| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| untreated advanced or metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) without/with a STK11 mutation |
| Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no epidermoide avanzado o metastásico con/sin mutación de STK11 no tratado previamente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| a specific type of untreated advanced or metastatic lung cancer called non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) which consists of an abnormal growth of cells in the lining of the lungs. |
| Un tipo específico de cáncer de pulmón avanzado o metastásico llamado no epidermoide no microcítico (CPNM) que consiste en un crecimiento anormal de las células en la membrana que cubre los pulmones |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b:
To determine the safety and tolerability of the combination of bemcentinib with CIT to identify the recommended phase 2 dose (RP2D) when
administered as 1L treatment in subjects with advanced (Stage IIIb/IIIC) or metastatic (Stage IV) non-squamous NSCLC with no actionable
mutations.
Phase 2a:
To determine the anti-tumor activity of the combination of bemcentinib with CIT when administered as 1L treatment in subjects with
advanced (Stage IIIb/IIIc) or metastatic (Stage IV) non-squamous NSCLC with STK11 mutation and no actionable mutations. |
Fase Ib:
Determinar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de bemcentinib con QIT para identificar la dosis recomendada para la fase II (DRF2) cuando se administra como tratamiento de 1L en sujetos con CPNM no epidermoide avanzado (estadio IIIb/IIIc) o metastásico (estadio IV) sin mutaciones susceptibles de ser dianas terapéuticas.
Fase IIa:
Determinar la actividad antitumoral de la combinación de bemcentinib con QIT cuando se administra como tratamiento de 1L en sujetos con CPNM no epidermoide avanzado (estadio IIIb/IIIc) o metastásico (estadio IV) con mutación de STK11 y sin mutaciones susceptibles de ser dianas terapéuticas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1b:
To assess the anti-tumor activity of the combination of bemcentinib with CIT when administered as 1L treatment in subjects with locally advanced (Stage IIIb/IIIc) or metastatic (Stage IV) non-squamous NSCLC with no actionable mutations
Phase 2a:
To further assess the anti-tumor activity as well as the safety and pharmacokinetic profile of the combination bemcentinib with CIT when
administered as 1L treatment in subjects with advanced (Stage IIIb/IIIc) or metastatic (Stage IV) non-squamous NSCLC with STK11 mutation
and no actionable mutations. |
Fase Ib:
Determinar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de bemcentinib con QIT para identificar la dosis recomendada para la fase II (DRF2) cuando se administra como tratamiento de 1L en sujetos con CPNM no epidermoide avanzado (estadio IIIb/IIIc) o metastásico (estadio IV) sin mutaciones susceptibles de ser dianas terapéuticas.
Fase IIa:
Determinar la actividad antitumoral de la combinación de bemcentinib con QIT cuando se administra como tratamiento de 1L en sujetos con CPNM no epidermoide avanzado (estadio IIIb/IIIc) o metastásico (estadio IV) con mutación de STK11 y sin mutaciones susceptibles de ser dianas terapéuticas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subject (or legally acceptable representative, if applicable) must provide written
informed consent for the study prior to any screening procedures.
2. Be ≥ 18 years of age on the day of signing the informed consent.
3. Have a histologically- or cytologically confirmed diagnosis of advanced (Stage IIIb/IIIc)
or metastatic (Stage IV) (AJCC Edition 8) non-squamous NSCLC not amenable to
curative therapy, irrespective of PD-L1 status and without actionable mutations
(Phase 1b).
4. Have a histologically- or cytologically confirmed diagnosis of advanced (Stage
IIIb/IIIC) or metastatic (Stage IV) (AJCC, Edition 8) non-squamous NSCLC with STK11
mutation, not amenable to curative therapy, irrespective of PD-L1 status and without
actionable mutations (Phase 2a).
5. Participants who received prior neo-adjuvant or adjuvant/consolidation treatment
(radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy) or chemoradiotherapy with curative
intent for non-metastatic disease must have experienced a treatment-free interval of
at least 6 months since the last dose of chemotherapy, immunotherapy and/or
radiotherapy before enrollment
6. Have measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by the investigator. Lesions
situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has
been demonstrated in such lesions.
The exhaustive list of the inclusion criteria is available in the protocol. |
1. El sujeto (o su representante legal, si procede) debe proporcionar el consentimiento informado por escrito para el estudio antes de realizar cualquier procedimiento de selección.
2. Tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3. Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de CPNM no escamoso avanzado (estadio IIIb/IIIc) o metastásico (estadio IV) (edición 8 del AJCC) no susceptible de ser tratado con tratamiento curativo, con independencia del estado de PD-L1 y sin mutaciones susceptibles de ser dianas terapéuticas (fase Ib).
4. Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de CPNM con mutación de STK11 no escamoso avanzado (estadio IIIb/IIIC) o metastásico (estadio IV) (edición 8 del AJCC) no susceptible de ser tratado con tratamiento curativo, con independencia del estado de PD-L1 y sin mutaciones susceptibles de ser dianas terapéuticas (fase IIa).
5. Los participantes que recibieron tratamiento neoadyuvante o adyuvante/de consolidación previo (radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia) o quimiorradioterapia con intención curativa para enfermedad no metastásica deben haber pasado un intervalo sin tratamiento de al menos 6 meses desde la última dosis de quimioterapia, inmunoterapia y/o radioterapia antes de la inscripción
6. Tener enfermedad medible según RECIST 1.1 en base a la evaluación del investigador. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
La lista exhaustiva de los criterios de inclusión está disponible en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has received any prior chemotherapy or biological therapy for advanced
(Stage IIIb/IIIc) or metastatic (Stage IV) non-squamous NSCLC.
2. Has any actionable mutation that is considered targetable with first-line treatment.
3. Has a known history of prior malignancy except if the subject has undergone
potentially curative therapy with no evidence of disease recurrence for 3 years since
initiation of that therapy.
4. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous
meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate,
provided they are radiologically stable, i.e. without evidence of progression for at least
2 weeks and have no evidence of new or enlarging brain metastases and are off steroids
7 days prior to dosing with study medication. Stable brain metastases by this definition
should be established prior to the first dose of study medication. Subjects with
asymptomatic brain metastases (i.e. no neurological symptoms, no requirements for
corticosteroids, and no lesion >1.5cm) may participate but will require regular imaging
of the brain as a site of disease.
5. History of the following cardiac conditions:
a. Congestive cardiac failure of >Grade II severity according to the NYHA or
resistant or inadequately treated heart failure.
b. Ischemic cardiac event including myocardial infarction or hospitalization for
unstable angina within 3 months prior to first dose.
c. Abnormal left ventricular ejection fraction on echocardiography or multigated
acquisition scan (MUGA) (less than the lower limit of normal for a subject of
that age at the treating institution or <45%, whichever is lower).
d. Uncontrolled cardiac disease, including unstable angina, uncontrolled
hypertension (i.e. sustained systolic blood pressure (BP) >160 mmHg or
diastolic BP >90 mmHg), or need to change medication due to lack of disease
control within 12 weeks prior to the provision of consent.
e. History or presence of sustained bradycardia (≤55 bpm) or history of
symptomatic bradycardia, left bundle branch block, cardiac pacemaker or
significant arrhythmias as defined by the need for treatment.
f. Family history of long QTc syndrome or ventricular arrhythmias; personal
history of long QTc syndrome or previous drug induced QTc prolongation of at
least Grade 3 (QTc >500ms).
g. Presence of any other risk factors that increase the risk of QTc prolongation,
specifically, hypokalemia or hypomagnesemia (if corrected the subject may be
enrolled) or inadequately treated hypothyroidism (defined as thyroid
stimulating hormone (TSH) below the expected range).
h. Current treatment with any agent known to cause QT prolongation and have a
risk for Torsades de pointes (TdP), which cannot be discontinued at least 5 and
½ half-lives or 2 weeks prior to the first dose of study treatment, with the
exception of antiemetics (e.g. ondansetron) which may be required. Please see
https://crediblemeds.org for a list of medications with known Torsade de Point
risk that need to be excluded.
The exhaustive list of the exclusion criteria is available in the protocol. |
1. Haber recibido quimioterapia o tratamiento biológico previos para el CPNM no escamoso avanzado (estadio IIIb/IIIc) o metastásico (estadio IV).
2. Tener cualquier mutación susceptible de ser diana terapéutica con el tratamiento de primera línea.
3. Tener antecedentes conocidos de neoplasia maligna previa, excepto si el sujeto se ha sometido a un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de recurrencia de la enfermedad durante 3 años desde el inicio de dicho tratamiento.
4. Tener metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar, siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin que se pueda demostrar progresión durante al menos 2 semanas ni metástasis cerebrales nuevas o crecientes, y que dejen de tomar corticoesteroides 7 días antes de la administración del medicamento del estudio. Las metástasis cerebrales estables según esta definición deben establecerse antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas (es decir, sin síntomas neurológicos, sin necesidad de corticoesteroides y sin lesión >1,5 cm) pueden participar, pero requerirán imágenes del cerebro del foco de la enfermedad de forma regular.
5. Antecedentes de las siguientes afecciones cardíacas:
a. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado >II de gravedad según la NYHA o insuficiencia cardíaca resistente o tratada inadecuadamente.
b. Acontecimiento cardíaco isquémico, incluido infarto de miocardio u hospitalización por angina inestable en los 3 meses anteriores a la primera dosis.
c. Fracción de eyección ventricular izquierda anómala en ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA) (menos del límite inferior de la normalidad para un sujeto de esa edad en el centro de tratamiento o <45 %, lo que sea inferior).
d. Cardiopatía no controlada, incluida angina inestable, hipertensión no controlada (es decir, tensión arterial sistólica (TA) sostenida >160 mmHg o TA diastólica >90 mmHg), o necesidad de cambiar la medicación debido a la falta de control de la enfermedad en las 12 semanas anteriores a la prestación del consentimiento.
e. Antecedentes o presencia de bradicardia sostenida (≤55 lpm) o antecedentes de bradicardia sintomática, bloqueo de rama izquierda, marcapasos cardíaco o arritmias significativas definidas por la necesidad de tratamiento.
f. Antecedentes familiares de síndrome QTc largo o arritmias ventriculares; antecedentes personales de síndrome QTc largo o prolongación del QTc inducida por el fármaco previo de al menos grado 3 (QTc >500 ms).
g. Presencia de cualquier otro factor de riesgo que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc, específicamente hipopotasemia o hipomagnesemia (si se corrige, se puede inscribir al sujeto) o hipotiroidismo tratado de forma inadecuada (definido como hormona estimulante del tiroides (TSH) por debajo del intervalo esperado).
h. Tratamiento actual con cualquier agente que se sepa que causa prolongación del intervalo QT y que tiene riesgo de torsade de pointes (TdP), que no se puede interrumpir al menos 5 y 1⁄2 semividas o 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de los antieméticos (p. ej., ondansetrón) que puedan ser necesarios. Consulte https://crediblemeds.org para obtener una lista de los medicamentos con riesgo de torsade de pointes conocido que deben excluirse.
La lista exhaustiva de los criterios de exclusión está disponible en el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b:
The incidence of DLTs during a 21-day assessment period in treatment cycle 1 (i.e., the first 21 days from C1D1 for each subject)
Phase 2a:
Objective response rate (complete response and partial response per RECIST 1.1) at 6 and 12 months. |
Fase Ib:
La incidencia de TLD durante un periodo de evaluación de 21 días en el ciclo de tratamiento 1 (es decir, los primeros 21 días desde el D1C1 para cada sujeto)
Fase IIa:
Tasa de respuesta objetiva (respuesta completa y respuesta parcial según los criterios RECIST 1.1) a los 6 y 12 meses |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer to protocol endpoint timepoints |
| Refiérase al protocolo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b:
- ORR (complete response and partial response
per RECIST 1.1)
- Disease control rate (DCR) (complete response,
partial response, and stable disease per RECIST
1.1)
- Duration of response (DOR) Time of first
response to progressive disease as assessed
per RECIST 1.1)
-Overall survival
Phase 2a:
- The frequency and percentage of AEs and
SAEs; assessment of safety laboratory
parameters, vital signs, and ECGs per CTCAE
- DCR (complete response, partial response, and
stable disease)
-DOR
- Progression free survival (PFS)
-Time to progression (TTP)
- Overall survival
- PK exposure (Cmax, AUC, and t½) |
Fase Ib:
-TRO (respuesta completa y respuesta parcial según los criterios RECIST 1.1)
- Tasa de control de la enfermedad (TCE) (respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable según los criterios RECIST 1.1)
- Duración de la respuesta (DR) Tiempo de la primera respuesta a la progresión de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1)
- Supervivencia global (SG)
Fase IIa:
-La frecuencia y el porcentaje de AA y AAG; evaluación de los parámetros analíticos de seguridad, constantes vitales y ECG según los criterios CTCAE.
-TCE (respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable)
-DR
-Supervivencia sin progresión (SSP)
-Tiempo hasta la progresión (THP)
-Supervivencia global (SG)
-Exposición FC (Cmáx, ABC y t1⁄2) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer to protocol endpoint timepoints |
| Refiérase al Protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose finding/escalation study |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Greece |
| Italy |
| Hungary |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Subject Last Visit (LPLV) including the survival follow-up phase |
| Ultima visita del último paciente incluyendo la fase de seguimiento de supervivencia |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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