| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ovarian Cancer |
| Le cancer de l’ovaire |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian Cancer |
| Le cancer de l’ovaire |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of maintenance olaparib monotherapy and ceralasertib+olaparib combination therapy compared with placebo |
| Évaluer l’efficacité du traitement d’entretien par olaparib en monothérapie et par le traitement d’association céralasertib+olaparib comparativement au placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To further assess the efficacy of maintenance olaparib monotherapy and ceralasertib+olaparib combination therapy compared with placebo
2. To assess the efficacy of maintenance ceralasertib+olaparib combination therapy compared with olaparib monotherapy
3. To evaluate the PK exposure of ceralasertib+olaparib combination therapy
4. To assess the impact of maintenance olaparib monotherapy and ceralasertib+olaparib combination therapy compared with placebo on patients’ symptoms, functioning, and HRQoL
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1. Évaluer davantage l’efficacité du traitement d’entretien par olaparib en monothérapie et par le traitement d’association céralasertib+olaparib comparativement au placebo
2. Évaluer l’efficacité du traitement d’entretien par le traitement d’association céralasertib+olaparib comparativement au traitement par olaparib en monothérapie
3. Évaluer l’exposition PK de l’association céralasertib+olaparib
4. Évaluer l’impact du traitement d’entretien par olaparib en monothérapie et par le traitement d’association céralasertib+olaparib comparativement au placebo sur les symptômes, les capacités fonctionnelles et la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) des patientes |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of signed and dated, written ICF prior to any mandatory study-specific procedures, sampling, and analyses.
2. Female ≥18 years of age at the time of signing the ICF
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 to 1 within 28 days of randomisation.
4. Patients with relapsed histologically confirmed diagnosis of high grade epithelial ovarian cancer (including primary peritoneal and/or fallopian tube cancer), with disease relapse on or after completion of PARPi maintenance therapy and who have not received any intervening systemic treatment since discontinuation of PARPi (this excludes the platinum-based chemotherapy received during Screening Part 1 of this study).
5. A minimum of 6 months of prior PARPi treatment received in the maintenance setting for PSR ovarian cancer (a minimum of 12 months is required if the patient received PARPi maintenance following first line chemotherapy). If the prior PARPi used was olaparib then patients must have received treatment without significant toxicity or the need for a permanent dose reduction.
6. Disease relapse in the second line (first relapse) or third line (second relapse) setting.
7. Able to provide and consent to the collection of a contemporaneous tumour tissue biopsy and blood sample.
8. Platinum-sensitive disease at the time of disease relapse, ie, TFIp of greater than 6 months as defined by the Gynecological Cancer Intergroup (GCIG)
9. For the platinum-based chemotherapy course received following pre-screening (Part 1) and prior to entering the main screening (Part 2):
a. Patient must be in response (CR or PR) or have SD as assessed by the investigator at the end of chemotherapy. The response should be assessed a minimum of 3 weeks after the last dose of chemotherapy and within 4 weeks from start of study drug.
b. Patient must have no evidence of CA-125 progression, as defined in accordance with GCIG guidelines following completion of this chemotherapy course
c. Patient must have received a minimum of 4 cycles of a platinum-containing doublet chemotherapy.
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1. Recueille du FCE écrit, daté et signé avant tout(e) activité obligatoire spécifique à l’étude, examen, prélèvement ou analyse.
2. Femme âgée de ≥ 18 ans au moment de la signature du FCE.
3. Score de performances (SP) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compris entre 0 et 1 dans les 28 jours précédant la randomisation.
4. Patiente présentant un diagnostic histologiquement confirmé de cancer épithélial de l’ovaire de haut grade en rechute (incluant un cancer de trompes de Fallope et/ou péritonéal primitif), avec rechute de la maladie pendant ou après un traitement d’entretien par PARPi et n’ayant pas reçu de traitement systémique interventionnel depuis l’arrêt des PARPi (ce qui exclut la chimiothérapie à base de platine reçue pendant la sélection de la Partie 1 de cette étude).
5. Un minimum de 6 mois de traitement antérieur par PARPi administré en traitement d’entretien pour un cancer de l’ovaire RPS (un minimum de 12 mois est requis si la patiente a reçu un traitement d’entretien par PARPi après une chimiothérapie de première ligne). Si le PARPi utilisé précédemment était l’olaparib, les patientes devront avoir reçu le traitement sans toxicité significative ou la nécessité de réduire définitivement la dose.
6. Rechute de la maladie en cours de traitement de deuxième ligne (première rechute) ou de troisième ligne (deuxième rechute).
7. Capacité à fournir et accepter le recueil d’une biopsie de tissu tumoral récente et d’un échantillon sanguin.
8 Capacité à fournir un bloc de tissu tumoral archivé fixé au formol et inclus dans de la paraffine (FFIP) au moment du diagnostic primitif (idéalement avant tout traitement systémique et certainement avant le premier traitement par PARPi) pour une analyse prospective du statut BRCA. En absence de blocs tumoraux, des coupes tissulaires sont acceptables avec une exigence minimale d’au moins 20 coupes non colorées sur des lames non chargées sans lamelles couvre-objet.
9 Patiente ayant déjà fait l’objet d’une recherche d’altérations germinales ou somatiques du BRCA à l’aide d’un test vérifié et bien validé en conformité avec les réglementations locales, effectué par un laboratoire accrédité localement (par exemple, laboratoire CAP/CLIA, lorsque disponible), et ayant signé un consentement pour fournir une copie du compte-rendu de l’analyse BRCA.
10 Maladie platine-sensible au moment de la rechute de la maladie, c’est-à-dire ISTp supérieur à 6 mois selon la définition du Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) (Wilson et al. 2017) (se reporter à l’Annexe I du protocole).
11 Pour la chimiothérapie à base de platine, traitement administré après la pré-sélection (Partie 1) et avant l’entrée dans la sélection principale (Partie 2) :
(a) Présence d’une réponse (RC ou RP) ou d’une MS d’après l’évaluation de l’investigateur à la fin de la chimiothérapie. La réponse devra être évaluée au minimum 3 semaines après la dernière dose de chimiothérapie et dans les 4 semaines précédant le début du traitement par le médicament à l’étude. La présence d’une atteinte mesurable à la fin de la chimiothérapie n’est pas obligatoire.
(b) Absence de signe de progression du taux de CA-125, selon la définition en conformité avec les directives GCIG après la fin de cette cure de chimiothérapie (se reporter à l’Annexe I du protocole).
(c) Administration antérieure d’un minimum de 4 cycles d’une chimiothérapie doublet contenant du platine
(d) Pas d’administration d’un agent à l’étude pendant cette chimiothérapie à base de platine.
(e) Début du traitement par le médicament à l’étude dans les 8 semaines (et au plus tôt dans les 3 semaines) après leur dernière dose de chimiothérapie (la dernière dose est le jour de la dernière perfusion).
(f) La patiente pourra avoir reçu un traitement par bevacizumab avec la chimiothérapie mais le bevacizumab devra être arrêté avant le consentement pour la sélection de la Partie 2 (entrée dans l’étude principale) et au moins 42 jours avant de commencer le traitement à l’étude. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have had drainage of their ascites during the final 2 cycles of their last chemotherapy regimen or during the period between completion of chemotherapy and first dose of study treatment.
2. 2 Patients with current signs or symptoms of bowel obstruction, including sub-occlusive disease, related to underlying disease.
3. History of leptomeningeal carcinomatosis.
4. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases.
5. History of another primary malignancy except for: Malignancy treated with curative intent and with no known active disease ≥5 years, adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease, adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease.
6. Major surgical procedures (as defined by the investigator) ≤28 days of beginning study treatment, or minor surgical procedures ≤7 days.
7. 7 Persistent toxicities (≥CTCAE Grade 2) caused by previous cancer therapy, excluding alopecia and CTCAE Grade 2 peripheral neuropathy.
8. Patients with MDS/AML or with features suggestive of MDS/AML.
9. Resting electrocardiogram (ECG) indicating uncontrolled, potentially reversible cardiac conditions, as judged by the investigator (eg, unstable ischaemia, uncontrolledsymptomatic arrhythmia, congestive heart failure, QT interval corrected using Fridericia’s formula prolongation >500 ms, electrolyte disturbances, etc), or patients with congenital long QT syndrome.
10. Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients.
11. History of allogeneic organ transplantation including previous allogeneic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation.
12. History of active primary immunodeficiency.
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1 Drainage d’ascite au cours des 2 cycles finaux de la dernière chimiothérapie ou pendant la période comprise entre la fin de la chimiothérapie et la première dose de traitement à l’étude.
2 Signes ou symptômes en cours d’occlusion intestinale, y compris, pathologie sub-occlusive, liée à la maladie sous-jacente.
3 Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
4 Métastases cérébrales non contrôlées symptomatiques.
5 Cancer traité à titre curatif et absence de maladie active connue depuis ≥ 5 ans avant la première dose de ME et faible risque potentiel de récidives (les patientes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure pour un cancer du sein à un stade précoce peuvent être éligibles, à condition que le traitement ait été terminé ≥ 3 ans avant l’inclusion et que la patiente ne présente pas de récidive ou de métastase)
6 Intervention chirurgicale majeure (selon la définition de l’investigateur) ≤ 28 jours précédant l’instauration du médicament à l’étude ou intervention chirurgicale mineure ≤ 7 jours. Aucune période d’attente n’est nécessaire après la pose d’une chambre implantable (port-a-cath) ou de tout autre accès veineux central.
7 Toxicités persistantes (≥ CTCAE grade 2) dues à un traitement anticancéreux antérieur, sauf alopécie et neuropathie périphérique de grade 2 CTCAE. Remarque : les patientes ayant des signes de complications en cours liées à la radiothérapie ne sont pas éligibles pour cette étude.
8 Syndrome myélodysplasique (SMD)/ leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou présence de manifestations évoquant un(e) SMD/LAM.
9 Électrocardiogramme (ECG) de repos indiquant une pathologie cardiaque non contrôlée potentiellement réversible, d’après le jugement de l’investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia > 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou syndrome du QT long congénital.
10 Allergie ou hypersensibilité connue à n’importe lequel des médicaments à l’étude ou à tout
11 Antécédents de greffe d’organe allogénique, y compris antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de double greffe de sang de cordon ombilical.
12 Antécédents d’immunodéficience primitive active. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS using BICR according to RECIST 1.1 Sensitivity analysis of PFS using investigator assessments according to RECIST 1.1 |
| SSP d’après un ECII selon les critères RECIST 1.1 Analyse de sensibilité de la SSP d’après les évaluations de l’investigateur selon les critères RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| pendant l'étude |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. OS, PFS2a, PFS using BICR according to RECIST 1.1 or CA-125 or death; In patients with measurable disease only: ORR using BICR according to RECIST 1.1; DoR using BICR according to RECIST 1.1; Percentage change in tumour size using BICR according to RECIST 1.1; Sensitivity analysis of ORR, DoR, and percentage change in tumour size using investigator assessments according to RECIST 1.1
2. OS, PFS2a, PFS using BICR according to RECIST 1.1 or CA-125 or death; In patients with measurable disease only: ORR using BICR according to RECIST 1.1; DoR using BICR according to RECIST 1.1; Percentage change in tumour size using BICR according to RECIST 1.1
3. Plasma concentration data for olaparib and ceralasertib
4. Change from baseline in:
•EORTC-QLQ-C30
•EORTC-QLQ-OV28
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1. SG, SSP2a, SSP d’après un ECII selon les critères RECIST 1.1 ou les taux de CA-125 ou le décès
Chez les patientes ayant une atteinte mesurable uniquement : TRO d’après un ECII selon les critères RECIST 1.1, DdR d’après un ECII selon les critères RECIST 1.1, Modification en pourcentage de la taille de la tumeur d’après un ECII selon les critères RECIST 1.1, Analyse de sensibilité du TRO, de la DdR et de la modification en pourcentage de la taille de la tumeur d’après les évaluations de l’investigateur selon les critères RECIST 1.1
2. SG, SSP2 a, SSP d’après un ECII selon les critères RECIST 1.1 ou les taux de CA-125 ou le décès, Chez les patientes ayant une atteinte mesurable uniquement :, TRO d’après un ECII selon les critères RECIST 1.1, DdR d’après un ECII selon les critères RECIST 1.1, Modification en pourcentage de la taille de la tumeur d’après un ECII selon les critères RECIST 1.1
3. Données de concentrations plasmatiques pour l’olaparib et le céralasertib
4. Variation des paramètres suivants, par rapport aux valeurs initiales :
• EORTC-QLQ-C30
• EORTC-QLQ-OV28 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| pendant l'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Information not present in EudraCT |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Information not present in EudraCT |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 88 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the point that final analysis is complete (final analysis will be triggered when the data is approx. 60% mature (60% deaths, 115 OS events). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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