Clinical Trial Results:
A Phase 3 Study of Danicopan (ALXN2040) as Add-on Therapy to a C5 Inhibitor (Eculizumab or Ravulizumab) in Patients With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Who Have Clinically Evident Extravascular Hemolysis (EVH)
Summary
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EudraCT number |
2019-003829-18 |
Trial protocol |
FR DE GB NL PL IT GR |
Global end of trial date |
16 Jan 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 Oct 2024
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First version publication date |
25 Oct 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ALXN2040-PNH-301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04469465 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Alexion Pharmaceuticals Inc.
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Sponsor organisation address |
121 Seaport Boulevard, Boston, MA, United States, 02210
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Public contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Pharmaceuticals, Inc., +35 3874162507, clinicaltrials.eu@alexion.com
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Scientific contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Pharmaceuticals, Inc., +35 3874162507, clinicaltrials.eu@alexion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Jan 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Jan 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of this study is to evaluate the efficacy of danicopan as add-on therapy to a complement component 5 (C5) inhibitor (ravulizumab or eculizumab) in participants with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) who have clinically evident EVH.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the protocol and with the following: Consensus ethical principles derived from international guidelines including the Declaration of Helsinki and Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) International Ethical Guidelines; Applicable International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines; Applicable laws and regulations.
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Background therapy |
C5 Inhibitor (ravulizumab or eculizumab) | ||
Evidence for comparator |
Danicopan and placebo were administered as add-on therapies to background C5 inhibitor (ravulizumab or eculizumab) therapy. | ||
Actual start date of recruitment |
06 Jan 2021
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 1
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Worldwide total number of subjects |
86
|
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EEA total number of subjects |
29
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
64
|
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From 65 to 84 years |
22
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The study consists of 2 treatment periods and a long-term extension period. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Treatment Period 1 (TP1)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Danicopan-Danicopan | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received danicopan 3 times daily (TID) for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during treatment period 1 (TP1). Participants continued to receive danicopan TID for an additional 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during treatment period 2 (TP2). After completing TP2 (Week 24), participants entered the long-term extension (LTE) for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
C5 Inhibitor
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Eculizumab, Ravulizumab
|
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Pharmaceutical forms |
Infusion, Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Participants received their ongoing C5 inhibitor (ravulizumab or eculizumab) therapy according to their usual dose and schedule.
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Investigational medicinal product name |
Danicopan
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
ALXN2040
|
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received danicopan TID.
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Arm title
|
Placebo-Danicopan | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1. At the end of Week 12, participants were switched to receive danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP2. After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
C5 Inhibitor
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Eculizumab, Ravulizumab
|
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Pharmaceutical forms |
Infusion, Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Participants received their ongoing C5 inhibitor (ravulizumab or eculizumab) therapy according to their usual dose and schedule.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received placebo TID.
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|
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Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Per the prespecified plan for interim analysis, the first 75% of randomized participants formed the Interim Analysis Set for efficacy analysis. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Per the prespecified plan for interim analysis, the first 75% of randomized participants formed the Interim Analysis Set for efficacy analysis. |
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Period 2
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Period 2 title |
Treatment Period 2 (TP2)
|
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Danicopan-Danicopan | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1. Participants continued to receive danicopan TID for an additional 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP2. After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
C5 Inhibitor
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Eculizumab, Ravulizumab
|
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Pharmaceutical forms |
Infusion, Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Participants received their ongoing C5 inhibitor (ravulizumab or eculizumab) therapy according to their usual dose and schedule.
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Investigational medicinal product name |
Danicopan
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
ALXN2040
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants received danicopan TID.
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Arm title
|
Placebo-Danicopan | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1. At the end of Week 12, participants were switched to receive danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP2. After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
C5 Inhibitor
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Eculizumab, Ravulizumab
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Pharmaceutical forms |
Infusion, Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Participants received their ongoing C5 inhibitor (ravulizumab or eculizumab) therapy according to their usual dose and schedule.
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Investigational medicinal product name |
Danicopan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ALXN2040
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received danicopan TID.
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Period 3
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Period 3 title |
Long-Term Extension (LTE)
|
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Danicopan-Danicopan | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1. Participants continued to receive danicopan TID for an additional 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP2. After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
C5 Inhibitor
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Eculizumab, Ravulizumab
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Pharmaceutical forms |
Infusion, Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Participants received their ongoing C5 inhibitor (ravulizumab or eculizumab) therapy according to their usual dose and schedule.
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Investigational medicinal product name |
Danicopan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ALXN2040
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received danicopan TID.
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Arm title
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Placebo-Danicopan | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1. At the end of Week 12, participants were switched to receive danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP2. After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Danicopan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ALXN2040
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received danicopan TID.
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Investigational medicinal product name |
C5 Inhibitor
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Eculizumab, Ravulizumab
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||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Infusion, Solution for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Participants received their ongoing C5 inhibitor (ravulizumab or eculizumab) therapy according to their usual dose and schedule.
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|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Danicopan-Danicopan
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Reporting group description |
Participants received danicopan 3 times daily (TID) for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during treatment period 1 (TP1). Participants continued to receive danicopan TID for an additional 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during treatment period 2 (TP2). After completing TP2 (Week 24), participants entered the long-term extension (LTE) for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo-Danicopan
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Reporting group description |
Participants received placebo TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1. At the end of Week 12, participants were switched to receive danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP2. After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Danicopan-Danicopan
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Reporting group description |
Participants received danicopan 3 times daily (TID) for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during treatment period 1 (TP1). Participants continued to receive danicopan TID for an additional 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during treatment period 2 (TP2). After completing TP2 (Week 24), participants entered the long-term extension (LTE) for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||
Reporting group title |
Placebo-Danicopan
|
||
Reporting group description |
Participants received placebo TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1. At the end of Week 12, participants were switched to receive danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP2. After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||
Reporting group title |
Danicopan-Danicopan
|
||
Reporting group description |
Participants received danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1. Participants continued to receive danicopan TID for an additional 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP2. After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||
Reporting group title |
Placebo-Danicopan
|
||
Reporting group description |
Participants received placebo TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1. At the end of Week 12, participants were switched to receive danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP2. After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||
Reporting group title |
Danicopan-Danicopan
|
||
Reporting group description |
Participants received danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1. Participants continued to receive danicopan TID for an additional 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP2. After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||
Reporting group title |
Placebo-Danicopan
|
||
Reporting group description |
Participants received placebo TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1. At the end of Week 12, participants were switched to receive danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP2. After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||
Subject analysis set title |
Interim Efficacy Analysis Set
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Per the prespecified plan for interim analysis, the first 75% of enrolled participants that were randomized to either the danicopan or placebo treatment group.
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||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All enrolled participants that were randomized to either the danicopan or placebo treatment group.
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||
Subject analysis set title |
Danicopan (TP1)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1.
|
||
Subject analysis set title |
Placebo (TP1)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received placebo TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1.
|
||
Subject analysis set title |
Danicopan (TP1): Interim Efficacy Analysis
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1.
|
||
Subject analysis set title |
Placebo (TP1): Interim Efficacy Analysis
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received placebo TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1.
|
||
Subject analysis set title |
Danicopan (TP1): Full Analysis
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1.
|
||
Subject analysis set title |
Placebo (TP1): Full Analysis
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received placebo TID for 12 weeks, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy, during TP1.
|
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End point title |
Change From Baseline in Hgb at Week 12 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Baseline was defined as the lowest Hgb value observed between and including Screening and Day 1. The least square (LS) mean and standard error (SE) were produced using mixed-effect model for repeated measures (MMRM). Hgb values collected within 4 weeks after transfusion were not included in the MMRM. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline, Week 12
|
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Notes [1] - 9999 = Interim Efficacy Analysis only (N=42) [2] - 9999 = Interim Efficacy Analysis only (N=21) [3] - 9999 = Full Analysis only (N=57) [4] - 9999 = Full Analysis only (N=28) |
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Statistical analysis title |
Hgb at Week 12: Danicopan versus Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Interim Efficacy Analysis
|
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Comparison groups |
Danicopan (TP1): Interim Efficacy Analysis v Placebo (TP1): Interim Efficacy Analysis
|
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Number of subjects included in analysis |
63
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0007 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Re-randomization Test | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Hgb at Week 12: Danicopan versus Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Full Analysis
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Danicopan (TP1): Full Analysis v Placebo (TP1): Full Analysis
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
85
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0007 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Re-randomization Test | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Hgb at Week 12: Danicopan versus Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Full Analysis
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Danicopan (TP1): Full Analysis v Placebo (TP1): Full Analysis
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
85
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
23.46
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
16.31 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
30.61 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
3.585
|
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Statistical analysis title |
Hgb at Week 12: Danicopan versus Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Interim Efficacy Analysis
|
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Comparison groups |
Danicopan (TP1): Interim Efficacy Analysis v Placebo (TP1): Interim Efficacy Analysis
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Number of subjects included in analysis |
63
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
24.44
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
16.9 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
31.99 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
3.751
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End point title |
Percentage of Participants with Hgb Increase of ≥2 Grams/Decilitre (g/dL) (≥20 g/L) From Baseline in the Absence of Transfusion at Week 12 | ||||||||||||||||||
End point description |
The criterion was defined as ≥20 g/L increase in Hgb from Baseline to Week 12 and remaining transfusion free during the 12-Week TP1. Participants who withdrew from the study early during the 12-Week TP1 or had missing Hgb value at Week 12 were considered as not achieving the criterion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12
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Notes [5] - Interim Efficacy Analysis (N=42); Full Analysis (N=57) [6] - Interim Efficacy Analysis (N=21); Full Analysis (N=29) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with Transfusion Avoidance Through Week 12 | ||||||||||||||||||
End point description |
Participants achieved transfusion avoidance if they remained transfusion free and did not require a transfusion as per protocol-specified guidelines from Week 1 through Week 12. Participants who discontinued study treatment early before Week 12 were considered as not achieving transfusion avoidance.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12
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Notes [7] - Interim Efficacy Analysis (N=42); Full Analysis (N=57) [8] - Interim Efficacy Analysis (N=21); Full Analysis (N=29) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Fatigue Score at Week 12 | ||||||||||||||||||
End point description |
The FACIT-Fatigue was 13-item questionnaire scored on a 5-point Likert scale (0 = not at all, 4 = very much) that assesses self-reported fatigue and its impact on daily activities and function. Total scores range from 0 to 52 with higher score indicating less fatigue and better health-related quality of life. LS mean and SE were produced using MMRM. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12
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Notes [9] - Interim Efficacy Analysis (N=42); Full Analysis (N=56) [10] - Interim Efficacy Analysis (N=21); Full Analysis (N=28) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in the Number of Red Blood Cell (RBC) Units Transfused From 24 Weeks Prior to Initiation of Treatment to Post 24 Weeks of Treatment | ||||||||
End point description |
Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks prior to initiation of treatment to 24 weeks post initiation of treatment
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Notes [11] - Full Analysis |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Number of Transfusion Instances From 24 Weeks Prior to Initiation of Treatment to Post 24 Weeks of Treatment | ||||||||
End point description |
Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks prior to initiation of treatment to 24 weeks post initiation of treatment
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Notes [12] - Full Analysis |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Absolute Reticulocyte Count at Week 12 | ||||||||||||||||||
End point description |
LS mean and SE were produced using MMRM. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12
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Notes [13] - Interim Efficacy Analysis (N=42); Full Analysis (N=57) [14] - Interim Efficacy Analysis (N=20); Full Analysis (N=26) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with Transfusion Avoidance Through Week 24 | ||||||||
End point description |
Participants achieved transfusion avoidance if they remained transfusion free and did not require a transfusion as per protocol-specified guidelines from Week 1 through Week 24. Participants who discontinued study treatment early before Week 24 were considered as not achieving transfusion avoidance. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks
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Notes [15] - Full Analysis |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Number of Transfusion Instances From 12 Weeks Prior to Initiation of Treatment to Post 12 Weeks of Treatment | ||||||||||||||||||
End point description |
LS mean and SE were produced using ANCOVA.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 weeks prior to initiation of treatment to post 12 weeks of treatment
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Notes [16] - Interim Efficacy Analysis (N=42); Full Analysis (N=57) [17] - Interim Efficacy Analysis (N=21); Full Analysis (N=29) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in the Number of RBC Units Transfused From 12 Weeks Prior to Initiation of Treatment to Post 12 Weeks of Treatment | ||||||||||||||||||
End point description |
LS mean and SE were produced using analysis of covariance (ANCOVA).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 weeks prior to initiation of treatment to 12 weeks post initiation of treatment
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Notes [18] - Interim Efficacy Analysis (N=42); Full Analysis (N=57) [19] - Interim Efficacy Analysis (N=21); Full Analysis (N=29) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with Hgb Increase of ≥2 g/dL (≥20 g/L) From Baseline in the Absence of Transfusion at Week 24 | ||||||||
End point description |
The criterion was defined as ≥20 g/L increase in Hgb from Baseline to Week 24 and remaining transfusion free during the 12-Week TP2. Participants who withdrew from the study early during the 12-Week TP2 or had missing Hgb value at Week 24 were considered as not achieving the criterion. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 24
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Notes [20] - Full Analysis |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Total and Direct Bilirubin at Week 12 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Baseline was defined as the last non-missing value prior to first dose of study intervention. LS mean and SE were produced using MMRM.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12
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Notes [21] - Interim Efficacy Analysis (N=42); Full Analysis (N=57) [22] - Interim Efficacy Analysis (N=21); Full Analysis (N=29) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline FACIT Fatigue Scores at Week 24 | ||||||||||||
End point description |
The FACIT-Fatigue was 13-item questionnaire scored on a 5-point Likert scale (0 = not at all, 4 = very much) that assesses self-reported fatigue and its impact on daily activities and function. Total scores range from 0 to 52 with higher score indicating less fatigue and better health-related quality of life. LS mean and SE were produced using MMRM. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 24
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Notes [23] - Full Analysis [24] - Full Analysis |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with Hgb Stabilization During Last 12 Weeks of Treatment in Participants Receiving 24 Weeks of Danicopan | ||||||||
End point description |
The criterion was defined as Hgb stabilization avoidance of a > 1 g/dL (> 10 g/L) decrease in Hgb level at Week 24 from Week 12. Participants with transfusions within 4 weeks prior to Week 24 were considered as not meeting Hgb stabilization regardless of the actual value observed at Week 24. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12 to Week 24
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Notes [25] - Full Analysis |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in PNH RBC Clone Size at Week 12 | ||||||||||||||||||
End point description |
The PNH clone size refers to the percentage of PNH-affected cells versus normal cells within the total cell population. Baseline was defined as the last non-missing value prior to first dose of study intervention. LS mean and SE were produced using MMRM. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12
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Notes [26] - Interim Efficacy Analysis (N=14); Full Analysis (N=37) [27] - Interim Efficacy Analysis (N=8); Full Analysis (N=24) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Complement Component 3 Fragment Deposition (C3d PNH Type 3 Cells) on PNH RBCs at Week 12 | ||||||||||||||||||
End point description |
Baseline was defined as the last non-missing value prior to first dose of study intervention. LS mean and SE were produced using MMRM. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12
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Notes [28] - Interim Efficacy Analysis (N=23); Full Analysis (N=56) [29] - Interim Efficacy Analysis (N=10); Full Analysis (N=26) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Lactate Dehydrogenase at Week 12 | ||||||||||||||||||
End point description |
Baseline was defined as the average of all available assessments prior to the first dose of study intervention. LS mean and SE were produced using MMRM. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12
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Notes [30] - Interim Efficacy Analysis (N=42); Full Analysis (N=56) [31] - Interim Efficacy Analysis (N=20); Full Analysis (N=28) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with Hgb Normalization at Week 24 | ||||||||
End point description |
Hgb normalization was defined as Hgb value above LLN reference range. For male, the LLN was 125 g/L, for female, the LLN was 110 g/L. Participants with transfusions within 4 weeks prior to Week 24 were considered as not meeting Hgb normalization regardless of actual value observed at Week 24. Here, ‘Number of subjects analysed’ signifies those participants who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 24
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Notes [32] - Full Analysis |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with Hgb Normalization at Week 12 | ||||||||||||||||||
End point description |
Hgb normalization was defined as Hgb value above lower limit of normal (LLN) reference range. For male, the LLN was 125 g/L, for female, the LLN was 110 g/L. Participants with transfusions within 4 weeks prior to Week 12 were considered as not meeting Hgb normalization regardless of actual value observed at Week 12.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12
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Notes [33] - Interim Efficacy Analysis (N=42); Full Analysis (N=57) [34] - Interim Efficacy Analysis (N=21); Full Analysis (N=29) |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline (Day 1) up to 30 days after last dose of study drug (approximately 2 years)
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Adverse event reporting additional description |
The Safety Set included all participants that received at least 1 dose of study drug (danicopan or placebo).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Danicopan (TP1)
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Reporting group description |
Participants received danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background eculizumab or ravulizumab therapy, during TP. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (TP1)
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Reporting group description |
Participants received placebo TID for 12 weeks, in addition to their background eculizumab or ravulizumab therapy, during TP1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo-Danicopan (LTE)
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Reporting group description |
After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo-Danicopan (TP2)
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Reporting group description |
At the end of Week 12, participants were switched to receive danicopan TID for 12 weeks, in addition to their background eculizumab or ravulizumab therapy, during TP2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Danicopan-Danicopan (LTE)
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Reporting group description |
After completing TP2 (Week 24), participants entered the LTE for 2 years at the same danicopan dose received at Week 24, in addition to their background ravulizumab or eculizumab therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Danicopan-Danicopan (TP2)
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Reporting group description |
Participants continued to receive danicopan TID for an additional 12 weeks, in addition to their background eculizumab or ravulizumab therapy, during TP2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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17 Apr 2020 |
• Major administrative updates made:
- Sponsor name change from Achillion Pharmaceuticals, Inc to Alexion Pharmaceuticals Inc., danicopan compound number ACH-0144471 to ALXN2040, and study number ACH471-105 to ALXN2040-PNH-301.
- All changes resulting from new Sponsor’s process and language were added.
• Study was changed to a double-blind design, and this was reflected in the schedule of assessments, other sections, and operational aspects.
• Participant population was specifically defined as those with EVH.
• Vaccination requirements were clarified.
• Study sample size was increased.
• Key secondary endpoints and other secondary endpoints were clarified.
• Analysis of primary endpoint and secondary endpoints was clarified.
• Interim analysis was added.
• New sections on data monitoring committee and transfusion guidelines before and during the study were added.
• Section on individual stopping criteria was deleted. Individual and study stopping requirements were updated in the study stopping criteria section.
• Patient-reported outcomes and quality of life assessments were added; laboratory assessments were updated to include additional assessments.
• Updates to inclusion and exclusion criteria:
- Inclusion: The criterion on anemia was defined further to be linked to clinically evident EVH and transfusion.
- Exclusion: Clarity was provided on laboratory abnormalities. |
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10 Jun 2020 |
• Clarified to distinguish between concomitant and background therapies.
• Added review of the safety card at various timepoints in the schedule of assessments tables.
• Added a new section on intervention after the end of the study.
• Added information on blind breaking. |
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11 Aug 2020 |
• Text in specific sections to clarify potential risk of hepatic injury and guidance for participant discontinuation was updated.
• Added language that approved dosages of the background C5 inhibitors are to be used.
• Added information on switching between different C5 inhibitors.
• Added text to mitigate the risk of unblinding in relation to certain laboratory tests.
• Added details on data protection with respect to data security.
• Updates to inclusion and exclusion criteria:
- Revised inclusion criterion to clarify duration of contraception requirements.
- Added a new exclusion criterion on bleeding and anemia not primarily caused by EVH. |
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21 Oct 2020 |
• Removed the 100 milligrams starting dose of danicopan.
• Removed one of two Follow-up Visits and established a single Follow-up Visit at approximately 30 (+ 7) days after the last dose of study intervention.
• Updated the instructions for dose taper.
• Added text to allow enhanced pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) sampling and added a PK/PD table describing the blood sampling schedule and approximate blood volumes.
• Added an exploratory objective and endpoints to characterize the PK and PD of the study intervention.
• Removed the Fever Management Plan.
• Revised the transfusion guidelines to recommend administering packed red blood cells when a participant had a Hgb value of <7 g/dL (<70 g/L), instead of <6 g/dL (<60 g/L).
• Added coronavirus disease 2019 (COVID-19) risk assessment and mitigation.
• Updates to inclusion and exclusion criteria:
- Added an inclusion criterion to allow enrollment of participants who are on a stable dose of iron, folic acid, and/or vitamin B12 supplementation.
- Removed the exclusion criterion that excluded participants with a Screening alkaline phosphatase result >2 × upper limit of normal.
- Introduced a cap of a maximum 30% of participants to be enrolled with <2 transfusions 6 months prior to Screening
- Reduced the number of timepoints for dose escalation and simplified the dose escalation process. |
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16 Jul 2021 |
• Laboratory sampling text added to allow for flexibility.
• Instead of 30%, up to approximately 40% of participants with < 2 transfusions in the prior 6 months to be enrolled in the study.
• Provisions for the interim analysis revised.
• Revised the statistical method used for the secondary analyses.
• Added appendix on COVID-19 Vaccine Risk Assessment.
• Clarifications in inclusion/exclusion criteria and stopping criteria:
- Participants with iron overload and liver enzyme abnormalities.
- Participants on concomitant steroids and other immunosuppressants.
- C5 inhibition dose frequency changes for participant convenience. |
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25 Feb 2022 |
• Additional secondary objectives and endpoints.
• Extension of the LTE Period to 2 years.
• Addition of text on dose interruptions.
• Updates to the statistical sections to reflect these changes.
• Updates in inclusion criteria:
- Transfusion requirement prior to start of study removed.
- Neutrophil count threshold changed from ≥750/microlitre (μL) to ≥500/μL. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38030318 |