E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with previously untreated CLL requiring treatment. |
Pazienti con LLC non trattata in precedenza che richiedono un trattamento. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (blood cancer) in need of treatment. |
Pazienti con leucemia linfocitica cronica non trattata in precedenza (tumore del sangue) che necessitano di trattamento. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10008958 |
E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukaemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to compare the efficacy of continuous ibrutinib monotherapy with fixed-duration venetoclax plus obinutuzumab and fixed-duration ibrutinib plus venetoclax by measuring progression-free survival (PFS) in patients with previously untreated CLL. |
L’obiettivo primario dello studio è di confrontare l’efficacia di ibrutinib in monoterapia continua rispetto a venetoclax in associazione a obinutuzumab a durata fissa e rispetto a ibrutinib a durata fissa in associazione a venetoclax attraverso la misurazione della sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival-PFS) in pazienti con CLL non trattata precedentemente. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives of the study are the evaluation of the efficacy of continuous ibrutinib monotherapy with fixed-duration venetoclax plus obinutuzumab and with fixed-duration ibrutinib plus venetoclax by measuring for example MRD negativity in patients with previously untreated CLL. |
Obiettivi secondari dello studio sono la valutazione dell'efficacia della monoterapia continua con ibrutinib rispetto a venetoclax a durata fissa in associazione a obinutuzumab e rispetto a ibrutinib in associazione a venetoclax a durata fissa, misurando ad esempio la negatività della MRD in pazienti con LLC non trattata in precedenza. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Documented CLL requiring treatment according to iwCLL criteria [23]. 2. Age at least 18 years. 3. Life expectancy = 6 months. 4. Ability and willingness to provide written informed consent and to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements. 5. Adequate bone marrow function independent of growth factor or transfusion support within 2 weeks of screening initiation as follows, unless cytopenia is due to CLL: a. Absolute neutrophil count = 1.0 × 109/L b. Platelet counts = 30 × 109/L; in cases of thrombocytopenia clearly due to CLL (per the discretion of the investigator), platelet count should be = 10 × 109/L c. Total haemoglobin = 9 g/dL (without transfusion support, unless anaemia is due to CLL) 6. GFR >30ml/min directly measured with 24hr urine collection, calculated according to the modified formula of Cockcroft and Gault (for men: GFR ˜ ((140 – age) x bodyweight)/ (72 x creatinine), for women x 0, 85) or an equally accurate method. a. For patients with creatinine values within the normal range the calculation of the clearance is not necessary. Dehydrated patients with an estimated creatinine clearance less than 30 ml/min may be eligible if a repeat estimate after adequate hydration is > 30 ml/min. 7. Adequate liver function as indicated by a total bilirubin = 2 x, AST/ALT = 2.5 x the institutional ULN value, unless directly attributable to the patient’s CLL or to Gilbert’s Syndrome. 8. Negative serological testing for hepatitis B (HbsAg negative and anti-HBc negative; patients positive for anti-HBc may be included if PCR for HBV DNA is negative and HBV-DNA PCR is performed every month until 12 months after last treatment cycle), negative testing for hepatitis C RNA within 6 weeks prior to registration for study screening (i.e. PCR only required when serology was positive). 9. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) performance status 0-2. |
1. CLL documentata che necessita di trattamento in accordo ai criteri iwCLL. 2. Età di almeno 18 anni. 3. Aspettativa di vita = 6 mesi. 4. Capacità e volontà di fornire il proprio consenso informato scritto e di rispettare il programma delle visite dello studio e altri requisiti del protocollo. 5. Adeguata funzionalità del midollo osseo indipendentemente dal supporto con fattore di crescita o trasfusionale nelle 2 settimane precedenti l’inizio dello screening, a meno che la citopenia sia dovuta alla CLL: a. Conta assoluta dei neutrofili = 1.0 × 109/L b. Conta piastrinica = 30 × 109/L; nei casi di trombocitopenia chiaramente dovuta a CLL (a discrezione dello sperimentatore), la conta piastrinica deve essere = 10 × 109/L c. Emoglobina totale = 9 g/dL (senza supporto trasfusionale, a meno che l’anemia non sia dovuta a CLL) 6. GFR >30ml/min misurata direttamente con la raccolta delle urine nelle 24 ore, in base alla formula di Cockroft e Gault modificata (per gli uomini : GFR ˜ ((140 – età) x peso corporeo)/ (72 x creatinina), per le donne x 0, 85) oppure un metodo ugualmente accurato. a. Per i pazienti con valori di creatinina entro i limiti di normalità il calcolo della clearance non è necessario. I pazienti disidratati con una clearance della creatinina stimata inferiore a 30 ml/min possono essere eleggibili se una stima ripetuta dopo adeguata idratazione è > 30 ml/min. 7. Adeguata funzionalità epatica indicata da bilirubina totale = 2 x, AST/ ALT = 2.5 x del valore ULN istituzionale, a meno che non direttamente attribuibile alla CLL del paziente o a sindrome di Gilbert. 8. Test sierologico negativo per epatite B (HbsAg negativo e anti-HBc negativo; i pazienti positivi per anti-HBc possono essere inclusi se la PCR per HBV DNA è negativa e la PCR per HBV-DNA viene effettuata ogni mese fino a 12 mesi dopo l’ultimo ciclo di trattamento), test negativo per RNA dell’epatite C entro 6 settimane prima della registrazione per lo screening di studio (ovvero la PCR è richiesta solo quando la sierologia è positiva). 9. ECOG performance status 0-2. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any prior CLL-specific therapies (except corticosteroid treatment administered due to necessary immediate intervention; within the last 10 days before start of study treatment, only dose equivalents up to 20 mg prednisolone are permitted). 2. Transformation of CLL (Richter transformation). When Richter transformation is suspected, PET-CT and/or biopsy should be performed to rule out transformation. 3. Patients with a history of PML. 4. An individual organ/ system impairment score of 4 as assessed by the CIRS definition limiting the ability to receive the study treatment or any other life-threatening illness, medical condition or organ system dysfunction that, in the investigator´s opinion, could compromise the patients’ safety or interfere with the absorption or metabolism of the study drugs (e.g. inability to swallow tablets or impaired resorption in the gastrointestinal tract). 5. Malignancies other than CLL currently requiring systemic therapies, not being treated with curative intent before (unless the malignant disease is in a stable remission due to the discretion of the treating physician or showing signs of progression after curative treatment. 6. Uncontrolled or active infection. 7. Patients with known infection with human immunodeficiency virus (HIV). 8. Requirement of therapy with strong CYP3A4 and CYP3A5 inhibitors/inducers (incl. up to 7 days prior to study treatment start). 9. Anticoagulant therapy with warfarin or phenprocoumon, (alternative anticoagulation is allowed (e.g. DOACs), but patients must be properly informed about the potential risk of bleeding under treatment with ibrutinib). 10. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to registration for study screening. 11. Known bleeding disorders 12. Child B / C liver cirrhosis 13. Use of investigational agents which might interfere with the study drug within 28 days prior to registration for study screening. 14. Vaccination with live vaccines 28 days prior to registration for study screening. 15. Major surgery less than 30 days before start of study treatment. 16. History of severe allergic or anaphylactic reactions to humanized or murine monoclonal antibodies, known sensitivity or allergy to murine products. 17. Known hypersensitivity to any active substance or to any of the excipients of one of the drugs used in the trial. 18. Pregnant women and nursing mothers (a negative pregnancy test is required for all women of childbearing potential within 7 days before start of study treatment; further pregnancy testing will be performed monthly). 19. Fertile men or women of childbearing potential unless: a. surgically sterile or = 2 years after the onset of menopause b. willing to use two methods of reliable contraception including one highly effective contraceptive method (Pearl Index <1) and one additional effective (barrier) method during study treatment and for 18 months after the end of study treatment. 20. Legal incapacity. 21. Prisoners or subjects who are institutionalized by regulatory or court order. 22. Persons who are in dependence to the sponsor or an investigator. |
1. Qualsiasi terapia pregressa specifica per CLL (ad eccezione del trattamento con corticosteroidi somministrato a causa della necessità di un intervento immediato; nei 10 giorni precedenti l’inizio dello studio, sono consentite solo dosi equivalenti fino a 20 mg di prednisolone). 2. Trasformazione di CLL (trasformazione di Richter) Quando si sospetta la trasformazione di Richter, devono essere effettuate PET-TAC e/o biopsia per escludere la trasformazione. 3. Pazienti con anamnesi di PML. 4. Un punteggio di 4 relativo al deterioramento di un singolo organo/sistema valutato tramite definizione CIRS che limita la capacità di ricevere il trattamento in studio o altra patologia che mette in pericolo di vita, condizione medica o disfunzione di sistema d’organo che, a giudizio dello sperimentare, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o interferire con l’assorbimento o il metabolismo dei farmaci in studio (ad es. incapacità di deglutire le compresse o compromissione del riassorbimento nel tratto gastrointestinale). 5. Patologie maligne diverse dalla CLL che attualmente richiedono terapie sistemiche, non trattate in precedenza con intento curativo (a meno che la patologia maligna non sia in remissione stabile a discrezione del medico curante o mostri segni di progressione dopo il trattamento curativo). 6. Infezione non controllata o attiva. 7. Pazienti con infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (H IV). 8. Necessità di terapia con forti inibitori/induttori di CYP3A4 e CYP3A5. 9. Terapia anticoagulante con warfarin o fenprocumone (una terapia anticoagulante (ad es. con DOAC) è consentita, ma i pazienti devono essere adeguatamente informati sui rischi potenziali di sanguinamento durante il trattamento con ibrutinib). 10. Anamnesi di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la registrazione per lo screening dello studio. 11. Disturbi della coagulazione noti. 12. Cirrosi epatica Child B/C. 13. Utilizzo di agenti sperimentali che possono interferire con il farmaco in studio nei 28 giorni precedenti la registrazione per lo screening dello studio. 14. Vaccinazione con vaccini vivi nei 28 giorni precedenti la registrazione per lo screening dello studio. 15. Intervento chirurgico maggiore meno di 30 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio. 16. Anamnesi di reazioni allergiche severe o reazioni anafilattiche ad anticorpi monoclonali murini o umanizzati, sensibilità o allergia nota a prodotti murini. 17. Nota ipersensibilità a qualsiasi sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente di uno dei farmaci utilizzati nello studio. 18. Donne in gravidanza o allattamento (si richiede un test di gravidanza per tutte le donne potenzialmente fertili entro i 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio; ulteriori test di gravidanza saranno effettuati con cadenza mensile). 19. Uomini fertili o donne potenzialmente fertili se non si applica uno dei seguenti: a. Chirurgicamente sterile o = 2 anni dall’inizio della menopausa b. Disposto a utilizzare due metodi contraccettivi affidabili compreso un metodo contraccettivo altamente efficace (indice di Pearl < 1) e un metodo efficace aggiuntivo (di barriera) durante il trattamento in studio e per 18 mesi dopo la fine del trattamento in studio. 20. Incapacità legale. 21. Detenuti o soggetti che sono istituzionalizzati a seguito di ordine regolatorio o del tribunale. 22. Persone dipendenti dello Sponsor o dello sperimentatore. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Investigator-assessed PFS, defined as the time from randomization to the first occurrence of progression or relapse (determined using standard IWCLL guidelines), or death from any cause, whichever occurs first. |
PFS valutata dall'investigatore, definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e il primo evento di progressione o ricaduta (determinato utilizzando le linee guida standard IWCLL), o la morte per qualsiasi causa, a seconda di quale delle due si verifichi per prima. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The first analysis will be the interim PFS analysis and will take place after 65% of the total 212 events have been observed, i.e. 138 PFS events and a follow-up of at least 24 months after lasst patient enrolled will trigger the interim analysis. |
La prima analisi sarà l'analisi PFS provvisoria e avrà luogo dopo che il 65% dei 212 eventi totali sono stati osservati, vale a dire 138 eventi PFS e un follow-up di almeno 24 mesi dopo l'ultimo paziente arruolato farà scattare l'analisi provvisoria. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Rates of undetectable MRD (uMRD, i.e. <10-4) in peripheral blood (PB) and bone marrow (BM) at final restaging (RE), which will be at cycle 18 after start of treatment, and additional BM assessment approx. 12 months after RE • MRD levels in PB at different time points (cycle 1 before start of therapy, start of cycle 7, start of cycle 13 [end of VG treatment], start of cycle 16 [ end of VI treatment], final restaging [cycle 18], after-wards every 6 months to end of study) • Duration of undetectable MRD (uMRD) • Overall response rate (ORR; defined as rate of a response of CR, CRi, or PR) as per iwCLL guidelines at final restaging • Complete response rate (CRR; defined as rate of a response of CR or CRi) at final restaging as per iwCLL guidelines • Overall survival (OS) • Event-free survival (EFS) (I vs VG and I vs VI) • Time to next treatment (TTNT) • PFS2 (i.e. PFS after second-line treatment) Safety parameters: • Type, frequency, and severity of - adverse events (AEs) and - adverse events of special interest (AESI) - adverse events of particular interest (AEPI) and their relationship to study treatment • Tumour lysis syndrome (TLS) risk category after G or I lead-in (before venetoclax ramp up) Exploratory analyses: • Evaluation of relationship between various baseline markers and clini-cal outcome parameters (e.g. PFS, OS, ORR relative to del17p/TP53, IGHV, fitness, etc) • MRD by methods other than flow cytometry • Correlation between MRD in BM and PB • Correlation between MRD in BM and PFS/ EFS/ OS • Correlation between MRD in PB and PFS/ EFS/ OS • Health-related quality of life by EORTC QLQC30 and QLQ-CLL17 questionnaires • Medical Resource Utilization |
• Tassi di MRD non rilevabile (undetectable MRD – uMRD, ovvero <10-4) nel sangue periferico (Peripheral Blood – PB) e midollo osseo (Bone Marrow – BM) alla ristadiazione finale (restaging – RE), che sarà effettuata al ciclo 18 dopo l’inizio del trattamento, e con una valutazione aggiuntiva del BM circa 12 mesi dopo RE • Livelli di MRD in PB a differenti momenti nel tempo (ciclo 1 prima dell’inizio della terapia, inizio del ciclo 7, inizio del ciclo 13 [¿ fine del trattamento VG], inizio del ciclo 16 [¿ fine del trattamento VI], ristadiazione finale [ciclo 18], successivamente ogni 6 mesi fino alla fine dello studio • Durata della MRD non rilevabile (uMRD) • Tasso di risposta globale (Overall Response Rate – ORR; definita come la data di una risposta di CR, CRi o PR) in base alle linee guida iwCLL alla ristadiazione finale • Tasso di risposta completa (Complete Response Rate – CRR; definito come tasso di una risposta di CR o CRi) alla ristadiazione finale in base alle linee guida iwCLL • Sopravvivenza globale (Overall Survival - OS) • Sopravvivenza libera da eventi (Event-Free Survival – EFS) (I rispetto a VG e I rispetto a VI) • Tempo al successivo trattamento (Time to Next Treatment – TTNT) • PFS2 (ovvero, PFS dopo il trattamento di seconda linea) Parametri di sicurezza: • Tipo, frequenza e severità di - Eventi avversi (Adverse Events – AE) e - Eventi avversi di speciale interesse (Adverse Events of Special Interest – AESI) - Eventi avversi di particolare interesse (Adverse Events of Particular Interest – AEPI) e loro correlazione con il trattamento in studio. • Categoria di rischio per sindrome da lisi tumorale (Tumor Lysis Syndrome – TLS) dopo induzione con G o I (prima del passaggio a venetoclax) Analisi esplorative: • Valutazione della relazione tra vari indicatori basali e parametri di esito clinico (ad es. PFS, OS, ORR rispetto a del17p/TP53, IGHV, condizione fisica, ecc.) • MRD con metodi diversi dalla citometria di flusso • Correlazione tra MRD in BM e PB • Correlazione tra MRD in BM e PFS/EFS/OS • Correlazione tra MRD in PB e PFS/EFS/OS • Qualità della vita correlata alla salute valutata tramite in questionari EORTC QLQC30 e QLQ-CLL17 • Utilizzo delle risorse sanitarie |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
In terms of timely completion, the final PFS analysis will be conducted as soon as 212 events have occurred. This will trigger the time point of the analysis of secondary endpoints. Safety analyses are independent from primary and secondary efficacy analyses. |
In termini di completamento tempestivo, l'analisi finale PFS sarà condotta non appena si saranno verificati 212 eventi. Questo farà scattare il time point dell'analisi degli endpoint secondari. Le analisi di sicurezza sono indipendenti dalle analisi di efficacia primaria e secondaria. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 152 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Israel |
Austria |
Belgium |
Denmark |
Finland |
Germany |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Norway |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the clinical trial is defined as the time point 213 PFS events have been reached. This will take place approximately 80 months after first patient has been randomized (FPI). |
La fine dello studio clinico è definita come il time point in cui sono stati raggiunti 213 eventi PFS. Questo avverrà circa 80 mesi dopo che il primo paziente è stato randomizzato (FPI). |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |