| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| PIK3CA mutated colorectal cancer |
| carcinoma colorettale con mutazione di PIK3CA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| PIK3CA mutated colorectal cancer |
| carcinoma colorettale con mutazione di PIK3CA |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Step 1: To determine the RP2D of MEN1611 when administered orally in combination with cetuximab to patients with PIK3CA mutated colorectal cancer failing irinotecan, oxaliplatin, 5-FU and anti-EGFR containing regimens.
Step 2: To assess the anti-tumour activity of MEN1611 in combination with cetuximab in patients with PIK3CA mutated metastatic colorectal cancer failing irinotecan, oxaliplatin, 5-FU and anti-EGFR containing regimens. |
Fase 1
• Determinare la RP2D di MEN1611 quando somministrato per via orale in combinazione con cetuximab a pazienti con carcinoma colorettale metastatico con gene PIK3CA mutato il cui trattamento con irinotecano, oxaliplatino, 5-FU e regimi contenenti anti-EGFR non ha buon esito.
Fase 2:
• Valutare l’attività antitumorale di MEN1611 in combinazione con cetuximab in pazienti con carcinoma colorettale metastatico con gene PIK3CA mutato il cui trattamento con irinotecano, oxaliplatino, 5-FU e regimi contenenti anti-EGFR non ha buon esito. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the safety and tolerability of MEN1611 in combination with cetuximab.
- To assess the PK profile of MEN1611 when given in combination with cetuximab. |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di MEN1611 in combinazione con cetuximab.
• Valutare il profilo farmacocinetico (PK) di MEN1611 quando somministrato in combinazione con cetuximab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients meeting all the following criteria will be eligible for entry into the study:
1. Able to give written informed consent before any study related procedure.
2. Male and female patients aged = 18 years.
3. Histological documentation of adenocarcinoma of the colon or rectum with radiological evidence of progressive disease after last treatment received.
4. Progression or recurrence following prior irinotecan, oxaliplatin, 5-FU and anti-EGFR containing regimens for metastatic disease. Patients who have a history of intolerance of irinotecan-based therapy or ineligibility to receive irinotecan are also eligible as long as they have received a prior oxaliplatin-based therapy. Patients who have a history of intolerance of oxaliplatin-based therapy or ineligibility to receive oxaliplatin are also eligible as long as
they have received a prior irinotecan-based therapy.
5. Best response according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) criteria to the last anti-EGFR containing regimen of partial response (PR) or at least stable disease (SD) for 4 months.
6. Measurable disease according to RECIST criteria, version 1.1.
7. N-K-RAS (exons 2, 3 and 4) and BRAF wild-type and PIK3CA mutation detected in ctDNA assay during [pre]-screening period centrally analysed using a validated test.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1.
9. Life expectancy = 12 weeks.
10. Adequate cardiac function as defined by left ventricular ejection fraction of = 50% measured by a multigated acquisition (MUGA) scan or echocardiography (ECHO).
11. Adequate bone marrow function as defined by absolute neutrophil count (ANC) of = 1.5x 10^9/L, platelet count of = 100.0x 10^9/L and haemoglobin of = 9 g/dL.
12. Adequate liver function, as determined by total bilirubin within upper limit of normal (ULN) (= 1.5x ULN if documented liver involvement; = 3x ULN with direct bilirubin = 1.5x ULN in case of patients with coexisting known Gilbert’s disease) and/or AST and alanine aminotransferase (ALT) = 2.5x ULN (= 5x ULN if liver metastases).
13. Adequate renal function assessed by creatinine = 1.5x ULN.
14. Adequate electrolytes (serum potassium and magnesium levels within institutional normal limits). Replacement treatment to achieve adequate electrolytes is allowed.
15. Not pregnant, not breastfeeding, or at least 1 of the following conditions applies: a) Not a woman of childbearing potential (WOCBP).
OR
b) A WOCBP who agrees to use highly effective contraception 4 weeks before the first dose of the study treatment, during the treatment period and for 6 months following the last dose of the study treatment. Patients should not breastfeed during and at least for 6 months after the last dose of the study treatment.
16. Male patient who is surgically sterile or male patient who is willing to agree and have his female partners (if WOCBP) agreeing with the true abstinence (refrain from heterosexual intercourse) or who agrees to use and to have his female partners (if WOCBP) using barrier contraceptive measures during the entire study treatment period and for 6 months after the last administration of study drug, and agrees to refrain from donating sperm during the entire study treatment period and for 6 months after the last administration of study drug. |
1. Capacità di fornire il consenso informato scritto prima che venga eseguita qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Pazienti di entrambi i sessi, di età = 18 anni.
3. Documentazione istologica di adenocarcinoma del colon o del retto con evidenza radiologica di progressione della malattia in seguito all’ultimo trattamento ricevuto.
4. Progressione o recidiva in seguito a una precedente terapia con irinotecano, oxaliplatino, 5-FU e regimi contenenti anti-EGFR per malattia metastatica. I pazienti con anamnesi di intolleranza a una terapia a base di irinotecano o impossibilitati a ricevere irinotecano, possono essere considerati idonei a condizione che abbiano ricevuto una precedente terapia a base di oxaliplatino. I pazienti con anamnesi di intolleranza di terapia a base di oxaliplatino o impossibilitati a ricevere oxaliplatino, possono essere considerati idonei a condizione che abbiano ricevuto una precedente terapia a base di irinotecano.
5. Migliore risposta in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) criteri all’ultimo regime contenente anti-EGFR oppure risposta parziale (RP) o perlomeno malattia stabile (MS) per 4 mesi.
6. Malattia misurabile in base ai criteri RECIST, versione 1.1.
7. Riscontro di N-K-RAS (esoni 2, 3 e 4) e BRAF wild-type e mutazioni di PIK3CA all’analisi del ctDNA durante il periodo di [pre]-screening, eseguita a livello centrale utilizzando un test convalidato.
8. Stato di validità (PS) secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) pari a 0 o 1.
9. Aspettativa di vita = 12 settimane.
10. Funzione cardiaca adeguata, definita da una frazione di eiezione ventricolare sinistra = 50% misurata mediante scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma.
11. Funzione del midollo osseo adeguata, definita come ANC = 1,5 × 109/l, conta piastrinica = 100,0 × 109/l ed emoglobina = 9 g/dl.
12. Funzione epatica adeguata, determinata da valori di bilirubina totale entro il LSN (= 1,5 × LSN in caso di coinvolgimento epatico documentato; = 3 × LSN con bilirubina diretta = 1,5 × LSN in caso di pazienti con malattia di Gilbert nota coesistente) e/o AST e ALT = 2,5 x LSN (= 5 × LSN in presenza di metastasi epatiche).
13. Funzione renale adeguata valutata in base a valori di creatinina sierica = 1,5 × LSN.
14. Livelli elettrolitici adeguati (livelli sierici di potassio e magnesio entro i limiti della norma dell’istituto). Nota: è consentito il trattamento sostitutivo per raggiungere livelli elettrolitici adeguati.
15. Soggetto di sesso femminile non in stato di gravidanza, non in fase di allattamento o che soddisfi almeno 1 delle seguenti condizioni:
a) non è in età fertile (vedere Appendice I, Paragrafo 13.1)
OPPURE
b) è in età fertile ma acconsente ad utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio, durante il periodo di trattamento e nei 6 mesi successivi all’ultima dose del trattamento in studio. Le pazienti non devono allattare durante e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose del trattamento in studio.
16. Paziente di sesso maschile chirurgicamente sterile o che accetta con il consenso della propria compagna (se in età fertile) di praticare l’astinenza completa (astensione dai rapporti eterosessuali) o di utilizzare metodi contraccettivi di barriera durante tutto il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l’ultima somministrazione del farmaco dello studio e acconsente ad astenersi dalla donazione di sperma durante tutto il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l’ultima somministrazione del farmaco dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will not be eligible to participate in the study if they meet ANY of the following exclusion
criteria:
1. Previous treatment with PI3K inhibitor.
2. Previous treatment with an anti-EGFR containing regimen for metastatic disease within 6 months prior to inclusion into the study.
3. Hypersensitivity and/or contraindication to MEN1611, cetuximab or to any component of the formulations.
4. Inability to swallow oral medications.
5. Untreated brain metastases, with the exception of patients with previously treated brain metastases (including radiation and/or surgery) > 4 weeks earlier and only if clinically stable (as determined by the Investigator) and not receiving corticosteroids.
6. NCI CTCAE v5.0 Grade = 2 diarrhoea, which is not resolved in the week prior to the start of any study treatment (Day 1 of Cycle 1, as applicable).
7. History of significant, uncontrolled or active cardiovascular disease, specifically including, but not restricted to:
a) Myocardial infarction within 6 months prior to the first dose of any study treatment (Day 1 of Cycle 1, as applicable).
b) Acute coronary syndromes (including unstable angina, coronary artery bypass grafting [CABG], coronary angioplasty or stenting) within 6 months prior to first dose of any study treatment (Day 1 of Cycle 1, as applicable).
c) Congestive heart failure (CHF) New York Heart Association Class III-IV.
d) Clinically significant atrial arrhythmia (including clinically significant bradyarrhythmia), as determined by the Investigator.
e) Long QT syndrome or other risk factors for “Torsades de Pointes” or increased QTc interval according to Fridericia formula (QTcF > 450 msec for males and QTcF > 460 msec for females).
f) Ventricular arrhythmia.
8. Symptomatic thromboembolic events or cerebrovascular accident including transient ischaemic attack within 6 months prior to the start of any study treatment (Day 1 of Cycle 1, as applicable).
9. Uncontrolled hypertension (defined as persistent BP of = 150/90 mmHg despite treatment, measured on at least 2 separate occasions).
10. Known active or uncontrolled pulmonary dysfunction.
11. Any serious and/or unstable pre-existing psychiatric or neurologic illness or other conditions that could interfere with patient’s safety.
12. Uncontrolled diabetes mellitus (HbA1c > 7%) and FPG > 126 mg/dL.
13. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection or active infection with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV).
14. Patients diagnosed with another primary malignancy, except for: adequately treated nonmelanoma skin cancer or cervical cancer in situ; or patients with another primary malignancy who are definitively relapse-free for at least 3 years since the diagnosis of the other primary malignancy.
15. Concurrent chronic immunosuppressive treatment either with steroids or other immunosuppressive agents.
16. Any chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, major surgery, biologic therapy or any other investigational agent within 30 days of the first administration of any study treatment.
17. Any other concurrent severe and/or uncontrolled concomitant medical conditions (e.g. active or uncontrolled infection) that could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol.
18. Patient receiving treatment with drugs known to be strong inhibitors or inducers of isoenzyme CYP3A as well as strong inducers of CYP1A within 2 weeks of the first administration of MEN1611. Switching to a different medication is allowed.
19. Pregnant or breastfeeding women.
20. Inability or unwillingness to abide by the study protocol; legal incapacity or limited legal capacity.
21. Warfarin sodium therapy or any other coumadin-derivative anticoagulant. |
1. Precedente trattamento con un inibitore di PI3K.
2. Precedente trattamento con un regime contenente anti-EGFR per malattia metastatica nei 6 mesi precedenti l’inclusione nello studio.
3. Ipersensibilità e/o controindicazione alla somm di MEN1611, cetuximab o qualsiasi componente delle formulazioni.
4. Incapacità di deglutire farmaci orali.
5. Metastasi cerebrali non trattate, fatta eccezione per i paz con metastasi cerebrali precedentemente trattate (anche con radioterapia e/o chirurgia) > 4 settimane prima e solo se clinicamente stabili (come stabilito dallo sperime) e che non assumono corticosteroidi.
6. Diarrea di grado = 2 secondo i criteri NCI CTCAE v5.0, che non si sia risolta nella settimana precedente l’inizio di qualsiasi trattamento in studio (Giorno 1 del Ciclo 1, laddove applicabile).
7. Anamnesi di malattia cardiovascolare significativa, non controllata o attiva, tra cui, specificamente ma non esclusivamente:
a) Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la prima dose di qualsiasi trattamento in studio (Giorno 1 del Ciclo 1, laddove applicabile).
b) Sindromi coronariche acute (comprese angina instabile, intervento di bypass coronarico [CABG], angioplastica o stent coronarici) entro i 6 mesi precedenti la prima dose di qualsiasi trattamento in studio (Giorno 1 del Ciclo 1, laddove applicabile).
c) Scompenso cardiaco congestizio (CHF) di classe III-IV in base alla New York Heart Association.
d) Aritmia atriale clinicamente significativa (compresa la bradiaritmia clinicamente significativa) determinata dallo sperimentatore.
e) Sindrome del QT lungo o altri fattori di rischio per la “torsione di punta” o intervallo QT aumentato (QTc) secondo la formula di Fridericia (QTcF > 450 msec per gli uomini e QTcF > 460 msec per le donne).
f) Aritmia ventricolare.
8. Eventi tromboembolici sintomatici o accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l’inizio di qualsiasi trattamento in studio (Giorno 1 del Ciclo 1, laddove applicabile).
9. Ipertensione non controllata (definita da valori della pressione sanguigna persistentemente = 150/90 mmHg nonostante il trattamento, misurati in almeno 2 occasioni separate).
10. Disfunzione polmonare attiva o non controllata nota.
11. Qualsiasi malattia psichiatrica o neurologica preesistente grave e/o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del paziente.
12. Diabete mellito non controllato (emoglobina glicata [HbA1c] > 7%) e glicemia a digiuno (FPG) > 126 mg/dl.
13. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da virus dell’epatite C (HCV) o virus dell’epatite B (HBV).
14. Diagnosi di un’altra malignità primaria, fatta eccezione per: carcinoma cutaneo diverso dal melanoma o carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattati; oppure pazienti con un altro tumore maligno primario che sono definitivamente liberi da recidive per un periodo di almeno 3 anni dopo la diagnosi della malignità.
15. Trattamento immunosoppressivo cronico concomitante con steroidi o altri agenti immunosoppressori.
16. Qualsiasi chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, intervento di chirurgia maggiore, terapia biologica o qualunque altro agente sperimentale nei 30 giorni precedenti la prima somm di qualsiasi trattamento in studio.
17. Qualsiasi altra patologia concomitante grave e/o non controllata (ad es. infezione attiva o non controllata) che potrebbe comportare rischi per la sicurezza inaccettabili o compromettere la conformità con il protocollo.
18. Trattamento con farm noti per essere forti inibitori o induttori dell’isoenzima CYP3A, nonché forti induttori del CYP1A, entro 2 sett dalla prima somm di MEN1611. Il passaggio a un farm diverso è consentito.
19. Stato di gravidanza o allattamento.
20. Incapacità o riluttanza ad attenersi al protocollo dello studio; incapacità legale o capacità legale limitata.
21. Terapia con warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumarina. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Step 1 (Identification of Dose for Cohort Expansion):
1. Identification of the dose for the Cohort Expansion, defined as the highest dose level (maximum dose tested 48 mg BID, minimal dose tested 32 mg BID) at which no more than 1 of 6 patients experiences a DLT during the DLT assessment window.
Step 2 (Cohort Expansion Phase):
1.Best ORR defined according to RECIST v1.1 assessment performed using CT scan or MRI of the chest and abdomen (including pelvis and adrenal glands). Any other areas of disease involvement should be additionally investigated based on signs and symptoms of the individual patient. |
Fase 1 (identificazione del dosaggio per l’espansione della coorte):
• L’identificazione del dosaggio per l’espansione della coorte è definita dal livello massimo di dosaggio (dose massima esaminata 48 mg BID, dose minima esaminata 32 mg BID) al quale non oltre 1 paziente su 6 manifesta una DLT durante la finestra di valutazione delle DLT (vedere la definizione di DLT).
Fase 2 (fase di espansione della coorte):
• Migliore tasso di risposta complessiva (ORR) definito secondo la valutazione dei criteri RECIST v1.1 eseguita mediante TAC o RM toracica e addominale (comprese pelvi e ghiandole surrenali). Qualsiasi altra area interessata dalla malattia deve essere ulteriormente esaminata in base ai segni e ai sintomi manifestati dal singolo paziente. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Step 1 (Dose-confirmation Phase): Cycle 1 (28 days)
Step 2 (Cohort-expansion Phase): throughout the study duration |
Passaggio 1 (fase di conferma della dose): ciclo 1 (28 giorni)
Step 2 (Fase di espansione di coorte): per tutta la durata dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints
1. Disease Control Rate (DCR) defined as percentage of patients whose disease shrinks or remains stable over a certain time period. DCR is the sum of the complete, partial and stable disease rates.
2. Duration of response defined as time from confirmation of a PR, CR or SD, until the disease has been shown to progress following treatment.
3.PFS: defined as the number of days between the first study treatment administration to the date of first documented disease progression, relapse or death from any cause. Responding patients and patients who are lost to follow-up are censored at their last tumour assessment date.
4. OS: defined as the number of days between the first study treatment administration and
death from any cause.
For the baseline assessment, CT scan or MRI should be performed no more than 4 weeks before the start of study treatment. Follow-up assessment will be performed every 2 cycles during study treatment starting from Day 1 Cycle 3 (within a window of 7 days before the visit date) until objective disease progression as defined by RECIST v1.1 or at the End of Study Visit. Any other site at which a new disease is suspected should be appropriately imaged. If an unscheduled
assessment is performed and the disease has not progressed, subsequent assessments should be performed at their scheduled visits. |
• Tasso di controllo della malattia (DCR) definito come la percentuale di pazienti la cui malattia si riduce o rimane stabile nel corso di un determinato periodo di tempo. Il DCR è la somma dei tassi di malattia completa, parziale e stabile.
• Durata della risposta definita come l’intervallo di tempo intercorso tra la conferma di risposta parziale (RP), risposta completa (RC) o malattia stabile (MS) e la dimostrazione della progressione di malattia dopo il trattamento.
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS): definita come il numero di giorni trascorsi tra la prima somministrazione del trattamento in studio e la data di prima progressione della malattia documentata, recidiva o decesso per qualsiasi causa. I pazienti rispondenti e i pazienti persi al follow-up saranno censurati alla loro ultima data di valutazione del tumore.
• Sopravvivenza complessiva (OS): definita come il numero di giorni trascorsi tra la prima somministrazione del trattamento in studio e il decesso per qualsiasi causa.
Per la valutazione al basale, la TAC o RM deve essere eseguita non oltre 4 settimane prima dell’avvio del trattamento in studio. La valutazione di follow-up sarà eseguita ogni 2 cicli durante il trattamento dello studio, a partire dal Giorno 1 del Ciclo 3 (entro una finestra temporale di 7 giorni precedenti la data della visita) fino a progressione obiettiva della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 o alla Visita di fine studio. Qualsiasi altro sito presso cui si sospetti una nuova malattia deve essere adeguatamente valutato mediante diagnostica per immagini. Qualora venga eseguita una valutazione non programmata e la malattia non sia progredita, le valutazioni successive devono essere eseguite in occasione delle rispettive visite programmate. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study duration |
| Per tutta la durata dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| This is an open-label, 3+3 dose-confirmation and cohort expansion, multicenre, Phase 1b/II study |
| Questa è un'espansione di coorte e conferma della dose 3 + 3 in aperto, studio multicentrico di Fase |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio in aperto |
| Open label study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study ends 6 months after first study treatment administration to the last patient. |
| Lo studio termina 6 mesi dopo la prima somministrazione del trattamento di studio all'ultimo paziente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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