| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Neovascular Age-Related Macular Degeneration. |
| Degenerazione maculare neovascolare senile. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Neovascular AMD is an eye disease that causes blurred vision or a blind spot due to abnormal blood vessels that leak fluid or blood into the light sensitive lining inside the eye (retina). |
| AMD Neovascolare è una malattia dell'occhio che causa visione sfuocata o macchie scure dovuta ad una anomalia dei vasi sanguigni che versano fluido nel rivestimento fotosensibile interno all'occhio. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10071129 |
| E.1.2 | Term | Neovascular age-related macular degeneration |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if treatment with aflibercept 8 mg (HD) at intervals of 12 or 16 weeks provides non-inferior BCVA change compared to aflibercept 2 mg every 8 weeks in participants with nAMD. |
| Determinare se il trattamento con aflibercept 8 mg (HD) a intervalli di 12 o 16 settimane offre una variazione della BCVA non inferiore rispetto ad aflibercept 2 mg ogni 8 settimane nei partecipanti con nAMD. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine the effect of HD versus 2 mg aflibercept on other visual and anatomic measures of response;
- To assess the efficacy of HD compared to 2 mg aflibercept on vision related quality of life;
- To evaluate the safety, pharmacokinetics (PK) and immunogenicity of aflibercept. |
- Determinare l'effetto di una HD rispetto a 2 mg di aflibercept su altri esiti visivi e anatomici;
- Valutare l'efficacia di HD rispetto a 2 mg di aflibercept sulla qualità della vita visione-correlata;
- Valutare la sicurezza di aflibercept, la farmacocinetica (PK) e l'immunogenicità di aflibercept. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. At least 50 years of age at the time of signing the informed consent.
2. Active subfoveal CNV secondary to nAMD, including juxtafoveal lesions that affect the fovea as assessed in the study eye.
3. Total area of CNV (including both classic and occult components) must comprise greater than 50% of the total lesion area in the study eye.
4. BCVA ETDRS letter score of 78 to 24 (corresponding to a Snellen equivalent of approximately 20/32 to 20/320) in the study eye.
5. Decrease in BCVA determined to be primarily the result of nAMD in the study eye.
6. Presence of IRF and/or SRF in the central subfield of the study eye on OCT.
7. Male or female. |
1. Almeno 50 anni di età nel momento in cui il consenso informato è stato firmato.
2. CNV subfoveale attiva conseguente a nAMD, incluso lesioni iuxtafoveali che interessano la fovea, come valutato nello studio oculare.
3. L’area totale del CNV (incluso sia componenti classiche che occulte), deve comprendere più del 50% dell’area totale della lesione nello studio oculare.
4. Un valore del punteggio BCVA ETDRS compreso tra 78 e 24 (corrispondente ad un equivalente Snellen approssimativamente da 20/32 a 20/320 nello studio oculare).
5. La diminuzione in BCVA è stato determinato uno dei risultati primari nello studio oculare.
6. Presenza di IRF e/o SRF che influenzano il sottogruppo centrale dello studio oculare su OCT.
7. Maschio o Femmina. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Causes of CNV other than nAMD in the study eye.
2. Prior or concomitant conditions in the study eye:
a. Subretinal hemorrhage that is at least 50% of the total lesion area, or if the blood under the fovea is 1 or more disc areas in size in the study eye.
b. Scar or fibrosis making up more than 50% of the total lesion in the study eye.
c. Scar, fibrosis, or atrophy involving the central subfield in the study eye.
d. Presence of retinal pigment epithelial tears or rips involving the central subfield in the study eye.
e. Total lesion size >12 disc areas (30.5 mm2, including blood, scars, and neovascularization) as assessed by FA in the study eye.
f. Uncontrolled glaucoma (defined as IOP >25 mmHg despite treatment with anti-glaucoma medication) in the study eye.
g. History of idiopathic or autoimmune uveitis in the study eye.
h. Vitreomacular traction or epiretinal membrane in the study eye evident on biomicroscopy or OCT that is thought to affect central vision.
i. Any history of macular hole of stage 2 and above in the study eye.
j. Structural damage to the center of the macula in the study eye that is likely to preclude improvement in BCVA following the resolution of retinal fluid including but not limited to, atrophy of the retinal pigment
epithelium, subretinal fibrosis or scar or significant macular ischemia.
k. History of, or likely future need of, filtration or tube shunt surgery on the study eye.
l. Aphakia, or pseudophakia with absence of posterior capsule (unless it occurred as a result of a yttrium-aluminium-garnet [YAG] posterior capsulotomy performed more than 4 weeks (28 days) before screening),
in the study eye.
m. Myopia of a spherical equivalent of at least 8 diopters in the study eye prior to any refractive or cataract surgery.
n. Significant media opacities, including cataract, that interfere with BCVA assessment, fundus photography or OCT imaging in the study eye.
o. History of corneal transplant or corneal dystrophy in the study eye.
p. History of irregular astigmatism or amblyopia with chronic limitation of BCVA in the study eye.
3. Prior or concomitant conditions of the study participant:
a. History or clinical evidence of diabetic retinopathy, diabetic macular edema, or any retinal vascular disease other than nAMD in either eye.
b. Evidence of extraocular or periocular infection or inflammation (including infectious blepharitis, keratitis, scleritis, or conjunctivitis) in
either eye at the time of screening/randomization.
c. Any intraocular inflammation/infection in either eye within 12 weeks of the screening visit.
d. Only 1 functional eye, even if that eye was otherwise eligible for the study (e.g., BCVA of counting fingers or less in the eye with worse vision).
e. Ocular conditions with poorer prognosis in the fellow eye.
4. Uncontrolled blood pressure (defined as systolic >160 mmHg or diastolic >95 mmHg).
5. History of cerebrovascular accident or myocardial infarction within 24 weeks (168 days) before the screening visit.
6. Renal failure requiring dialysis, or renal transplant at screening or potentially during the study.
7. Any prior or concomitant ocular (in the study eye) or systemic treatment (with an investigational or approved, anti-VEGF or other agent) or surgery for nAMD, except dietary supplements or vitamins.
8. Prior treatment with the following drugs/procedures before the baseline visit:
a. Anti-angiogenic and Ocriplasmin (Jetrea®), or long-acting steroids (within 16 weeks), or any treatment IVT implant, gene/cell therapy, at any time.
b. Vitreoretinal surgery and/or including scleral buckling at any time, and other intraocular surgery within 90 days;
c. Panretinal/macular laser photocoagulation within 90 days, and YAG capsulotomy within 30 days; |
1. Cause di CNV oltre a nAMD nello studio oculare.
2. Condizioni preliminari o concomitanti nello studio oculare:
a. Emorragia sub-retinale pari ad almeno il 50% dell’area totale lesionata, o se il livello di sangue sotto la fovea è pari in dimensioni a 1 o più dischi area nello studio oculare.
b. Cicatrici o fibrosi che costituiscono più del 50% della lesione totale nello studio oculare.
c. Cicatrici, fibrosi o atrofie presenti nel sottogruppo centrale dell’occhio in esame.
d. Presenza di lacerazioni epiteliali al pigmento retinico o strappi presenti nel sottogruppo centrale dell’occhio in esame.
e. Dimensione totale della lesione maggiore di 12 aree-disco (30,5 mm2, incluso sangue, cicatrici e neovascolarizzazione), come valutato da FA nello studio oculare.
f. Glaucoma incoltrollato (caratterizzato da IOP > 25 mmHg, nonostante il trattamento con medicazione anti-glaucoma) nell’occhio in esame.
g. Pregressa uveite idiopatica o autoimmune nell’occhio in esame.
h. Trazione vitreomaculare o membrana epiretinale nell’occhio in esame.
i. Qualsiasi pregresso foro maculare di grado 2 o maggiore nell’occhio in esame.
j. Danneggiamento strutturale nella zona centrale della macula, che è probabile precluda il miglioramento in BCVA in seguito alla risoluzione del fluido retinale incluso ma non solo, atrofia dell’epitelio pigmentato retinico, fibrosi subretinale o cicatrice o ischemia maculare significativa.
k. Pregressa o probabilmente necessaria in futuro, filtrazione o chirurgia tube shunt dell’occhio in esame.
l. Afasia, o pseudoafasia con assenza di capsula posteriore (a meno che questa non si manfesti come risultato di una capsulotomia posteriore a YAG effettuata più di 4 settimane (28 giorni) prima dello studio oculare.
m. Miopia sferica equivalente di almeno 8 diottrie nell’occhio in esame prima di qualsiasi chirurgia refrattiva o di cataratta.
n. Opacità significativa media, inclusa la cataratta, che interferisce con la valutazione BCVA, fondo oculare o immagine OCT nello studio oculare.
o. Pregresso trapianto di cornea o distrofia della cornea nell’occhio in esame.
p. Pregresso astigmatismo irregolare o ambilopia con limitazione cronica di BCVA nello studio oculare.
3. Condizioni prioritarie o concomitanti dei partecipanti allo studio:
a. Pregressa o evidenza clinica di retinopatia da diabete, edema maculare da diabete, o qualsiasi malattia vascolare retinale oltre a nAMD in entrambi gli occhi.
b. Evidenza di infezione extraoculare o perioculare o infiammazione (inclusa blefarite, cheratite, sclerite o congiuntivite infettiva) in entrambi gli occhi al momento dello screening/randomizzazione.
c. Qualsiasi infiammazione/infezione intraoculare in entrambi gli occhi entro 12 settimane (84 giorni) dalla visita di screening.
d. Solo un occhio funzionale, anche se quell’occhio è stato diversamente eleggibile per lo studio (ad esempio BCVA pari a 5 (counting fingers) o meno nell’occhio con visione peggiore).
e. Condizioni oculari con cattiva prognosi nell’altro occhio.
4. Pressione sanguigna incontrollata (sisitolica > 160 mmHg o diastolica > 95 mmHg).
5. Pregresso accidente celebrovascolare o infarto del miocardio entro 24 settimane (168 giorni) prima della visita di screening.
6. Insufficenza renale che nescessita la dialisi, o trapianto renale durante lo screening o potenzialmente durante lo studio.
7. Qualsiasi altro trattamanto (con agente anti-VEGF sperimentale/approvato o altri agenti) sistemico oculare (o chirugia per nAMD, fatta eccezione per integratori e vitamine.
8. Trattamento precedente con uno dei seguenti farmaci/procedure prima della visita iniziale:
a. Anti-angiogenico e Ocriplasmin (Jetrea®), o steroidi a lunga durata d'azione (entro 16 settimane), o qualsiasi impianto IVT, terapia genica/cellulare;
b. Chirurgia vitreoretinica e/o inclusione della giunzione sclerale e altra chirurgia intraoculare entro 90 giorni;
c. Fotocoagulazione laser panretinale/maculare entro 90 giorni, e capsulotomia YAG entro 30 giorni. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in BCVA measured by the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) letter score at Week 48. |
| Variazione rispetto al basale della BCVA, misurata mediante il punteggio calcolato sul riconoscimento delle lettere tramite lo Studio sul trattamento precoce della retinopatia diabetica (ETDRS), alla settimana 48. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline in BCVA measured by the ETDRS letter score at week 60
2. Proportion of participants with no intraretinal fluid (IRF) and no subretinal fluid (SRF) in central subfield at Week 16
3. Proportion of participants gaining at least 15 letters in BCVA from baseline at Week 48
4. Proportion of participants achieving an ETDRS letter score of at least 69 (approximate 20/40 Snellen equivalent) at Week 48
5. Change in choroidal neovascularization (CNV) size from baseline to Week 48
6. Change in total lesion area from baseline to Week 48
7. Proportion of participants with no IRF and no SRF in the center subfield at Week 48
8. Change from baseline in central subfield retinal thickness (CST) at Week 48
9. Change from baseline in National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) total score at Week 48
10. Treatment-emergent adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs) through Week 48, 60, and 96
11. Systemic exposure to aflibercept as assessed by plasma concentrations of free, bound, adjusted bound and total aflibercept from baseline through Week 48
12. Assessment of immunogenicity to aflibercept by measuring the incidence of treatment-emergent anti-drug antibodies (ADA) response through end of study (week 96) |
1. Variazione rispetto al basale della BCVA, misurata mediante il punteggio calcolato sul riconoscimento delle lettere tramite ETDRS, alla Settimana 60
2. Percentuale di partecipanti con assenza di fluido intraretinico (IRF) e sottoretinico (SRF) nel sottocampo centrale alla Settimana 16
3. Percentuale di partecipanti con un guadagno di almeno 15 lettere nella BCVA alla Settimana 48 rispetto al basale
4. Percentuale di partecipanti che raggiungono un punteggio ETDRS basato sul riconoscimento delle lettere di almeno 69 (equivalente circa a 20/40 di Snellen) alla Settimana 48
5. Variazione rispetto al basale della dimensione della neovascolarizzazione coroideale (CNV) alla Settimana 48
6. Variazione rispetto al basale dell’area totale della lesione alla Settimana 48
7. Percentuale di partecipanti senza IRF e SRF nel sottocampo centrale alla Settimana 48
8. Variazione rispetto al basale dell’ispessimento retinico centrale (CST) alla Settimana 48
9. Variazione rispetto al basale del punteggio totale del questionario NEI-VFQ-25 (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25) alla Settimana 48
10. Eventi avversi (AE) emergenti dal trattamento ed eventi avversi gravi (SAE) fino alle Settimane 48, 60 e 96
11. Esposizione sistemica ad aflibercept valutata sulla base delle concentrazioni plasmatiche di aflibercept libero, legato, legato adeguato e totale dal basale fino alla Settimana 48
12. Valutazione dell'immunogenicità di aflibercept fino al termine dello studio (Settimana 96) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. at baseline and week 60
2. at week 16
3. at baseline and week 48
4. at week 48
5. at baseline and week 48
6. at baseline and week 48
7. at week 48
8. at baseline and week 48
9. at baseline and week 48
10. up to 96 weeks
11. at week 48
12. at week 96 |
1. all'inizio e alla settimana 60
2. alla settimana 16
3. all'inizio e alla settimana 48
4. alla settimana 48
5. all'inizio e alla settimana 48
6. all'inizio e alla settimana 48
7. alla settimana 48
8. all'inizio e alla settimana 48
9. all'inizio e alla settimana 48
10. fino alla settimana 96
11. alla settimana 48
12. alla settimana 96 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 108 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belarus |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Georgia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Singapore |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czechia |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Portugal |
| Slovakia |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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