver function, as determined by total bilirubin within upper limit of normal (ULN) (≤ 1.5x ULN if documented liver involvement; ≤ 3x ULN with direct bilirubin ≤ 1.5x ULN in case of patients with coexisting known Gilbert’s disease) and/or AST and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5x ULN (≤ 5x ULN if liver metastases). 13. Adequate renal function assessed by creatinine ≤ 1.5x ULN. 14. Adequate electrolytes (serum potassium and magnesium levels within institutional normal limits). Replacement treatment to achieve adequate electrolytes is allowed. 15. Not pregnant, not breastfeeding, or at least 1 of the following conditions applies: a) Not a woman of childbearing potential (WOCBP). OR b) A WOCBP who agrees to use highly effective contraception 4 weeks before the first dose of the study treatment, during the treatment period and for 6 months following the last dose of the study treatment. Patients should not breastfeed during and at least for 6 months after the last dose of the study treatment. 16. Male patient who is surgically sterile or male patient who is willing to agree and have his female partners (if WOCBP) agreeing with the true abstinence (refrain from heterosexual intercourse) or who agrees to use and to have his female partners (if WOCBP) using barrier contraceptive measures during the entire study treatment period and for 6 months after the last administration of study drug, and agrees to refrain from donating sperm during the entire study treatment period and for 6 months after the last administration of study drug. |
Los pacientes que cumplan todos los criterios siguientes serán aptos para participar en el estudio: 1. Capacidad para otorgar el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. 2. Hombres y mujeres de ≥18 años de edad. 3. Documentación histológica de adenocarcinoma de colon o recto con indicios radiológicos de progresión de la enfermedad después del último tratamiento recibido. 4. Progresión o recidiva tras pautas posológicas anteriores que contenían irinotecán, oxaliplatino, 5-FU y anti-EGFR para la enfermedad metastásica. Los pacientes que tienen antecedentes de intolerancia a tratamientos con irinotecán o que no son aptos para recibir irinotecán también son aptos siempre que hayan recibido un tratamiento anterior con oxaliplatino. Los pacientes que tienen antecedentes de intolerancia a tratamientos con oxaliplatino o que no son aptos para recibir oxaliplatino también son aptos siempre que hayan recibido un tratamiento anterior con irinotecán. 5. Mejor respuesta conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) para la última pauta posológica con anti-EGFR de respuesta parcial (RP) o al menos enfermedad estable (EE) durante 4 meses. 6. Enfermedad medible según los criterios RECIST versión 1.1. 7. Mutaciones en N-K-RAS (exones 2, 3 y 4) y BRAF de tipo salvaje y en PIK3CA detectadas en el análisis de ADNtc durante el periodo de [pre]selección analizado centralmente mediante una prueba validada. 8. Estado general (EG) de 0 o 1 según la escala del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). 9. Esperanza de vida ≥12 semanas. 10. Función cardíaca adecuada definida mediante una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50 % medida mediante ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiografía (ECO). 11. Función adecuada de la médula ósea definida mediante un RAN de ≥ 1,5 × 109/l, recuento de plaquetas de ≥100,0 × 109/l y hemoglobina de ≥9 g/dl. 12. Función hepática adecuada, determinada mediante una bilirrubina total dentro del LSN (≤1,5 × LSN si se documenta afectación hepática; ≤ 3 × LSN con bilirrubina directa; ≤1,5 × LSN en caso de pacientes con enfermedad de Gilbert conocida coexistente) y/o AST y ALT ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN en caso de metástasis hepáticas). 13. Función renal adecuada evaluada mediante una creatinina ≤1,5 × LSN. 14. Electrolitos adecuados (niveles de potasio y magnesio en suero dentro de los límites institucionales normales). Se permitirá el tratamiento de sustitución para lograr los electrolitos adecuados. 15. No está embarazada, no se encuentra en periodo de lactancia y se cumple al menos 1 de las siguientes circunstancias: a) No es una mujer en edad fértil (MEF) (consulte el Apéndice I, sección 13.1). O BIEN b) Es una MEF que acepta usar métodos anticonceptivos de gran eficacia 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, durante el periodo de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio. Las pacientes no deben amamantar durante el tratamiento del estudio ni durante al menos 6 meses tras la última dosis del mismo. 16. Es un paciente varón quirúrgicamente estéril o que está dispuesto a aceptar, y a que sus parejas de sexo femenino (si son MEF) acepten, la abstinencia real (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o que accede al uso, y a que sus parejas de sexo femenino (si son MEF) usen, métodos anticonceptivos de barrera durante todo el periodo de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última administración de fármaco del estudio, y acepta abstenerse de donar esperma durante todo el periodo de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última administración de fármaco del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will not be eligible to participate in the study if they meet ANY of the following exclusion criteria: 1. Previous treatment with PI3K inhibitor. 2. Previous treatment with an anti-EGFR containing regimen for metastatic disease within 6 months prior to inclusion into the study. 3. Hypersensitivity and/or contraindication to MEN1611, cetuximab or to any component of the formulations. 4. Inability to swallow oral medications. 5. Untreated brain metastases, with the exception of patients with previously treated brain metastases (including radiation and/or surgery) > 4 weeks earlier and only if clinically stable (as determined by the Investigator) and not receiving corticosteroids. 6. NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 2 diarrhoea, which is not resolved in the week prior to the start of any study treatment (Day 1 of Cycle 1, as applicable). 7. History of significant, uncontrolled or active cardiovascular disease, specifically including, but not restricted to: a) Myocardial infarction within 6 months prior to the first dose of any study treatment (Day 1 of Cycle 1, as applicable). b) Acute coronary syndromes (including unstable angina, coronary artery bypass grafting [CABG], coronary angioplasty or stenting) within 6 months prior to first dose of any study treatment (Day 1 of Cycle 1, as applicable). c) Congestive heart failure (CHF) New York Heart Association Class III-IV. d) Clinically significant atrial arrhythmia (including clinically significant bradyarrhythmia), as determined by the Investigator. e) Long QT syndrome or other risk factors for “Torsades de Pointes” or increased QTc interval according to Fridericia formula (QTcF > 450 msec for males and QTcF > 460 msec for females). f) Ventricular arrhythmia. 8. Symptomatic thromboembolic events or cerebrovascular accident including transient ischaemic attack within 6 months prior to the start of any study treatment (Day 1 of Cycle 1, as applicable). 9. Uncontrolled hypertension (defined as persistent BP of ≥ 150/90 mmHg despite treatment, measured on at least 2 separate occasions). 10. Known active or uncontrolled pulmonary dysfunction. 11. Any serious and/or unstable pre-existing psychiatric or neurologic illness or other conditions that could interfere with patient’s safety. 12. Uncontrolled diabetes mellitus (HbA1c > 7%) and FPG > 126 mg/dL. 13. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection or active infection with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV). 14. Patients diagnosed with another primary malignancy, except for: adequately treated nonmelanoma skin cancer or cervical cancer in situ; or patients with another primary malignancy who are definitively relapse-free for at least 3 years since the diagnosis of the other primary malignancy. 15. Concurrent chronic immunosuppressive treatment either with steroids or other immunosuppressive agents. 16. Any chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, major surgery, biologic therapy or any other investigational agent within 30 days of the first administration of any study treatment. 17. Any other concurrent severe and/or uncontrolled concomitant medical conditions (e.g. active or uncontrolled infection) that could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol. 18. Patient receiving treatment with drugs known to be strong inhibitors or inducers of isoenzyme CYP3A as well as strong inducers of CYP1A within 2 weeks of the first administration of MEN1611. Switching to a different medication is allowed. 19. Pregnant or breastfeeding women. 20. Inability or unwillingness to abide by the study protocol; legal incapacity or limited legal capacity. 21. Warfarin sodium therapy or any other coumadin-derivative anticoagulant. |
Los pacientes que cumplan ALGUNO de los siguientes criterios de exclusión no serán aptos para participar en el estudio: 1. Tratamiento previo con un inhibidor de PI3K. 2. Tratamiento previo con una pauta posológica con anti-EGFR para la enfermedad metastásica en el plazo de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio. 3. Hipersensibilidad y/o contraindicación a MEN1611, cetuximab o a cualquier componente de las formulaciones. 4. Incapacidad para tragar la medicación por vía oral. 5. Metástasis cerebrales sin tratar, con la excepción de pacientes con metástasis cerebrales tratadas con anterioridad (incluida radioterapia y/o cirugía) >4 semanas antes y solo si están clínicamente estables (según lo determine el investigador) y no están recibiendo¡ corticosteroides. 6. Diarrea de grado ≥2 según NCI CTCAE v5.0, que no se haya resuelto en la semana previa al inicio de cualquier tratamiento del estudio (día 1 del ciclo 1, según proceda). 7. Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, incontrolada o activa, que incluya específicamente, entre otras: a) Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la primera dosis de cualquier tratamiento del estudio (día 1 del ciclo 1, según proceda). b) Síndromes coronarios agudos (incluso angina inestable, intervención de revascularización coronaria [coronary artery bypass graft, CABG], angioplastia o derivación coronaria) en los 6 meses previos a la primera dosis de cualquier tratamiento del estudio (día 1 del ciclo 1, según proceda). c) Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) de clase III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association, NYHA). d) Arritmia auricular clínicamente significativa (incluida la bradiarritmia clínicamente significativa), según lo determinado por el investigador. e) Síndrome de QT largo u otros factores de riesgo para "torsade de pointes" o aumento del intervalo QT (QTc) según la fórmula de Fridericia (QTcF >450 ms en hombres y QTcF >460 ms en mujeres). f) Arritmia ventricular. 8. Acontecimientos tromboembólicos sintomáticos o accidente cerebrovascular, incluso ataque isquémico transitorio, en los 6 meses previos al inicio de cualquier tratamiento del estudio (día 1 del ciclo 1, según proceda). 9. Hipertensión incontrolada (definida como tensión arterial [TA] persistente de ≥150/90 mm Hg a pesar del tratamiento, medida en al menos 2 ocasiones independientes). 10. Disfunción pulmonar activa o incontrolada conocida. 11. Cualquier enfermedad psiquiátrica o neurológica preexistente grave y/o inestable u otros trastornos que pudiesen interferir con la seguridad del paciente. 12. Diabetes mellitus incontrolada (hemoglobina glucosilada [HbA1c] >7 %) y glucemia en ayunas (GA) >126 mg/dl. 13. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una infección activa con el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB). 14. Pacientes diagnosticados con otra neoplasia maligna primaria, excepto: cáncer de piel no melanoma o cáncer cervicouterino in situ tratado adecuadamente; o pacientes con otra neoplasia maligna primaria que definitivamente no presentan recidiva durante al menos 3 años desde el diagnóstico de la otra neoplasia maligna primaria. 15. Tratamiento inmunodepresor crónico concurrente con corticosteroides o con otros inmunodepresores. 16. Quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía mayor, terapia biológica, o alguna otra sustancia en investigación en los 30 días previos a la primera administración de cualquier tratamiento del estudio. 17. Cualquier otro trastorno médico grave concurrente y/o concomitante no controlado (p. ej., infección activa o no controlada) que pudiese causar riesgos inaceptables de seguridad o poner en peligro el cumplimiento con el protocolo. 18. Pacientes que reciban tratamiento con fármacos conocidos por ser fuertes inhibidores o inductores de la isoenzima CYP3A, así como fuertes inductores de CYP1A, en las 2 semanas previas a la primera administración de MEN1611. Se permite el cambio a una medicación diferente. 19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 20. Incapacidad o falta de disposición para cumplir el protocolo del estudio; incapacidad legal o capacidad legal limitada. 21. Tratamiento con warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de Coumadin. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Step 1 (Identification of Dose for Cohort Expansion): 1. Identification of the dose for the Cohort Expansion, defined as the highest dose level (maximum dose tested 48 mg BID, minimal dose tested 32 mg BID) at which no more than 1 of 6 patients experiences a DLT during the DLT assessment window. Step 2 (Cohort Expansion Phase): 1.Best ORR defined according to RECIST v1.1 assessment performed using CT scan or MRI of the chest and abdomen (including pelvis and adrenal glands). Any other areas of disease involvement should be additionally investigated based on signs and symptoms of the individual patient. |
Etapa 1 (Identificación de la dosis para expansión de la cohorte): 1. Identificación de la dosis para expansión de la cohorte, definida como el nivel de dosis más elevado (dosis máxima probada de 48 mg 2 v/d, dosis mínima probada de 32 mg 2 v/d) con el que no más de 1 entre 6 pacientes experimenta una TLD durante el margen de evaluación de la TLD (consulte la Definición de TLD). 2. Mejor tasa de respuesta general (TRG) definida según los criterios RECIST v1.1, evaluación realizada mediante una TAC o RM de tórax y abdomen (incluidas la pelvis y las glándulas suprarrenales). Se debe investigar además cualquier otra área de afectación de la enfermedad en función de los signos y los síntomas de cada paciente individual. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Step 1 (Dose-confirmation Phase): Cycle 1 (28 days) Step 2 (Cohort-expansion Phase): throughout the study duration |
Etapa 1 (Fase de confirmación de dosis): Ciclo 1 (28 días) Etapa 2 (Fase de expansión de cohorte): a lo largo de la duración del estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints 1. Disease Control Rate (DCR) defined as percentage of patients whose disease shrinks or remains stable over a certain time period. DCR is the sum of the complete, partial and stable disease rates. 2. Duration of response defined as time from confirmation of a PR, CR or SD, until the disease has been shown to progress following treatment. 3.PFS: defined as the number of days between the first study treatment administration to the date of first documented disease progression, relapse or death from any cause. Responding patients and patients who are lost to follow-up are censored at their last tumour assessment date. 4. OS: defined as the number of days between the first study treatment administration and death from any cause. For the baseline assessment, CT scan or MRI should be performed no more than 4 weeks before the start of study treatment. Follow-up assessment will be performed every 2 cycles during study treatment starting from Day 1 Cycle 3 (within a window of 7 days before the visit date) until objective disease progression as defined by RECIST v1.1 or at the End of Study Visit. Any other site at which a new disease is suspected should be appropriately imaged. If an unscheduled assessment is performed and the disease has not progressed, subsequent assessments should be performed at their scheduled visits. |
Criterios de valoración secundarios 1.La tasa de control de la enfermedad (TCE) se define como el porcentaje de pacientes cuya enfermedad disminuye o permanece estable a lo largo de un periodo de tiempo concreto. La TCE es la suma de las tasas de respuesta de la enfermedad completa, parcial y estable. 2.La duración de la respuesta se define como el tiempo desde la confirmación de una RP, respuesta completa (RC) o EE, hasta que se observe que la enfermedad progresa tras el tratamiento. 3.Supervivencia sin progresión (SSP): se define como el número de días entre la primera administración del tratamiento del estudio y la fecha de la primera evolución documentada de la enfermedad, la recaída o la muerte por cualquier causa. Los pacientes que respondan y los pacientes que se pierdan para el seguimiento serán censurados en su última fecha de evaluación tumoral. 4.Supervivencia general (SG): se define como el número de días entre la primera administración del tratamiento del estudio y la muerte por cualquier causa. En el caso de la evaluación inicial, la TAC o la RM no debe realizarse más de 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio. Se llevará a cabo una evaluación de seguimiento cada 2 ciclos durante el tratamiento del estudio a partir del día 1 del ciclo 3 (con un margen de 7 días antes de la fecha de la visita) hasta la progresión objetiva de la enfermedad, como se define en los criterios RECIST v1.1, o en la visita de fin del estudio. Cualquier otra zona en la que se sospeche la presencia de una nueva enfermedad se debe examinar de forma apropiada. Si se realiza una evaluación no programada y la enfermedad no ha progresado, se deben realizar las evaluaciones posteriores en las visitas programadas. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the study duration |
A lo largo de la duración del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
This is an open-label, 3+3 dose-confirmation and cohort expansion, multicenre, Phase 1b/II study |
Este es un estudio de fase 1b/II abierto, de confirmación de dosis 3+3 y de cohorte de expansión |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study ends 6 months after first study treatment administration to the last patient. |
El estudio finaliza 6 meses después de la administración del primer tratamiento al último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |