| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of chemotherapy-induced myelosuppression in patients receiving FOLFOXIRI/bevacizumab for mCRC |
| Prevenzione della mielosoppressione indotta dalla chemioterapia in pazienti trattati con FOLFOXIRI/bevacizumab per mCRC |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chemotherapy-induced myelosuppression |
| Mielosoppressione indotta dalla chemioterapia |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028585 |
| E.1.2 | Term | Myelosuppression adult |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effects of trilaciclib on the neutrophil lineage compared with placebo in patients receiving FOLFOXIRI/bevacizumab for proficient mismatch repair/microsatellite stable (pMMR/MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC). |
| Valutare gli effetti di trilaciclib rispetto a placebo sulla linea dei neutrofili in pazienti che ricevono FOLFOXIRI/bevacizumab per il carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) con riparazione degli errori di appaiamento competente/stabilità dei microsatelliti (pMMR/MSS). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the effects of trilaciclib on chemotherapy-induced fatigue compared with placebo in patients receiving FOLFOXIRI/bevacizumab for pMMR/MSS mCRC.
- To assess the effect of trilaciclib on progression free survival (PFS) and overall survival (OS) compared with placebo in patients receiving FOLFOXIRI/bevacizumab for pMMR/MSS mCRC.
Efficacy objectives
To assess the effect of trilacilib on:
- Additional measures of the neutrophil lineage
- RBC lineage
- Platelet lineage
- Multiple lineages
- Standard of care dosing
- Healthcare utilization
- To evaluate the anti-tumor activity of trilaciclib
Safety objectives
- To assess the safety and tolerability of trilaciclib compared with placebo in patients receiving FOLFOXIRI/bevacizumab for pMMR/MSS
mCRC. |
- Valutare gli effetti di trilaciclib rispetto a placebo sull’affaticamento indotto dalla chemioterapia in pazienti che ricevono FOLFOXIRI/bevacizumab per il mCRC con pMMR/MSS.
- Valutare l’effetto di trilaciclib rispetto a placebo sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sulla sopravvivenza globale (OS) in pazienti che ricevono FOLFOXIRI/bevacizumab per il mCRC con pMMR/MSS.
Obiettivi di efficacia
Valutare l’effetto di trilaciclib su:
- Misure aggiuntive della linea dei neutrofili
- Linea dei globuli rossi (GR)
- Linea piastrinica
- Linee multiple
- Dosaggio della terapia standard
- Utilizzo delle risorse sanitarie
- Valutare l’attività antitumorale di trilaciclib
Obiettivi di sicurezza
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di trilaciclib rispetto al placebo in pazienti che ricevono FOLFOXIRI/bevacizumab per il mCRC con pMMR/MSS. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age = 18 years of age at the time of signing the informed consent. Patients > 70 years of age must have a G8 Health State Screening Tool (geriatric screening tool) score > 14.
2. Proficient mismatch repair/microsatellite stable (pMMR/MSS), histologically or cytologically-confirmed adenocarcinoma of the colon or rectum. Patients with any BRAF or KRAS mutation status are eligible.
3. Unresectable and measurable or evaluable disease per RECIST v1.1
4. ECOG performance status of 0 to 1
5. A formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor specimen (from archival or fresh biopsy) with an associated pathology report documenting pMMR/MSS mCRC must be confirmed to be available to send to the Sponsor for planned retrospective biomarker analyses
6. Hemoglobin = 9.0 g/dL in the absence of RBC transfusion or ESA administration within 14 days prior to first dose of trilaciclib/placebo
7. Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 × 109/L
8. Platelet count = 100 × 109/L
9. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) = 30 mL/minute/1.73m2
10. Serum creatinine = 1.5 mg/dL or creatinine clearance = 30 mL/minute
11. Total bilirubin = 1.5 × upper limit of normal (ULN)
12. AST, ALT, and alkaline phosphatase = 3 × ULN for patients without liver or bone metastases; AST, ALT and alkaline phosphatase = 5 × ULN in the presence of liver metastases; AST and ALT = 3 x ULN and alkaline phosphatase = 5 × ULN in the presence of bone metastases
13. Resolution of nonhematologic toxicities from prior therapy or surgical procedures to = Grade 1 or baseline (except alopecia)
14. Urine dipstick protein < 2+. If = 2+ at Screening, then a 24-hour urine collection must be done to demonstrate = 1 g of protein/24 hours
15. Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
16. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements |
1. Età =18 anni al momento della firma del consenso informato.
I pazienti di età >70 anni devono avere un punteggio dello Strumento di screening dello stato di salute G8 (strumento di screening geriatrico) >14.
2. Adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente o citologicamente, con riparazione degli errori di appaiamento competente/stabilità dei microsatelliti (pMMR/MSS). I pazienti con qualsiasi stato mutazionale BRAF o KRAS sono ritenuti idonei.
3. Malattia non resecabile e misurabile o valutabile in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1.
4. Stato di validità secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) compreso tra 0 e 1.
5. Deve essere confermata la disponibilità a inviare allo Sponsor un campione tumorale (proveniente da biopsia d’archivio o fresca) fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE), insieme a una relazione patologica associata che documenti il mCRC con pMMR/MSS, ai fini delle analisi retrospettive programmate dei biomarcatori
6. Emoglobina =9,0 g/dl in assenza di trasfusione di GR o somministrazione di un agente stimolante l’eritropoietina (ESA) nei 14 giorni precedenti la prima dose di trilaciclib/placebo
7. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,5 × 109/l
8. Conta piastrinica =100 × 109/l
9. 9. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) = 30 mL / minuto / 1,73 m2
10.Creatinina sierica =1,5 mg/dl o clearance della creatinina =30 ml/min
11. Bilirubina totale =1,5 x limite superiore alla norma (ULN)
12. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina =3 × ULN per i pazienti senza metastasi epatiche od ossee; AST, ALT e fosfatasi alcalina =5 × ULN in presenza di metastasi epatiche; AST e ALT =3 x ULN e fosfatasi alcalina =5 × ULN in presenza di metastasi ossee
13. Risoluzione delle tossicità non ematologiche da precedenti terapie o procedure chirurgiche a Grado =1 o al basale (esclusa l’alopecia)
14. Proteinuria allo stick urinario <2+. Se =2+ allo screening, è necessario effettuare una raccolta delle urine delle 24 ore per dimostrare livelli =1 g di proteine/24 ore
15. L’uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere in linea con le normative locali riguardanti i metodi di controllo delle nascite per le persone che partecipano agli studi clinici.
16. Capacità di fornire il consenso informato firmato, che include la conformità con i requisiti |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior systemic therapy for mCRC. Patients who received adjuvant/neoadjuvant therapy (ie, treatment with curative intent) for colorectal cancer are eligible if it has been = 6 months between the last dose of systemic chemotherapy and the date of informed consent.
2. Any radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, biologic, investigational, or hormonal therapy for cancer treatment (except for adjuvant hormonal therapy for breast cancer or prostate cancer defined as M0 disease or PSA persistence/recurrence without metastatic disease) within 3 weeks prior to the first dose of trilaciclib/placebo.
3. Receipt of any low-dose systemic chemotherapeutic agent (e.g., lowdose methotrexate for rheumatoid arthritis) administered for a nononcologic purpose within 3 weeks prior to the first dose of trilaciclib/placebo.
4. Presence of central nervous system (CNS) metastases/leptomeningeal disease requiring immediate treatment with radiation therapy or steroids (i.e., patient must be off steroids administered for brain metastases for at least 14 days prior to the first dose of trilaciclib/placebo).
5. QTcF interval > 450 msec (males) or > 470 msec (females) at screening (confirmed on repeat). For patients with ventricular pacemakers, QTcF > 500 msec.
6. Personal or family history of long QT syndrome
7. Symptomatic peripheral neuropathy
8. History of interstitial lung disease (ILD)
9. Uncontrolled hypertension (blood pressure = 150/90mm Hg)
10. Clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease at the time of signing the informed consent; for example cerebrovascular accidents (= 6 months before the first dose of trilaciclib/placebo), myocardial infarction (= 6 months before the first dose of trilaciclib/placebo), unstable angina, serious cardiac arrythmia requiring medication, or uncontrolled symptomatic congestive heart failure [Class II or higher as defined by the New York Heart Association [NYHA] functional classification system])
11. Serious, non-healing wound, ulcer, or bone fracture
12. Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days prior to study treatment start, or anticipation of the need for major surgical procedure during the course of the study.
13. Known serious active infection (e.g., human immunodeficiency virus [HIV], hepatitis B or C, tuberculosis, etc.)
14. Known Gilbert's Syndrome or homozygous for the UGT1A1*28 allele. UGT1A1 genotyping is not required for this study.
15. Chronic inflammatory bowel disease and/or active intestinal obstruction. Patients should not be treated until the intestinal obstruction has resolved.
16. Previous history of significant/severe hemorrhage, within 1 month before randomization.History of previous abdominal fistula or gastrointestnal perforation within 6 months before randomization.
17. Known history of bleeding diathesis or coagulopathy
18. Treatment with any anti-thrombolytic agent (e.g. tissue plasminogen activator [TPA]) or anticoagulants for anti-thrombotic therapeutic purposes within 10 days prior to first dose of study treatment.
18. INR> 1.5 within 14 days prior to strating study treatment. EXEMPTION: patients on full anticoagulation must have an in-range INR
(usually between 2 to 3). Any anticoagulation therapy must be at stable dosing prior to enrollment.
19.Ongoing or anticipated treatment with potent cytochrome inhibitors CYP450 3A4 (such as ketoconazole) or inducers (such as rifampicin,
carbamazepine, phenobarbital, phenytoin or St. John's wort). Irinotecan should not be delivered concurrently.
20.Patients with ongoing or anticipated treatment with sorivudine or its chemically related analogues, such as brivudine.
28. Any contraindications to the administration of FOLFOXIRI and bevacizumab at the iscretion of the investigator. |
1. Precedente terapia sistemica per mCRC. I pazienti che hanno ricevuto una terapia adiuvante/neoadiuvante (ovvero, trattamento con intento curativo) per il carcinoma del colon-retto sono idonei purché siano trascorsi =6 mesi tra l’ultima dose della chemioterapia sistemica e la data del consenso informato.
2. Qualsiasi radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, agente biologico, terapia sperimentale od ormonale per il trattamento del tumore (fatta eccezione per la terapia ormonale adiuvante per il carcinoma mammario o tumore alla prostata definita come malattia M0 o persistenza/recidiva dell’antigene prostatico-specifico [PSA] senza malattia metastatica) nelle 3 settimane precedenti la prima dose di trilaciclib/placebo.
3. Ricezione di qualsiasi agente chemioterapico sistemico a basso dosaggio (ad es., metotrexato a basso dosaggio per artrite reumatoide) somministrato per uno scopo non oncologico nelle 3 settimane precedenti la prima dose di trilaciclib/placebo.
4. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC)/malattia leptomeningea che richiede un trattamento immediato con radioterapia o steroidi (ovvero, il paziente deve aver interrotto la terapia con steroidi per metastasi cerebrali da almeno 14 giorni prima della prima dose di trilaciclib/placebo).
5. Intervallo QTcF >450 msec (uomini) o >470 msec (donne) allo screening (confermato da una misurazione ripetuta). Per i pazienti con pacemaker ventricolari, QTcF >500 msec.
6. Anamnesi personale o familiare di sindrome del QT lungo
7. Neuropatia periferica sintomatica
8. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD)
9. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa =150/90 mmHg)
10. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ovvero, in fase attiva) al momento della firma del consenso informato; ad esempio, accidenti cerebrovascolari (=6 mesi prima della prima dose di trilaciclib/placebo), infarto miocardico (=6 mesi prima della prima dose di trilaciclib/placebo), angina instabile, grave aritmia cardiaca che richiede l’uso di farmaci o scompenso cardiaco congestizio sintomatico non controllato [Classe =II come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)])
11. Ferita, ulcera o frattura ossea grave, non cicatrizzante
12. Intervento di chirurgia maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio, o necessità prevista di sottoporsi a una procedura di chirurgia maggiore nel corso dello studio.
13. Infezione grave nota in fase attiva (ad es. virus dell’immunodeficienza umana [HIV], epatite B o C, tubercolosi, ecc.)
14. Sindrome di Gilbert nota od omozigosi per l’allele UGT1A1*28. Per questo studio non è richiesta la genotipizzazione di UGT1A1.
15. Malattia infiammatoria cronica intestinale e / o ostruzione intestinale attiva
I pazienti non devono essere trattati fino a risoluzione.
16. Anamnesi d precedente emorragia (sgnificante o severa) entro 1 mese prima della randomizzazione. Anamnesi di precedente fistola addominale o perforazione gastroninetstinale entro 6 mesi prima della randomizzazione.
17. Anamnesi nota di diatesi emorragica o coagulopatia
18. INR>1.5 entro 14 giorni prima dell' inizio del trattamento. Esclusione: i pazienti in terapia anticoagulante completa devono avere un INR compreso nell'intervallo
(di solito tra 2 e 3). Qualsiasi terapia anticoagulante deve essere a dosaggio stabile prima dell'arruolamento.
19. Trattamento in corso o antecedente con potenti inibitori del citocromo CYP450 3A4 (come ketoconazolo) o induttori (come rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o erba di San Giovanni). Irinotecannon dovrebbe essere somministrato contemporaneamente.
20. Pazienti con trattamento in corso o antecedente con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina.
28. . Eventuali controindicazioni alla somministrazione di FOLFOXIRI e bevacizumab a discrezione dello sperimentatore. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Duration of severe (Grade 4) neutropenia in Cycle 1
- Occurrence of severe neutropenia during Induction |
- Durata della neutropenia grave (Grado 4) nel Ciclo 1
- Insorgenza di neutropenia grave durante l’induzione |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cycle 1: Day 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12
Cycles 2-12: Day 1, 8 (during cycles 2-4 only), 15 (during last cycle if no maintenance) |
Ciclo 1: Giorni 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12
Cicli 2-12: Giorni 1, 8 (solo durante i Cicli 2-4), 15 (durante l’ultimo ciclo in assenza di mantenimento) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- TTCD-fatigue during Induction, as measured by the FACIT-F
- progression free survival (PFS) (per RECIST 1.1) as assessed by Investigator
- Overall Survival (OS)
for further details please refer to the protocol |
- Tempo al primo deterioramento dell’affaticamento (TTCD-Affaticamento) durante l’induzione, come misurato mediante la Valutazione funzionale della terapia per malattie croniche - Affaticamento (FACIT-F)
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore (in base ai criteri RECIST 1.1)
- Sopravvivenza complessiva (OS)
per ulteriori dettagli si faccia riferimento al protocollo |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- FACIT-F: Induction Cycles 1-4 (day 1, 8) Induction Cycles 5-12 (day 1),
D15 of last induction if not proceeding into Maintainance, Day 1 of each
Maintencne cycle, Post Treatment Visit (PTV)
- PFS/BOR/DOR: Induct cycles 2-12 every 8 weeks, Maint every 12
weeks, PTV, Survival follow-up
- SN/Grade 3 or 4 decreased hemoglobin, hematologic or platelet count
lab values: Induction Cycle 1 (Day 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12), Induction Cycles
2-12 (Day 1, 8 during Cycles 2-4, 15 during last cycle of Induction if not
proceeding to Maint), Day 1 of every Maint cycle, PTV
for further details please refer to the protocol |
- FACIT-F: C. di induzione 1-4 (G 1, 8) C. di induzione 5-12 (G 1),
G15 dell’ultima induzione se non si procede con il mantenimento, G 1 di ciascun C di mantenimento, visita post-trattamento (PTV)
- PFS/BOR/DOR: Cicli di induzione 2-12 ogni 8 settim, mantenimento ogni 12 settim, PTV, follow-up della sopravvivenza
- Neutropenia grave (NG)/Riduzioni di grado 3 o 4 nei valori di laboratorio relativi a emoglobina, ematologia o conta piastrinica: C di induzione 1 (G1, 2, 4, 6, 8, 10, 12), C di induzione 2-12 (G 1, 8 durante i C2-4, 15 durante l’ultimo C di induzione se non si procede con il mantenimento), G 1 di ogni C di mantenimento, PTV
per ulteriori dettagli si faccia riferimento al protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Ukraine |
| United States |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS or last survival follow-up contact |
| LVLS o ultimo contatto di follow-up di sopravvivenza |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
