| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-small cell lung cancer with ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase (ROS1) gene rearrangements |
| Cáncer de pulmón de células no pequeñas con reordenamientos del gen del protooncogén 1 ROS, receptor de tirosina quinasa (ROS1) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small cell lung cancer is a disease in which malignant (cancer) cells form in the tissues of the lung |
| El cáncer de pulmón de células no pequeñas es una enfermedad en la que se forman células malignas (cancerosas) en los tejidos del pulmón. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To evaluate the efficacy of entrectinib compared with crizotinib in patients who have ROS1 rearrangement-positive NSCLC with CNS metastases at baseline |
| • Evaluar la eficacia de entrectinib en comparación con crizotinib en pacientes con CPCNP con reordenamiento de ROS1 positivo y metástasis en el SNC al inicio del estudio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of entrectinib compared with crizotinib in patients who have ROS1 rearrangement-positive NSCLC in the whole study population (ITT)
•To evaluate the efficacy of entrectinib compared with crizotinib in patients who have ROS1 rearrangement-positive NSCLC with CNS metastases at baseline
•To evaluate the safety of entrectinib compared with crizotinib in patients who have ROS1 rearrangement-positive NSCLC
•To evaluate health status utility scores of patients treated with entrectinib to inform pharmacoeconomic modeling using the EuroQol 5-Dimension Questionnaire (5-level version; EQ-5D-5L) index-based and visual analog scale (VAS) scores |
• Evaluar la eficacia de entrectinib en comparación con crizotinib en pacientes con CPCNP con reordenamiento de ROS1 positivo en toda la población del estudio (ITT)
• Evaluar la eficacia de entrectinib en comparación con crizotinib en pacientes con CPCNP con reordenamiento de ROS1 positivo y metástasis en el SNC al inicio del estudio.
• Evaluar la seguridad de entrectinib en comparación con crizotinib en pacientes con CPCNP con reordenamiento de ROS1 positivo
• Evaluar las puntuaciones de utilidad del estado de salud de los pacientes tratados con entrectinib para informar el modelado farmacoeconómico mediante el cuestionario EuroQol 5-Dimension Questionnaire (versión de 5 niveles; EQ-5D-5L) puntuaciones basadas en índices y escala analógica visual (VAS) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Age ≥ 18 years
•Histologically- or cytologically-confirmed diagnosis of advanced or recurrent (Stage IIIB/C, not amenable for radical treatment) or metastatic (Stage IV) NSCLC that harbors a documented ROS1 gene rearrangement
•No prior treatment with a ROS1 tyrosine kinase inhibitor, chemotherapy or other systemic therapy for advanced or recurrent (Stage IIIB/C not amenable for radical treatment) or metastatic (Stage IV) NSCLC
•Prior radiotherapy is allowed if more than 14 days have elapsed between the end of treatment and randomization. Patients who received brain irradiation must have completed whole brain radiotherapy at least 14 days prior and/or stereotactic radiosurgery at least 7 days prior to the start of entrectinib treatment
•Measurable systemic disease according to RECIST v1.1
•Patients with measurable and non-measurable CNS lesions per RECIST v1.1, including leptomeningeal carcinomatosis, are eligible, provided that the patient is neurologically stable for at least 1 week prior to the first dose of study treatment
•Life expectancy of at least 12 weeks
•Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1 or 2
•Adequate hematologic, renal, liver function
•Patients must have recovered from effects of any major surgery or significant traumatic injury at least 28 days before the first dose of study treatment
•Ability to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment
•Ability to swallow entrectinib and crizotinib intact without chewing, crushing, or opening the capsules
•For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods during the treatment period and for up to 5 weeks after the last dose of entrectinib or for at least 90 days after the last dose of crizotinib
•For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm |
•Tener ≥ 18 años
•Presentar CPNM avanzado o recurrente (estadio IIIB/C no susceptible de tratamiento radical) o metastásico (estadio IV), con diagnóstico confirmado histológica o citológicamente, portador de reordenamientos del gen ROS1 documentados.
•No haber recibido previamente tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa ROS1, quimioterapia u otro tratamiento sistémico para CPNM avanzado o recurrente (estadio IIIB/C no susceptible de tratamiento radical) o metastásico (estadio IV).
•Está permitida la administración previa de radioterapia si han transcurrido más de 14 días desde la terminación del tratamiento y la aleatorización. En los pacientes que han recibido radioterapia cerebral, se deberá haber completado la radioterapia total del cerebro como mínimo 14 días antes y/o la radiocirugía estereotáctica como mínimo 7 días antes de iniciar el tratamiento con entrectinib
•Enfermedad sistémica medible, de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
•Los pacientes con lesiones en SNC medibles y no medibles, de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, incluida carcinomatosis leptomeníngea, son elegibles, siempre que el paciente esté estable neurológicamente durante al menos 1 semana antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio
•Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
•Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
•Adecuada función hematológica, renal y hepática.
•Los pacientes se deben haber recuperado de los efectos de cualquier procedimiento de cirugía mayor o de una lesión traumática significativa, como mínimo, 28 días antes de que reciban la primera dosis del tratamiento del estudio.
•Capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo del estudio, de acuerdo con el criterio del investigador
•Capacidad para tomar las cápsulas de entrectinib y crizotinib enteras, sin masticarlas, triturarlas ni abrirlas.
•Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual de o a usar métodos anticonceptivos, durante el período de tratamiento y hasta 5 semanas después de la última dosis de entrectinib o como mínimo hasta 90 días después de la última dosis de crizotinib
•Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a usar métodos anticonceptivos, así como comprometerse a no donar semen. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Current participation in another therapeutic clinical trial
•Prior treatment with a ROS1 tyrosine kinase inhibitor, chemotherapy or other systemic therapy for advanced or recurrent (Stage IIIB/C not amenable for radical treatment) or metastatic (Stage IV) NSCLC
•NCI-CTCAE v5.0 Grade 3 or higher toxicities due to any prior therapy (excluding alopecia, fatigue, nausea and lack of appetite), which have not shown improvement and are strictly considered to interfere with current study medication
•History of recent (within the past 3 months) symptomatic congestive heart failure or ejection fraction ≤ 50% observed during screening for the study
•History of prolonged QTc interval
•History of additional risk factors for torsades de pointes
•Peripheral sensory neuropathy ≥ Grade 2
•Known interstitial lung disease, interstitial fibrosis, or history of tyrosine kinase inhibitor-induced pneumonitis
•Previous malignancy within the past 3 years (other than curatively treated basal cell carcinoma of the skin, early gastrointestinal (GI) cancer by endoscopic resection, in situ carcinoma of the cervix, or any cured cancer that is considered to have no impact on PFS and OS for the current NSCLC)
•Incomplete recovery from any surgery prior to the start of study treatment that would interfere with the determination of safety or efficacy
•Active GI disease or other malabsorption syndrome that would reasonably impact drug absorption
•History of prior therapy-induced pneumonitis
•Any condition (in the past 3 months) that would interfere with the determination of safety or efficacy of study treatments
•Known active infections that would interfere with the assessment of safety or efficacy of study treatments (bacterial, fungal or viral, including human immunodeficiency virus positive)
•History of hypersensitivity to any of the additives in the entrectinib and/or crizotinib drug formulations
•Pregnant or lactating women
•Known human immunodeficiency virus (HIV) positivity or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness
•Any clinically significant concomitant disease or condition that could interfere with, or for which the treatment might interfere with, the conduct of the study or the absorption of oral medications or that would, in the opinion of the Principal Investigator, pose an unacceptable risk to the patient in this study
•Any psychological, familial, sociological, or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol requirements and/or follow-up procedures; those conditions should be discussed with the patient before trial entry |
• Participación en otro ensayo clínico terapéutico en la actualidad
•Tratamiento previo con un inhibidor de tirosina quinasa ROS1, quimioterapia u otro tratamiento sistémico para CPNM avanzado o recurrente (estadio IIIB/C no susceptible de tratamiento radical) o metastásico (estadio IV).
• Presencia de toxicidades de grado ≥3 (exceptuando alopecia, fatiga, náuseas y pérdida de apetito), de acuerdo con los criterios NCI-CTCAE v5.0, que no hayan mostrado mejoría y se considere estrictamente que vayan a interferir en la medicación actual del estudio
• Antecedentes recientes (en los 3 últimos meses) de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o fracción de eyección ≤ 50% observada durante el período de selección del estudio
• Antecedentes de prolongación del intervalo QTc.
•Antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes
• Neuropatía periférica sensorial de grado ≥ 2.
• Enfermedad pulmonar intersticial documentada, fibrosis intersticial o antecedentes de neumonitis inducida por inhibidores de tirosina quinasa.
•Neoplasias malignas en los 3 últimos años (exceptuando carcinoma de piel basocelular tratado con intención curativa, carcinoma gastrointestinal (GI) precoz tratado con resección endoscópica, carcinoma in situ de cérvix o cualquier otro cáncer curado que se considere que no va a influir en la SLP y en la SG del CPNM actual.
•Recuperación incompleta de cualquier intervención quirúrgica antes de iniciar el tratamiento del estudio que pudiera interferir en la evaluación de la seguridad o la eficacia.
•Enfermedad GI activa u otros síndromes de malabsorción que pudieran afectar razonablemente a la absorción del fármaco.
•Antecedentes de neumonitis inducida por una terapia previa.
•Cualquier condición médica (en los 3 últimos meses) que pudiera interferir en la evaluación de la seguridad o la eficacia de los tratamientos del estudio.
•Infecciones activas conocidas (bacterianas, micóticas o virales, incluyendo serología positiva para virus de inmunodeficiencia humana) que pudieran interferir en la evaluación de la seguridad o la eficacia de los tratamientos del estudio
•Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes de la formulación de entrectinib y/o crizotinib
•Mujeres embarazadas o en período de lactancia
•Serología positiva confirmada para virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedades
relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
•Cualquier enfermedad o trastorno concomitante clínicamente significativo que pudiera interferir en el tratamiento, o viceversa, en el desarrollo del estudio o en la absorción de medicaciones orales o que, de acuerdo con la opinión del investigador principal, suponga un riesgo inaceptable para el paciente en este estudio
•Cualquier situación psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pudiera impedir el cumplimiento de los requisitos del protocolo del estudio y/o los procedimientos de seguimiento; estas situaciones se deben considerar con el paciente antes de su inclusión en el estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1.Progression-free survival (PFS) in patients with CNS metastases at baseline, defined as the time from randomization to the first documented disease progression (extracranial or intracranial) or death from any cause, whichever occurs first, as determined by a blinded independent review committee (BIRC) using RECIST v1.1 |
| 1) Supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con metástasis en el SNC al inicio del estudio, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad (extracraneal o intracraneal) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, según lo determinado por un estudio independiente cegado. comité de revisión (BIRC) usando RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1.Up to 7 years |
| 1.Hasta 7 años |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Progression-free survival in the CNS (CNS-PFS), defined as the time from randomization to the first documented disease progression in the CNS or death from any cause, whichever occurs first, as determined by the BIRC using RECIST v1.1
2.Overall response rate (ORR), defined as the percentage of patients who attain CR or PR, as assessed by the BIRC and the investigator per RECIST v1.1
3.Duration of response (DOR), defined as the time from when response (CR or PR) is first documented to disease progression or death, whichever occurs first, as assessed by the BIRC and the investigator per RECIST v1.1
4.Progression-free survival (PFS), defined as the time from randomization to the first documented disease progression (extracranial or intracranial) or death from any cause, whichever occurs first, as determined by the BICR and investigator using RECIST v1.1
5.Overall survival (OS), defined as the time from randomization to death from any cause
6.Impact on functioning, including health-related quality of life, using the Global Health Status/Quality of Life (GHS/QoL), the Physical Functioning (PF) and Role Function (RF) scores, as assessed by the EORTC QLQ-C30 and analyzed as a time to first and confirmed clinically meaningful deterioration
7.Impact on lung cancer-specific symptoms, as assessed by the EORTC QLQ-LC13
8.Objective response rate in the CNS (CNS-ORR), defined as the percentage of patients who attain CR or PR for lesions in the CNS, as determined by the BIRC per RECIST v1.1
9.Duration of response in the CNS (CNS-DOR), defined as the time from when a CNS response (CR or PR) is first documented to disease progression in the CNS, as determined by the BIRC per RECIST v1.1
10.Incidence, type, timing, relatedness and severity of AEs, including SAEs and AEs leading to dose modifications/interruptions, study drug withdrawal or death, as assessed by the investigator according to the NCI CTCAE v5.0
11.Health utility from the EQ-5D-5L and pharmacoeconomic model |
1) Supervivencia libre de progresión en el SNC (SNC-SLP), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad en el SNC o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, según lo determinado por el BIRC utilizando RECIST v1.1
2.Tasa de respuesta general (ORR), definida como el porcentaje de pacientes que logran RC o PR, según la evaluación del BIRC y el investigador según RECIST v1.1
3.Duración de la respuesta (DOR), definida como el tiempo desde que se documenta por primera vez la respuesta (RC o RP) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero, según la evaluación del BIRC y el investigador según RECIST v1.1
4) Supervivencia libre de progresión (SSP), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad (extracraneal o intracraneal) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, según lo determinado por el BICR y el investigador utilizando RECIST v1.1
5. Supervivencia general (SG), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa
Impacto en el funcionamiento, incluida la calidad de vida relacionada con la salud, utilizando las puntuaciones de Estado de salud global / Calidad de vida (GHS / QoL), Funcionamiento físico (PF) y Función de rol (RF), según la evaluación de EORTC QLQ- C30 y analizado como un tiempo hasta el primer y confirmado deterioro clínicamente significativo
Impacto sobre los síntomas específicos del cáncer de pulmón, según la evaluación de la EORTC QLQ-LC13
8. Tasa de respuesta objetiva en el SNC (SNC-ORR), definida como el porcentaje de pacientes que logran RC o RP por lesiones en el SNC, según lo determinado por el BIRC según RECIST v1.1
9.Duración de la respuesta en el SNC (CNS-DOR), definida como el tiempo desde que se documenta por primera vez una respuesta del SNC (RC o PR) hasta la progresión de la enfermedad en el SNC, según lo determinado por el BIRC según RECIST v1.1
Incidencia, tipo, momento, relación y gravedad de los EA, incluidos los EA y los EA que conducen a modificaciones / interrupciones de la dosis, retirada del fármaco del estudio o muerte, según la evaluación del investigador de acuerdo con NCI CTCAE v5.0
11.Utilidad para la salud del modelo EQ-5D-5L y farmacoeconómico |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-10.Up to 7 years
11.Baseline (Day 1), Week 4, Week 8, all subsequent visits (every 8 weeks), Post-progression visits on treatment in case of isolated CNS progression (every 8 weeks), Post-Treatment Visit / Safety Follow Up Visit (4 weeks after permanent treatment discontinuation) |
1-10 hasta 7 años
11.Línea de base (día 1), semana 4, semana 8, todas las visitas posteriores (cada 8 semanas), visitas posteriores a la progresión en el tratamiento en caso de progresión aislada del SNC (cada 8 semanas), visita posterior al tratamiento / visita de seguimiento de seguridad (4 semanas después de la interrupción permanente del tratamiento) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Guatemala |
| Jordan |
| Lebanon |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of this study is defined as the date when the last patient, last visit (LPLV) occurs or the date at which the last data point required for statistical analysis or safety follow-up is received from the last patient, whichever occurs later. The end of the study is expected to occur approximately 24 months after the last patient is enrolled.
The total length of the study, from screening of the first patient to the end of the study, is expected to be approximately 7 years. |
| final de este estudio es la fecha en que se produce el último paciente, la última visita (LPLV) o la fecha que se recibe el último punto de datos requerido para el análisis estadístico o el seguimiento de seguridad del último paciente,lo que ocurra más tarde.El final del estudio ocurrirá aproximadamente 24 meses después de que se inscriba al último paciente.Se espera que la duración total del estudio,desde la selección del primer paciente hasta el final del estudio,sea de aproximadamente7años. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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