| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-small cell lung cancer |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small-cell lung cancer, NSCLC) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| lung cancer |
| Carcinoma polmonare |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main aim of this trial is to assess the progression-free survival rate at 12 months (PFSR12) to lorlatinib in ALK positive advanced NSCLC patients, who progressed on second generation ALKTKI with the presence of ALK resistance mutations on blood (liquid biopsies) by Independent Central Review (ICR) assessment per RECIST v1.1 |
| Valutare il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi (PFSR-12) associato a lorlatinib in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), che abbiano sviluppato progressione in corso di terapia con inibitore tirosin-chinasico (TKI) di ALK di seconda generazione e presentino mutazioni di resistenza di ALK rilevate nel sangue (biopsie liquide), come valutato mediante revisione centrale indipendente (ICR) secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate:
• Activity as measured by ORR, Central nervous system response rate (CNS ORR), Duration of the response (DOR), PFS, OS
• Toxicity of lorlatinib in patients previously treated with 2nd generation ALK TKI
• Patient reported outcomes (PRO) of global health-related quality of life (HRQOL), functioning and the impact of lorlatinib on disease/treatment-related symptoms of lung
cancer. |
Valutare:
• L’attività, come misurata in base a tasso di risposta complessiva (ORR), tasso di risposta del sistema nervoso centrale (SNC ORR), durata della risposta (DOR), sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza complessiva (OS)
• La tossicità di lorlatinib in pazienti precedentemente trattati con ALK-TKI di 2° generazione
• I risultati riferiti dal paziente (PRO) in relazione a qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) globale, funzionamento e impatto di lorlatinib sui sintomi di tumore polmonare correlati alla malattia/al trattamento |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Emergence of ALK and non ALK resistance mutation during response to second generation ALK TKI in blood
|
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Insorgenza di mutazione di resistenza di ALK e non di ALK durante la risposta ad ALK-TKI di seconda generazione nel sangue
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age = 18 years old
• Histologically or cytologically confirmed diagnosis of NSCLC with ALK rearrangement, assessed by FISH assay or by Immunohistochemistry approved by FDA
• Stage IIIB (not eligible for local therapy) or stage IV (according to UICC TNM staging v8.0)
• WHO performance status of 0-2
• Previous treatment with at least one 2nd-generation ALK inhibitor. The 2nd-generation ALK TKI (ceritinib, alectinib, brigatinib) should be the latest therapy.
• Progressive disease during treatment with 2nd-generation ALK inhibitor prior to the
administration of lorlatinib
• Measurable disease according to RECIST version 1.1 by CT or MRI of Chest/Abdomen/Pelvis and brain MRI performed within 28 days prior to study enrolment
Note: At least one measurable extracranial lesion is required.
• Collection of blood sample for cohort allocation.
• Treated and/or untreated brain or leptomeningeal metastases will be allowed if asymptomatic and/or controlled (stable dose of steroids 7 days before the beginning of lorlatinib treatment)
• Adequate bone marrow and organ function defined as following:
• Absolute Neutrophil Count = 1.5 x 109/L;
• Platelets = 100 x 109/L;
• Hemoglobin = 9 g/dL;
• Serum total amylase = 1.5 ULN;
• Serum lipase =1.5 ULN;
• Serum creatinine = 1.5 x ULN or estimated creatinine clearance > 30 mL/min as calculated
using the MDRD formula for subject with serum creatinine levels > 1.5x institutional ULN;
• Total serum bilirubin = 1.5 x ULN or direct bilirubin = ULN for patients with total bilirubin
levels > 1.5 x ULN; for patients with Gilbert's disease total bilirubin may be > 1.5 x ULN,
however direct bilirubin must be normal;
• Aspartate Aminotransferase (SGOT) and Alanine Aminotransferase (SGPT) = 2.5 x ULN
(=5.0 x ULN if there is liver metastases involvement);
• Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test within 3 days prior to enrolment.
• Women of childbearing potential must use a highly effective non-hormonal method of
contraception during the study treatment period and for at least 35 days after the last dose of lorlatinib. If a hormonal method of contraception is unavoidable, then a condom must be used in
combination with the hormonal method.
• Male patients with female partners of childbearing potential must use effective contraception, including a condom, and male patients with pregnant partners must use condoms, during the study treatment period and for at least 14 weeks after the last dose of lorlatinib.
• Female subjects who are breast feeding should discontinue nursing prior to the first dose of study treatment and until 7 days after the last dose of lorlatinib
• Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up
Patient selection criteria for the optional prospective sub-study:
In the optional prospective sub-study, the patient could be enrolled during the ongoing response to second-generation ALK inhibitor if the following conditions are fulfilled:
• Age = 18 years old
• The patient has received at least 6 months of second generation ALK-TKI therapy (if crizotinib-pretreated)
OR
• The patient has received at least 12 months of second generation ALK-TKI therapy (if crizotinib-naïve)
• Patient is willing and able to comply with the sub-study requirements including scheduled visits and examinations
• Before patient registration, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations.
If the patient enrolled in the prospective sub-study presents a PD by RECIST V1.1 while the recruitment in ALKALINE study is still ongoing and all the inclusion/exclusion criteria for the
participation in the ALKALINE study are fulfilled, then the patient can be enrolled in the ALKALINE phase II study. |
• Età =18 anni
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC con riarrangiamento di ALK, valutato mediante test di ibridazione fluorescente in situ (FISH) (Abbott Molecular Inc) o saggio immunoistochimico (IHC) (Ventana Inc) approvati dalla Food and Drug Administration (FDA, ente statunitense preposto alla tutela di alimenti e farmaci)
• Stadio IIIB (non idoneo a terapia locale) o stadio IV (secondo il sistema di stadiazione tumore-linfonodi-metastasi [TNM] della Union for International Cancer Control [UICC, Unione internazionale per il controllo del cancro] v8.0)
• Stato di validità OMS (PS OMS) di 0-2
• Precedente trattamento con almeno un inibitore di ALK di 2° generazione. L’ALK-TKI di 2° generazione (ceritinib, alectinib, brigatinib) deve rappresentare la terapia più recente.
• Progressione di malattia durante il trattamento con inibitore di ALK di 2° generazione prima della somministrazione di lorlatinib
• Malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1, valutata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) di torace/addome/pelvi e RM cerebrale eseguite entro 28 giorni prima dell’arruolamento nello studio
Nota: è richiesta la presenza di almeno una lesione misurabile extracranica
• Prelievo di campione di sangue per l’assegnazione alle coorti
• Eventuali metastasi cerebrali o leptomeningee trattate e/o non trattate saranno ammesse se asintomatiche e/o controllate (dose stabile di steroidi 7 giorni prima dell’avvio del trattamento con lorlatinib)
• Funzionalità del midollo osseo e funzionalità d’organo adeguate
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo entro 3 giorni prima della prima dose di lorlatinib
• Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 35 giorni dopo l’ultima dose di lorlatinib. Se non è possibile evitarne l’uso, il metodo contraccettivo ormonale dovrà essere utilizzato in combinazione con un preservativo
• I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono adottare una contraccezione efficace, compreso l’uso di un preservativo, e i pazienti di sesso maschile con partner in gravidanza devono utilizzare preservativi durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 14 settimane dopo l’ultima dose di lorlatinib
• I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l’allattamento prima della prima dose di trattamento dello studio e fino a 7 giorni dopo l’ultima dose di lorlatinib
• Il paziente è disposto a, e in grado di attenersi al protocollo per la durata dello studio, anche in termini di adesione al trattamento e rispetto del programma di visite ed esami, incluso il follow-up
• Prima della registrazione, il paziente deve fornire il consenso informato scritto secondo le norme ICH/GCP e le disposizioni nazionali/locali
1) Arruolamento nel sottostudio prospettico facoltativo.
• Il paziente ha ricevuto almeno 6 mesi di terapia con ALK-TKI di seconda generazione (se pretrattato con crizotinib)
OPPURE
• Il paziente ha ricevuto almeno 12 mesi di terapia con ALK-TKI di seconda generazione (se naïve a crizotinib)
• Il paziente è disposto e in grado di attenersi ai requisiti del sottostudio, anche in termini di rispetto del programma di visite ed esami, incluso il follow-up
• Prima della registrazione, il paziente deve fornire il consenso informato scritto secondo le norme di Buona pratica clinica dell’International Council for Harmonisation (Consiglio internazionale sull’armonizzazione) (ICH/GCP) e le disposizioni nazionali/locali |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Spinal cord compression. Patients who received adequate treatment (surgery or radiotherapy) and has adequate control of the pain and stabilization and/or recovery of neurological symptoms/function for the 3 weeks prior to study entry are allowed
• Major surgery within 4 weeks prior to study enrolment. Complete wound healing from major surgery must have occurred 3 weeks before the first dose of study treatment.
• Minor surgical procedures (including port insertion, uncomplicated tooth extractions) without complete wound healing at the latest 1 week before the first dose of study treatment.
• RT therapy within 2 weeks of study entry. Exception are:
• Palliative radiation (=10 fractions) is allowed if completed at least 48 hours prior to study enrolment
• Stereotactic or small field brain irradiation is allowed if completed at least 2 weeks prior to study enrolment
• Whole brain radiation is allowed if completed at least 4 weeks prior to study enrolment
• Any systemic anti-cancer therapy or an investigational drug treatment completed within 5 halflives prior to start lorlatinib
• Any unresolved toxicities from prior systemic therapy, including haematological toxicities, greater than CTCAE v5.0 grade 2 at the time of study enrolment
• Active infection requiring therapy
• Known active HBV or HCV
• Known human HIV or AIDS-related illness
• Any of the following cardiac criteria:
• Clinically significant cardiovascular disease (that is active or occurred <3 months prior to enrolment): cerebral vascular accident/stroke, myocardial infarction, unstable angina, congestive heart failure (New York Heart Association Classification Class = II), second degree or third-degree AV block (unless paced) or any AV block with PR >220 msec
• Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE Grade =2, uncontrolled atrial fibrillation of any grade, bradycardia defined as <50 bpm (unless patient is otherwise healthy such as longdistance runners, etc.)
• Abnormal LVEF: LVEF <50% (assessed by MUGA or ECHO)
• History of interstitial lung disease or history of (non-infectious) pneumonitis that required oral or IV steroids (other than COPD exacerbation) or current pneumonitis or current evidence of interstitial lung disease. Patients with history of prior radiation pneumonitis are not excluded
• Any serious or uncontrolled acute or chronic medical or psychiatric condition, including recent(within the past year)or active suicidal ideation or behaviour, chronic alcoholism, drug addiction, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results
and, in the judgment of the investigator, would make the patient not eligible for this study
• Hereditary problems of galactose intolerance, total lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption
• Inability to swallow and/or retain oral tablets or impaired gastrointestinal function or disease that may significantly alter the absorption of lorlatinib
• Evidence of active hematologic or primary solid tumour malignancy (other than completely resected non-melanoma skin cancer, successfully treated in situ carcinoma for example in situ cervical cancer, completely resected and successfully treated papillary thyroid cancer, or localized and presumed cured prostate cancer) within the last 3 years
• History of hypersensitivity to excipients of Lorlatinib
• Patients currently receiving (or unable to stop use at least 3 plasma half-lives of the strong CYP3A4/5 inducer before lorlatinib treatment is started) medications or herbal supplements known to be strong inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A4/5
• Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering
compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial |
• Compressione del midollo spinale. È ammessa la partecipazione di pazienti che abbiano ricevuto un trattamento adeguato (chirurgico o radioterapico) e presentino adeguato controllo del dolore e stabilizzazione e/o recupero dei sintomi neurologici/della funzione nelle 3 settimane precedenti l’ingresso nello studio
• Intervento di chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell’arruolamento nello studio. La ferita dell’intervento di chirurgia maggiore deve essere completamente guarita 3 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio
• Procedure chirurgiche minori (tra cui inserimento di port-a-cath, estrazioni dentarie non complicate) senza guarigione completa della ferita entro 1 settimana prima della prima dose di trattamento dello studio
• RT entro 2 settimane dall’ingresso nello studio
• Qualsiasi terapia antitumorale sistemica o trattamento con un farmaco sperimentale completato entro 5 emivite prima dell’avvio di lorlatinib
• Qualsiasi tossicità non risolta della precedente terapia sistemica
• Infezione attiva che necessiti di terapia
• HBV o HCV attiva nota
• HIV o AIDS
• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (attiva o manifestatasi <3 mesi prima dell’arruolamento): accidente cerebrovascolare/ictus, infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia , blocco AV di secondo o di terzo grado (salvo in presenza di pacemaker) o qualsiasi blocco AV con PR >220 msec
• Disritmie cardiache in corso di grado =2 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi NCI CTCAE, fibrillazione atriale non controllata di qualsiasi grado, bradicardia definita come frequenza <50 bpm
• Frazione di eiezione del ventricolo sinistro anormale: FEVS <50%
• Anamnesi di malattia interstiziale polmonare o anamnesi di polmonite (non infettiva) che abbia richiesto la somministrazione di steroidi per via orale o EV (diversa dalla riacutizzazione di una BPCO) oppure polmonite in corso o attuale evidenza di malattia interstiziale polmonare. I pazienti con anamnesi di pregressa polmonite da radiazioni non sono esclusi
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave o non controllata, di natura acuta o cronica, tra cui ideazione o condotta suicidaria recente (entro l’ultimo anno) o attiva, alcolismo cronico, dipendenza da farmaci o anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale oppure interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, a giudizio dello sperimentatore, possa rendere il paziente non idoneo allo studio
• Problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
• Incapacità di deglutire e/o trattenere le compresse orali oppure funzionalità gastrointestinale compromessa o malattia in grado di alterare in maniera significativa l’assorbimento di lorlatinib
• Evidenza di malignità ematologica o tumore maligno solido primario in fase attiva (eccetto tumore cutaneo non melanoma sottoposto a resezione completa, carcinoma in situ trattato con successo, per esempio carcinoma cervicale in situ, tumore papillare della tiroide sottoposto a resezione completa e trattato con successo o tumore prostatico localizzato e presumibilmente guarito) negli ultimi 3 anni
• Anamnesi di ipersensibilità a eccipienti di lorlatinib
• Attuale trattamento con farmaci o integratori a base di erbe noti per essere induttori potenti del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 (o impossibilità di interrompere l’uso almeno 3 emivite plasmatiche dell’induttore potente di CYP3A4/5 prima dell’avvio del trattamento con lorlatinib)
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica potenzialmente in grado di ostacolare l’aderenza al protocollo dello studio e al programma di follow-up; tali condizioni devono essere discusse con il paziente prima della registrazione |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS Rate at 12 months |
| tasso di PFS a 12 mesi (PFSR-12) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| disease evaluation at 52 weeks (+/- 2 weeks) is required for all patients who are still alive and without progression |
| Tutti i pazienti ancora in vita e liberi da progressione dovranno essere sottoposti a una valutazione della malattia a 12 mesi (+/- 14 giorni). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival (OS).
• Progression Free Survival (PFS).
• Overall Response Rate (ORR).
• Duration of Response (DOR).
• CNS Overall Response Rate (CNS-ORR)
• Patient Reported Outcomes (PROs): as assessed by EORTC QLQ- C30, EORTC QLQ-LC13 and study specific Item List.
• Safety profile according to NCI CTCAE v 5.0 |
Gli endpoint secondari dello studio di fase II sono:
• Sopravvivenza complessiva (OS)
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Tasso di risposta complessiva (ORR)
• Durata della risposta (DOR)
• Tasso di risposta complessiva del SNC (SNC ORR)
• Esiti riferiti dal paziente (PRO): come valutati in base ai questionari EORTC per misurare la qualità della vita - Modulo base a 30 voci (QLQ-C30) e Modulo specifico per il tumore polmonare a 13 voci (QLQ-LC13) - e a un Elenco di voci specifico per lo studio. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Follow the primary endpoint |
| Follow the primary endpoint |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biobanking, quality of life |
| Biobanca, qualità della vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Jordan |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
La fine dello studio si verifica quando tutti i seguenti criteri sono stati soddisfatti:
1. Trenta giorni dopo che tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento con protocollo
2. La sperimentazione è matura per l'analisi dell'endpoint primario come definito nel protocollo
3. Il database è stato completamente pulito e congelato per questa analisi. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
